Farmacogenética y Farmacogenómica. Su aplicación en la gestión clínica diaria.

Transcripción

1 Farmacogenética y Farmacogenómica. Su aplicación en la gestión clínica diaria. Montserrat Baiget Servicio de Genética Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona

2 EMA (European Medicines Agency) Genomic biomarker: a measurable DNA or RNA characteristic that is an indicator of normal biologic processes, pathogenic processes and/or response to therapeutic or other intervention. Pharmacogenomics (PGx): the investigation of variations of DNA and RNA characteristics as related to drug response. Pharmacogenetics (PGt): the investigation of the influence of variations in DNA sequence on drug response. 2

3 Farmacogenética: es el estudio de la influencia de las variaciones en la secuencia del ADN en la respuesta a los fármacos. Marcador pronóstico -Información relativa a la historia natural de la enfermedad. - Independiente del tratamiento utilizado. Marcador predictivo - Identifica aquellos pacientes que se pueden o no beneficiar de un determinado tratamiento. 3

4 EL PROCESO ASISTENCIAL EN LA MEDICINA GENÓMICA Medicina Preventiva Diagnóstico/Pronóstico Tratamiento Diagnóstico presintomático genotípico Diagnóstico genotípico Farmacogenética 4

5 LA FARMACOGENÉTICA EN EL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO Quimioterápico Biológico o dirigido 5

6 Marcadores genéticos predictivos de respuesta Son alteraciones somáticas (aparecen en el tejido tumoral) caracterizadas como: mutaciones en el ADN, cambios en el número de copias de un gen, reordenamientos cromosómicos, alteraciones epigenéticas. Se identifican en el material genético obtenido de las células tumorales. 6

7 Marcadores genéticos predictivos de respuesta PG marker EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON % 4% 6% 7

8 8

9 KRAS is a predictive marker EGFR EGFR Anti-EGFR antibodies - Cetuximab - Panitumumab PIP-2 PTEN PIP-3 PI3K KRAS BRAF AKT MEK mtor NFΚB MAPK Oncogenic transcription

10 Ficha técnica o resumen de las características del producto. Erbitux 5 mg/ml solución para perfusión En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cetuximab se utiliza en monoterapia o en combinación con quimioterapia (ver sección 5.1). Debe verificarse que el gen KRAS sea de tipo nativo antes de la primera perfusión de cetuximab. Es importante que un laboratorio con experiencia emplee un método validado (ver secciones 4.4 y 5.1).

11 Marcadores genéticos predictivos de toxicidad Son alteraciones germinales (aparecen en todas las células del organismo) y son del tipo: mutaciones en el ADN, cambios en el número de copias de un gen, reordenamientos cromosómicos, alteraciones epigenéticas. Se identifican en el material genético obtenido de las células nucleadas de sangre periférica, saliva, etc. 11

12 Marcadores genéticos predictivos de toxicidad PG marker

13 CPT11 / Irinotecan Es un compuesto semisintético derivado de la campotecina. Se obtiene de la corteza y las hojas del árbol de origen chino Camptotheca acuminata y su acción antineoplásica se debe a la inhibición de la enzima topoisomerasa I. Indicaciones terapéuticas: 1.- En cáncer colorectal avanzado: - en combinación con 5-FU/LV como 1ª linea de tratamiento (FOLFIRI). - en combinacion o en monoterapia en 2ª o subsiguientes líneas de tratamiento. 2.- En otros tipos de tumores sólidos

14 - Irinotecan es un profármaco que se convierte en una molécula con actividad citotóxica: SN SN-38 is se elimina gracias a la acción de un enzima hepático (UGT1A1) que lo inactiva (SN-38G)y facilita su excreción por via biliar. - Toxicidad asociada: diarrea y neutropenia UGT1A1 CPT11 SN38 SN38G

15 UGT1A1 (TA)nTAA... 90% 10% 1A (TA) 6 TAA UGT1A*1 (TA) 7 TAA UGT1A*28 Actividad normal Tolerancia Actividad disminuida Diarrea / leucopenia Iyer L et al. Proc Ann Soc Clin Oncol 2000, 19:178A UGT1A1 promoter genotype correlates with pharmacokinetics of irinotecan

16 A GENOTYPE-DIRECTED PHASE I IV DOSE-FINDING STUDY OF IRINOTECAN IN COMBINATION WITH FLUOROURACIL/LEUCOVORIN AS FIRST-LINE TREATMENT IN ADVANCED COLORECTAL CANCER. EC07/90232 project The primary end-point was to assess the maximum tolerable dose (MTD) of irinotecan and dose-limiting toxicity (DLT) according to UGT1A1 genotype. Secondary end-points included objective response rate and time to disease progression. Marcuello et al. Br J Cancer Jun 28;105(1):53-7.

17 N = 94 Irinotecan dose escalation and DLT according to the UGT1A1 genotype. Standard dose in FOLFIRI regimen: 180 mg/m 2 *28/*28 Level /6 Level /3 Level /5 *1/*1 Irinotecan dose (mg/m 2 ) Nº of patients with DLT/ Nº of patients Level /3 Level /6 Level /12 Level /3 Level /6 Level /6 Level /5 *1/*28 Level /3 Level /3 Level /3 Level /9 Level /3 Level /3 Level /6 Level /6 Level /2 Six excess patients

18 Conclusions * 390 mg/m 2 in patients *1/*1 * 340 mg/m 2 in patients *1/*28 are safe doses when patients undergoing FOLFIRI regimen are stratified by UGT1A1 genotype. The standard dose of 180 mg/m 2 for irinotecan is significantly lower than the dose that can be tolerated by patients with a UGT1A1 *1/*1 or *1/*28 genotype. Further phase II and phase III studies are needed Pharmacogenetic trials with cheap drugs like irinotecan may cut spending in times of economic recession.

19 MINISTERIO DE SANIDAD Y POLÍTICA SOCIAL Pharmacogenetic clinical randomized phase II trial to evaluate the efficacy and safety of FOLFIRI with high dose of irinotecan (FOLFIRI-HD) in metastatic colorectal cancer patients according to their UGT1A 1 genotype. metastatic colorectal cancer patients N=96 Genotype group N=48 FOLFIRI-high dose UGT1A1 *1/*1:irinotecan dose 300mg/m 2 UGT1A1 *1/*28: irinotecan dose 260mg/m 2 Control Group N=48 FOLFIRI Standard Dose of 180mg/m 2

20 Andrew von Eschenbac Head (commissioner) of the FDA from He was previously the 12th director of the National Cancer Institute. that transformation [to personalized medicine] is so profound and so radical that I call it a metamorphosis: a molecular metamorphosis in which the future of health and healthcare will be no more like the past than a butterfly is like a caterpillar. It is that radical. It is that profound. And it will alter and change not just one thing; it will change everything.

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