PONTIFICA UNIVERSIDAD CATOLICA DEL ECUADOR POSTGRADO DE GINECOLOGIA - OBSTETRICIA FACULTAD DE MEDICINA

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1 PONTIFICA UNIVERSIDAD CATOLICA DEL ECUADOR POSTGRADO DE GINECOLOGIA - OBSTETRICIA FACULTAD DE MEDICINA TEMA: GUIA DE PRACTICA CLINICA BASADA EN LA EVIDENCIA MEDICA PARA EL SCREENING DE SINDROME DE DOWN EN EL PRIMER Y SEGUNDO TRIMESTRE DEL EMBARAZO OBTENCION DEL TITULO DE ESPECIALISTA EN GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA. AUTOR: DR. PAVEL OSWALDO LOPEZ LASCANO DIRECTOR DE METODOLOGIA: Dr. Luis Escobar S. Quito,

2 I N D I C E TABLA DE CONTENIDOS Pág: Carátula Indice Lista de Tablas C A P I T ULO I Título Lugar Declaración de Conflictos de Interés Resumen OBJETIVO Opciones RESULTADOS Evidencia Niveles de evidencia BENEFICIOS, COSTOS Y PERJUICIOS RECOMENDACIONES

3 Abstract C A P I T U L O II INTRODUCCION C A P I T U L O III ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. BASES TEORICAS TRISOMIA Rendimiento de las pruebas de screening Cálculo del riesgo específico Individual Diagnóstico invasivo Amniocentésis Biopsia de vellosidades coriales Perlas médicas SCREENING DE LOS DEFECTOS CROMOSOMICOS Edad materna y gestación Embarazo previo afectado TRANSLUCENCIA NUCAL FETAL Longitud craneo nalga y gestación

4 Imagen y medida de translucencia nucal fetal... ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO.7-28 Desviación de una medida de lo normal... ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO.9 ENTRENAMIENTO Y CALIDAD EN LA VALORACION DE LA TRANSLUCENCIA NUCAL TRANSLUCENCIA NUCAL Y RIESGO DE DEFECTOS CROMOSOMICOS Implementación del screening de translucencia nucal en la práctica diaria...31 TRANSLUCENCIA NUCAL Y BIOQUIMICA DEL SUERO MATERNO. 31 TRASLUCENCIA NUCAL FETAL Y PRUEBA EN SUERO MATERNO EN EL PRIMER TRIMESTRE INTEGRACION DE LA PRUEBA DEL PRIMER Y SEGUNDO TRIMESTRE ANORMALIDADES MENORES O MARCADORES ECOGRAFICOS FINOS AUSENCIA DE HUESO NASAL...37 SCREENING INTEGRADO ECOGRAFICO Y BIOQUIMICO DEL PRIMER. TRIMESTRE

5 INCREMENTO DE LA TRANSLUCENCIA NUCAL CON CARIOTIPO. NORMAL RESULTADO FETAL CON TRANSLUCENCIA NUCAL INCREMENTADA Defectos cromosómicos Muerte fetal Anormalidades fetales.39 ANORMALIDADES ASOCIADAS AL INCREMENTO DE TRANLUCEN- CIA NUCAL Defectos cardíacos FISIOPATOLOGIA DEL INCREMENTO DE LA TRANSLUCENCIA NUCAL Disfunción cardíaca Congestión venosa en el cuello y la cabeza Alteración en la composición de la matriz extracelular Falla del drenaje linfático Anemia fetal Hipoproteinemia fetal Infección fetal MANEJO DEL EMBARAZO CON TRANSLUCENCIA NUCAL AUMENTADA Translucencia nucal bajo el percentil Translucencia nucal sobre el percentil RESOLUCION DEL INCREMENTO DE LA TRANLUCENCIA NUCAL.45 EVOLUCION DEL EDEMA NUCAL...45 Perlas médicas..46 ACTITUDES DE LAS MUJERES FRENTE A AL SCREENING DEL PRIMER Y SEGUNDO TRIMESTRE 46 IMPORTANCIA CLINICA DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO.47 5

6 C A P I T U L O IV OBJETIVOS DE LA GUIA DE PRACTICA CLINICA 48 APLICACION DE LA GUIA DE PRACTICA CLINICA.49 DESTINATARIOS FINALES.49 METODOLOGIA NIVELES DE EVIDENCIA...52 GRADOS DE RECOMENDACION BUSQUEDA BIBILIOGRAFICA...54 CRITERIOS DE INCLUSION.55 CRITERIOS DE EXCLUSION 55 C A P I T U L O V PREGUNTAS Qué es screening?...56 TERMINOLOGIA DEL SCREENING Individuos afectados Punto o nivel de corte Proporción de detección (DR) o sensibilidad Proporción de falsos positivos (FPR) Incidencia Rango de probabilidad Múltiplo de la Mediana (MoM) Marcador Valor predictivo negativo Valor predictivo positivo Prevalencia Especificidad.58 6

7 Se debe aconsejar a todas las pacientes a realizarse un test de screening para aneuploidías? Cuáles son las ventajas y desventajas de los test de screening para aneuploidías comparadas con las pruebas de diagnóstico? Cuál es la sensibilidad de la medida de translucencia nucal sola en el screening para Síndrome de Down en el primer trimestre?...60 Cuál es la sensibilidad del screening del primer trimestre? Cuál es la ventaja principal del screening del primer trimestre?...61 Se debe considerar realizar independientemente el screening del primer y segundo trimestre?...61 Qué es el screening integrado?...62 Cúales son las ventajas y desventajas de llevar cabo el screening integrado? Cuál es la importancia que ofrece el screening secuencial para Síndrome de Down? Qué consideraciones importantes se debe tener presente en el screening del primer trimestre?...64 Qué recomendaciones se debe tener presente en la valoración de hueso nasal para el screening de Síndrome de Down?...65 Cuál es la utilidad del examen ecográfico del segundo trimestre como screening para Síndrome de Down? Se debe considerar un procedimiento de diagnóstico invasivo para todas las mujeres embarazadas?...66 De los diferentes test de screening disponibles que factores se deben tomar en cuenta para elegir uno (s) de ellos?...67 C A P I T U L O VI RECOMENDACIONES

8 C A P I T U L O VII VALIDACION DE LA GUIA DETALLES DE LA ESTRATEGIA DE BUSQUEDA GUIAS DE PRACTICA CLINICA REVISIONES SISTEMATICAS ARTICULOS ORIGINALES OPINION DE EXPERTOS..73 DETALLES DE LA GRADACION DE EVIDENCIA RESULTADOS PRINCIPALES BIBLIOGRAFIA ANEXOS 119 Consentimiento informado Solicitud al Hospital Materno Infantil San José del Sur Algoritmo propuesto por el autor basado en la Guía de Práctica Clínica para el manejo del Screening de Síndrome de Down en el primer trimestre de embarazo

9 LISTA DE TABLAS: Tabla 1: Opciones actuales de screening disponibles y su rendimiento..76 Tabla 2: Opciones de screening disponibles que reúnen un standard mínimo de calidad...77 Tabla 3: Test de screening para Síndrome de Down y porcentaje de detección Tabla 4: Resultados de estudios prospectivos de screening combinado del primer trimestre. 79 Tabla 5: Riesgo estimado para Trisomías 21, 18 y 13 (1/número dado en la tabla) en relación con la edad materna y gestacional Tabla 6: Anormalidades menores o marcadores ecográficos finos Tabla7: Resumen de los principales estudios para el screening y diagnóstico de aneuploidías fetales

10 C A P I T U L O I TITULO: GUIA DE PRACTICA CLINICA BASADA EN LA EVIDENCIA MEDICA PARA EL SCREENING DE SINDROME DE DOWN EN EL PRIMER Y SEGUNDO TRIMESTRE DEL EMBARAZO LUGAR: Se realizará la validación de esta guía de práctica clínica en el Hospital Materno Infantil San José del Sur. AUTORES: Dr. Pável López. Egresado del Postgrado de Ginecología y Obstetricia. Dr. Luis Escobar. Director de Tesis, Médico Especialista en Ginecología y Obstetricia, Profesor de Investigación Médica en el Postgrado de Ginecología y Obstetricia, Especialista en Salud Pública, experto en valorar revisiones sistemáticas y especialista en documentación médica, encargado de dar su aval respecto a la documentación recolectada. DECLARACION DE CONFLICTOS DE INTERESES: El autor individual de la presente guía de práctica clínica (GPC), no tiene compromiso alguno con la industria farmacéutica, ni con proveedores de equipos e insumos médicos y de laboratorio garantizando la independencia y la transparencia en su desarrollo. 10

11 RESUMEN. OBJETIVO: Desarrollar una guía de práctica clínica para la toma de decisiones, en el screening de aneuploidías fetales en el primer y segundo trimestre del embarazo. Determinar mediante la evidencia médica disponible en que situaciones aplicar un método de diagnóstico invasivo para aneuploidías fetales y así disminuir la pérdida de embarazos normales. Proveer a la comunidad médica una herramienta útil para el diagnóstico de aneuploidías fetales. INTRODUCCION: Los primeros screening para aneuploidías fetales se comenzaron a realizar a mediados de 1960, tomando como elemento principal para el efecto la edad materna, esto conducía directamente al empleo de medios diagnósticos invasivos. Con el avance de la ciencia y el desarrollo de nuevas estrategias de screening que incluyen los marcadores en suero materno y el examen ultrasonográfico, hechos tanto en el primero como en el segundo trimestre han hecho posible ofrecer a todas las pacientes embarazadas un test de screening no invasivo para valorar el riesgo de tener un feto con Síndrome de Down y de esta manera determinar si es necesario el empleo de métodos diagnósticos invasivos. La presente guía de práctica clínica revisará las diferentes estrategias de screening no invasivo para determinar el riesgo de aneuploidías fetales en el primero y segundo trimestre del embarazo y hará recomendaciones para los gineco obstetras y trabajadores de la salud. CONCLUSIONES: 11

12 Se debe ofrecer un test de screening no invasivo para aneuploidías fetales a todas las mujeres embarazadas que acuden al cuidado prenatal antes de las 20 semanas de embarazo independientemente de la edad materna. El test de diagnóstico invasivo debe estar disponible para todas las pacientes embarazadas; las que luego de realizarse un test de screening no invasivo tienen un riesgo sobre el punto de corte esperado, mujeres embarazadas sobre los 40 años al momento del parto, pacientes que luego de una consejería genética y consentimiento informado previo decidan ir directamente a un procedimiento de diagnóstico invasivo (amniocentésis/ biopsia de vellosidades coriales). Las opciones de métodos de screening no invasivo actualmente disponibles incluyen: la edad materna combinada con el screening del primer trimestre (FTS) (translucencia nucal, valoración ecográfica de hueso nasal, flujometría doppler del ductus venoso, marcadores bioquímicos en suero materno); screening en suero materno del segundo trimestre o screening integrado, el cual incluye screening en suero materno del primero y segundo trimestre con o sin translucencia nucal (IPS, serum IPS, contingent and sequential). En ésta guía de práctica clínica estas opciones han sido revisadas para obtener recomendaciones. EVIDENCIA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en PUB MED, en MEDLINE, en COCHARANE LIBRARY PLUS, en BEST EVIDENCE, en NATIONAL GUIDELINE CLEARINGHOUSE, en CINHAL, en CANADIAN MEDICAL ASSOCIATON, y en INFOBASE, para identificar documentos relacionados con este tema que fueron publicados entre junio del 2003 y agosto del Se elaboró una guía de práctica clínica mediante la búsqueda bibliográfica realizada por el autor y una recopilación de las guías de práctica clínica existentes. NIVELES DE EVIDENCIA: La calidad de los estudios fue evaluada de acuerdo al criterio Canadian and US Preventive Task Force. BENEFICIOS, COSTOS Y PERJUICIOS: 12

13 La presente guía de práctica clínica intenta reducir el número de procedimientos diagnóstico invasivos, para evitar la pérdida de embarazos normales cuando se pretende llegar a un diagnóstico de aneuploidía fetal. No se ha realizado un análisis de costo beneficio de esta guía de práctica clínica debida a que se requiere una investigación prospectiva y vigilancia de una entidad de salud. Palabras Claves: Síndrome de Down, Screening Fetal Prenatal, Aneuploidía Fetal, Translucencia Nucal, Proteína Plasmática Asociada al Embarazo, Hueso Nasal. RECOMENDACIONES: 1. A toda mujer embarazada independientemente de la edad materna que acude a la consulta prenatal en el primer trimestre se le debe ofrecer previo consentimiento informado, un test de screening que incluye (translucencia nucal valoración ecográfica de hueso nasal, flujometría doppler del ductus venoso y marcadores bioquímicos del primer trimestre); este test de screening tiene un rango de detección mayor que el triple screening en suero y es comparable con el screening cuádruple (I A). 2. No se debe considerar la edad materna como único indicador de un test de diagnóstico invasivo, se debe considerar la misma, solo cuando se ha obtenido los resultados de screening con marcadores múltiples, excepto para mujeres sobre los 40 años de edad al momento del parto. (I A). 3. El test combinado del primer trimestre (translucencia nucal y marcadores bioquímicos), es más efectivo para establecer el riesgo de aneuploidías fetales, que realizar la valoración sólo de translucencia nucal (I-A). 4. A toda mujer embarazada que en el screening del primer trimestre tiene un riesgo elevado para aneuploidía fetal, Riesgo Estimado =/> 1:300 se le debe ofrecer consejería genética y la opción de procedimientos de diagnóstico invasivo. (I-A) Para la obtención de una correcta medida de translucencia nucal se requiere: un entrenamiento estricto, una técnica standarizada, un equipo de ultrasonido apropiado, un control de calidad; por lo que este procedimiento 13

14 tiene que estar restringido a centros especializados que cumplan con estos criterios. 6. El screening que integra los resultados tanto del primer como del segundo trimestre (screening integrado) es más útil que el screening del primer trimestre solo. Este screening debe ser realizado en aquellas pacientes donde la translucencia nucal no puede ser obtenida o no está disponible. (II 2. B). 7. En el caso de embarazos múltiples la medida de translucencia nucal como screening es más confiable que los marcadores bioquímicos pero tienen una sensibilidad más baja que el screening del primer trimestre en embarazos simples. (II 2. B). 8. En las pacientes sometidas a un test de screening con una translucencia nucal fetal sobre el percentil 99 (TN mayor o igual a 3.5 mm en el primer trimestre) a pesar del resultado de un test de diagnóstico invasivo normal se les debe ofrecer un examen ultasonográfico y ecogardiográfico fetal. (II 2. B). 9. Un hallazgo anormal en el examen ecográfico del segundo trimestre puede identificar una anomalía congénita mayor; con lo que se incrementa significativamente el riesgo para aneuploidía en este caso debemos valorar la posibilidad de ofrecer consejería genética y además un procedimiento diagnóstico invasivo. (II 2. B). 10. La evaluación de hueso nasal en el primer trimestre es técnicamente difícil, este procedimiento debe ser incorporado como un elemento de screening para aneuploidías; este marcador se valora con más facilidad en el segundo trimestre y se debe tomar en cuenta las características étnicas de las pacientes. (II 2. B). 11. Los marcadores ecográficos finos del segundo trimestre tienen que ser interpretados dependiendo de la historia, de la edad y de los resultados del screening en suero materno de las pacientes. (III C). 14

15 12. Las nuevas estrategias de screening para aneuploidías fetales deben ofrecer como standard mínimo de calidad un DR (rango de detección) del 95% y un FPR (falsos positivos) no más del 3%. (III C). ABSTRACT. TITLE: CLINICAL PRACTICE GUIDELINE BASED MEDICAL EVIDENCE FOR DOWN SYNDROME SCREENING IN FIRST AND SECOND TRIMESTER OF PREGNANCY. OBJETIVE: To develop a clinical practice guideline for make decisions for aneuploidy fetal screening in first and second trimester of pregnancy. Analysis about medical evidence. When performed a invasive diagnostic test for fetal aneuploidy. With this declined the loss normal pregnancies. INTRODUCTION: The first fetal aneuploidy screening begin performed a mid It take in account for fact age maternal, it underwent to go to patients at use the invasive diagnostic test. With the advance of years the new methods of screening with maternal serum markers and ultrasound scan performed during first and second trimester, made it possible to offer all pregnant women a no-invasive screening test for assessment the risk to have a child with down syndrome, with this performed a invasive diagnostic test. This GPC will review the differents no invasive screening strategies for assessment risk fetal aneuploidy in the first and second trimester of pregnancy, Thus to make recomendations to all obstetrics and gynecologist and workers health. 15

16 OUTCOME: Should be offer a no- invasive test screening for fetal aneuploidy to all pregnat women to seen first visit for prenatal care before 20 weeks of pregnancy regardless maternal age. The invase prenatal diagnosis would be limited to women.who screen above a set risk cut-off level on non invasive Screening or pregnat women who will be 40 years at time of delivery who, after counselling, chose to go directly to amniocentesis/chorionic villi samplinng. The options of courrent available screening methods are: maternal age combined with first trimester screening (nuchal translucency, ultrasound assessment nasal bone, ductus venosus doppler and serum biochemical markers); second trimester serum screening or integrated screening, Wich incluyes first and second trimester serum screening with or without nuchal translucency (IPS, Serum IPS, contingent and sequencial). These options are reviwed and recomendations are made. EVIDENCE: PubMed, medline, Cochrane Library Plus, Best Evidence, national Guideline Clearinghouse, Cinhal, Canadian Medical Association, Infobase, search was out to identify papers related to this topic, it was published between 2003 June to 2008 august, To develop clinical practice guideline across bibliography found autor and a recopilation of GPC available about this topic. VALUES: The quality of evidence and classification of recomendations were evaluated agree (Canadian and US. Preventive Task Force). BENEFITS, HARMS, COST: This GPC to has intention decrease of invasive diagnostic procedure, for avoid normal pregncies loss, in the fetal aneuploidy diagnostic. A detalled cost-benefit analysis of the implementation to this GPC has not been done. It need to be evaluted in a propective approach by provincial and territorial initiatives. KEY WORDS. 16

17 Down Syndrome, Prenatal Fetal Screening, fetal Aneuploidy, Nuchal Translucency, Paap- A, Nasal Bone. RECOMENDATIONS: 1. All pregnat women regardless maternal age, Who go for first time to prenatal care in the first trimester of pregnancy should be offer to informed consent previuos a screening test it includes (nuchal translucency, ultrasound assessment nasal bone, ductus venosus doppler and biochemical serum markers of first trimester) this combined Screening test to has DR comparable to the quadruple screen (I-A). 2. The age maternal should not be take in account with indicator to invasive diagnostic test. Should be take in account this only achieve the multiple markers screening result, exept for women who will be 40 years at time of delivery (I-A). 3. The first trimester combined test ( nuchal translucency and biochemical markers) is more efective for assessment risk for fetal aneuploidies than carried out nucal translucency measurement alone (I-A). 4. All pregnant women, who found to have increased risk of aneuploidy with the first trimester screening Estimated Risk =/> 1:300 should be offered genetic couselling and the option invasive diagnostic procedures (I-A) Achieve optimal nuchal translucency measurement, a specific training standardization and appropriate ultrasound equipment and ongoing quality control are importan. This precedures should be limited to especializated centers that meeting these criterias (I-A). 6. Integrated fisrt and second trimester is more sensitive that first trimester screening alone. This Screening should be performed in pregnancies where the nuchal translucency is not available. (II-2 B). 7. In twin pregnancies, the nuchal translucency measuremnt is more reliable than biochemical markers but It have lower sensibility than first trimester Screening in singlenton pregnancies. (II-2 B). 17

18 8. Patients who have a nuchal translucency measurement above 99 percentile (3.5mm or higher in the first trimester) despite a negative aneuploidy screen, or normal fetal chromosomes, should be offered an ultrasound examination, fetal echocardiogram or both. (II-2 B). 9. An abnormal finding on second trimester ultrasound identifying a major congenital anomaly, significantly increased the risk of aneuploidy and warrants further counselling and the offer of a diagnostic procedure. (II-2 B). C A P I T U L O I I INTRODUCCION. La posibilidad de realizar screening para aneuploidías y específicamente para trisomía 21 ha estado presente desde inicios de 1970, desde ahí hasta la fecha se han venido dando cambios fundamentales que tienen como finalidad orientar de una manera cada vez más precisa cuando una pareja debe tomar la decisión de realizar una prueba diagnóstica definitiva, mediante un procedimiento invasivo como es la amniocentésis, o una biopsia de vellosidades coriales en etapas tempranas del embarazo como una manera definitiva de realizar un diagnóstico de traer al mundo un bebé con Síndrome de Down y todas las consecuencias que ello implica. Estos factores incluyen la valoración de la edad materna, la medida de translucencia nucal tomada ecográficamente por personal entrenado en esta disciplina, entre las 11 y 13.6 semanas con una longitud cráneo rabadilla entre 45 y 84mm, productos fetoplacentarios presentes en la circulación materna en el primer y segundo trimestre del embarazo como son : fracción libre de gonadotropina coriónica humana ( B-hCG), proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) α feto proteína (AFP), estriol no conjugado (ue3), inhibina A. La valoración de presencia, ausencia o hipoplasia de hueso nasal y flujometría doppler del ductus venoso. La combinación hoy en día de estos métodos ha permitido a la pareja la toma de decisiones cada vez más acertadas para el diagnóstico intraútero del Síndrome de Down minimizando las posibilidades de pérdida del embarazo por el riesgo que conlleva el emplear técnicas de 18

19 diagnóstico invasivas como son la amniocentésis, y biopsia de vellosidades coriales empleadas en etapas de tempranas del embarazo. La finalidad del presente estudio es proveer al médico gineco-obstera de una herramienta que permita orientar a la paciente embarazada y a su pareja en la toma de decisiones con respecto al diagnóstico de Síndrome de Down en el primer y segundo trimestre del embarazo. Las guías de práctica clínica se pueden desarrollar sobre distintos puntos de la atención sanitaria, pueden ser sobre diferentes aspectos clínicos de una enfermedad o procedimientos diagnósticos. El motivo para haber escogido este tema son: Posibilidad de conseguir un cambio para mejorar los resultados en la atención materno- infantil. La importancia de un diagnóstico en una fase temprana del embarazo. Los medios para lograrlo están disponibles. Existe disponibilidad de profesionales con conocimientos sobre el tema a desarrollar es una necesidad percibida por la obstetricia moderna, y en nuestro medio académico no existe una guía de práctica clínica al respecto. Este será un instrumento a ser utilizado por las futuras generaciones para mejorar de una manera científica, valorada por la evidencia médica, la atención obstétrica a nuestras pacientes. El financiamiento de la presente guía de práctica clínica se encuentra a cargo de los autores de la misma: Dr. Pável O. López: Médico Egresado del Postgrado de Ginecología y Obstetricia de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador, quien se encargo de recolectar información a través de internet en sitios de búsqueda de medicina basada en la evidencia como: MEDLINE, CINHAL, EMBASE, COCHRANE LIBRARY PLUS, BEST EVIDENCE, CLINICAL EVIDENCE, PUB MED, Y OTRAS.También es el encargado de redactar y difundir la presente guía de práctica clínica. 19

20 Dr. Luis Escobar: Director de Tesis, Médico Especialista en Ginecología y Obstetricia, Profesor de Investigación Médica en Ginecología y Obstetricia, Especialista en Salud Pública, experto en valorar revisiones sistemáticas y especialista en documentación médica, encargado de dar su aval respecto a la documentación que fue recolectada. C A P I T U L O III BASES TEORICAS. TRISOMIA 21. En 1866 Jhon Langdon Down notó que la característica común de pacientes con trisomía 21 es piel deficiente en elasticidad, dando la apariencia de que era muy larga para el cuerpo, cara achatada y nariz pequeña. En 1990 se comprobó que este exceso de piel en individuos con síndrome de down puede ser visualizado por ultrasonografía como una translucencia nucal incrementada en el tercer mes de la vida intrauterina. El examen de translucencia nucal fetal desde las 11 a las 13.6 semanas ha sido combinado con la edad materna para proveer un método efectivo de screening para trisomía 21, de esta forma se puede detectar un 75% de embarazos portadores de trisomías con un 5% de falsos positivos Cuando en este periódo de tiempo se valora la fracción libre de gonadotropina coríonica humana, proteína plasmática A asociada al embarazo y TN se puede detectar alrededor del 85 a 90% de embarazos portadores de trisomias En el 2001 se encontró que en el 60 a 70% de fetos con trisomía 21 el hueso nasal no es visible en el exámen ecográfico realizdo desde las 11 a las 13.6 semanas, y la valoración de hueso nasal puede incrementar la proporción de detección del screening para el exámen ecográfico del primer trimestre y la bioquímica del suero materno para más del 95%. 1 20

21 La incidencia mundial actual de Síndrome de Down esta alrededor de 1 en 500 nacidos vivos. 82 Las anormalidades cromosómicas son la principal causa de muerte perinatal y de incapacidad en la niñez. Consecuentemente la detección de alteraciones cromosómicos constituye la más frecuente indicación para un diagnóstico prenatal invasivo. Sin embargo las pruebas invasivas por amniocentésis o biopsia de vellosidades coriales están asociadas con un riesgo de aborto de alrededor del 1 % y así mismo estas pruebas son llevadas a cabo solo en embarazos considerados de alto riesgo para defectos cromosómicos. Los métodos de screening para identificar los grupos de alto riesgo son: edad materna hallazgos ecográficos entre las 11 y 13.6 semanas y/o en el segundo trimestre y bioquímica del suero materno en las 11 a 13.6 semnas y/o en el segundo trimestre. 6 Rendimiento de las pruebas de screning: El rendimiento de cada prueba de screening en términos de proporción de detección para trisomía 21 y proporción de falsos positivos están resumidos en la Tabla N 1 Cálculo del riesgo específico individual: Cada mujer tiene un riesgo de que su feto/bebé, tenga un defecto cromosómico. En consentimiento de las mujeres nosotros necesitamos aceptar que las decisiones tomadas por los planes de cuidado de la salud basadas en ecuaciones arbitrarias de los márgenes de aborto para esos bebes con defectos cromosómicos son contrarias a los principios básicos de consentimiento informado. Nuestra responsabilidad es la valoración del riesgo de un embarazo que esta siendo afectado usando los más precisos métodos de screening para permitir a los padres decidir por ellos mismos a favor o en contra de una prueba invasiva. En este orden para calcular el riesgo individual es necesario tomar en cuanta el grupo de riesgo o riesgo a priori, el cuál depende tanto de la edad materna como de la edad gestacional, y multiplicar esto por una serie de factores o rangos de probabilidad, el cuál a su vez dependen de los resultados de una serie de pruebas de screening llevadas a cabo durante el curso del embarazo para determinar el riesgo específico para cada paciente. Los rangos de probabilidad dados para una medida ecográfica o bioquímica están calculados por la división del porcentaje de fetos cromosómicamente anormales para el porcentaje de fetos cromosómicamente normales. 21

22 Cada vez que una prueba es llevada a cabo, el Riesgo a Priori es multiplicado por un rango de probabilidad de la prueba para calcular un nuevo riesgo, el cuál entonces llega a ser el riesgo a priori para la próxima prueba, éste proceso denominado screening secuencial necesita que las diferentes pruebas sean independientes entre si. Si las pruebas no son independientes entre si entonces se requieren técnicas más sofisticadas como el Análisis estadístico multivariado que es utilizado para calcular el rango combinado de probabilidad. Diagnóstico invasivo: 1. Amniocentésis: Solo hay un estudio aleatorio, el cuál compara los riesgos de amniocentésis con los controles. En este estudio 4606 mujeres de bajo riesgo entre 25 y 34 años de edad, a las 14 y 20 semanas de gestación fueron distribuidas al azar ya sea para amniocentésis o examen ecográfico (Tabor et al 1986). El rango de pérdida fetal en los pacientes en quienes se realizó amniocentésis fue 1% más alto que en los controles. El estudio también reporto que la amniocentésis se asoció con un riesgo incrementado de distres respiratorio y neumonía. La amniocentésis es también posible a las 10 a 14 semanas de gestación, sin embargo estudios aleatorios han demostrado que después de una amniocentésis temprana el rango de pérdida fetal esta alrededor del 2% más alto y la incidencia de Pie Equino Varus es 1.6% más alta que después de una biopsia de vellosidades coriales o la amniocentésis en el segundo trimestre Biopsia de vellosidades coriales: Estudios aleatorios han demostrado que la proporción de pérdida fetal luego de una biopsia de vellosidades coriales transabdominal en el primer trimestre es la misma que una amniocentésis realizada en el segundo trimestre. Hay controversia entre si la proporción de pérdida fetal después de una biopsia de Vellosidades coriales transcervical es mayor o no. 22

23 En los centros con experiencia los procedimientos invasivos se realizan con guía ecográfica, y los riesgos de amniocentésis y biopsia de vellosidades coriales independientemente de la ruta son los mismos. Hay una asociación entre biopsia de vellosidades coriales antes de las 10 semanas y micrognatia y microglosia. Así mismo es imperativa que la biopsia de vellosidades coriales debe ser llevada a cabo solo después de las 11 semanas de gestación y por personal médico entrenado. 128 Perlas médicas: El diagnóstico certero de defectos cromosómicos requiere pruebas invasivas. El riesgo de aborto luego de una biopsia de vellosidades coriales es el mismo que tiene una amniocentésis realizada en el segundo trimestre. La amniocentésis llevada a cabo antes de las 15 semanas de gestación podría aumentar el riesgo de pérdida fetal al 2% La biopsia de vellosidades coriales no debe ser llevada a cabo antes de las 11 semanas de gestación. Las pruebas invasivas de diagnóstico deben ser ejecutadas con guía ecográfica solo por personal médico entrenado y con experiencia. SCREENING DE LOS DEFECTOS CROMOSOMICOS Los primeros métodos de Screening para Trisomía 21, introducidos en los inicios de 1970, estuvieron basados en una edad materna avanzada. Con lo cual se procedía a la realización de una amniocentésis, lo cuál con el riesgo de aborto que significaba junto con el costo de financiamiento hacía que el diagnóstico prenatal no sea ofrecido a la población embarazada en su totalidad. Consecuentemente la amniocentésis fue inicialmente ofrecida solo a mujeres con un mínimo de edad de 40 años. 23

24 En los últimos 30 años, dos políticas dogmáticas han surgido en términos de screening. La primera principalmente observada en países con sistemas privados de salud tiene como una norma de que la edad de 35 años, desde la edad materna de embarazo tiene un riesgo incrementado para defectos cromosómicos, el grupo con screening positivo constituye ahora el 15% de embarazos. La segunda política dogmática instituida en países con sistemas nacionales de salud tienen como norma ofrecer una prueba invasiva de diagnóstico para el 5% del grupo de mujeres de alto riesgo, en los últimos 20 años el punto de corte de edad para realizar una prueba invasiva es de 40 años. De ésta forma en el screening por edad materna el punto de corte de edad de 40 años, el 5% de población está clasificada de alto riesgo y este grupo contiene alrededor del 30% de fetos con trisomía A finales de 1980 un nuevo método de screenig fue introducido el mismo que tomaba en cuenta no solo la edad materna sino también la concentración de varios productos fetoplacentarios presentes en la circulación materna. A las 16 semanas de embarazo, la concentración media en suero materno de α Feto Proteína (AFP), Estriol no Conjugado (ue3), Gonadotropina Coriónica Humana (total y Libre-B) e Inhibina A en embarazos con trisomía 21 son suficientemente diferentes de lo norma, para permitir el uso de combinaciones de algunos o todos estas substancias para seleccionar el grupo de alto riesgo. Este método de screening es más efectivo que la edad materna sola por lo que permite una identificación alrededor del 50 al 70% de los fetos con trisomia 21. En 1990, fue introducido el screening que combina la edad materna y translucencia nucal entre las 11 y 13.6 semanas de embarazo. Este método ahora ha sido mostrado para identificar el 75% de los fetos afectados para una proporción de falsos positivos del 5%. Subsecuentemente, la edad materna combinada con translucencia nucal la bioquímica en suero materno (fracción libre de BhCG y proteína plasmática A asociada al embarazo PAPP-A) en el primer trimestre, pueden identificar alrededor del 85 a 90% de los fetos afectados. De la misma forma el desarrollo de nuevos métodos de pruebas bioquímicas, luego de 30 minutos de tomada la muestra de sangre ha hecho posible la valoración del 82, 73 grupo de riesgo en una sola sesión clínica (Estudio OSCAR). 24

25 En el 2001 se encontró que en el 60 al 70% de los fetos con trisomía 21 el hueso nasal, no era visible por ultrasonido en el examen de las 11 a las 13.6 semanas de embarazo y los resultados preliminares sugieren que este hallazgo puede incrementar el rango de detección 82, 34, 36, 46, 47, 64, del examen del primer trimestre (Ecográfico y Bioquímico) en más del 95%. 65 Edad materna y gestación: El riesgo de muchos defectos cromosómicos se incrementa con la edad materna. Adicionalmente porque los fetos con defectos cromosómicos a menudo mueren más intraútero que los fetos normales el riesgo disminuye con la edad gestacional. La proporción de muerte fetal en la trisomía 21 entre las 12 semanas (cuando se ha realizado TN) y las 40 semanas es alrededor del 30% y entre las 16 semanas (cuando se ha realizado el test bioquímico en suero materno) y las 40 semanas es alrededor del 20% Embarazo previo afectado: El riesgo para trisomía en mujeres que tuvieron un feto o un niño previo con trisomía es más alto que el riesgo que se espera para su edad sola. En mujeres quienes tuvieron un embarazo previo con trisomía 21, el riesgo de recurrencia en el embarazo subsecuente es 0.75% más alto que el riesgo relacionado de edad materna y gestacional para trisomía 21 al momento de la prueba, así por ejemplo para una mujer de 35 años de edad que tuvó un bebé previo con trisomía 21 el riesgo a las 12 semanas aumenta de 1 en 249 a (0.40%) a 1 en 87 (1.15%) y para una mujer de 25 años aumenta de 1 en 946 (0.106%) a 1 en 117 (0.846%). El posible mecanismo para este riesgo incrementado, es que una pequeña proporción (menos del 5%) de parejas con un embarazo previo afectado tienen un mosaisismo paterno un defecto genético que interfiere con el normal proceso de disyunción, así que en este grupo el riesgo de recurrencia esta sustancialmente incrementado. En la mayoría de las parejas (más del 95%), el riesgo de recurrencia no esta incrementado. La evidencia recientemente disponible sugiere que la recurrencia es cromosómicamente específica, y así mismo en la mayoría de los casos el mecanismo común es una mosaisismo paterno 82 25

26 TRANSLUCENCIA NUCAL FETAL. La translucencia nucal fetal se define como la apariencia ecográfica de acumulación de líquido subcutáneo que aparece por detrás del cuello fetal en el primer trimestre del embarazo. La trasnlucencia nucal fetal normalmente incrementa con la gestación (longitud cráneo nalga). En un feto con una longitud cráneo nalga dada, cada medida de translucencia nucal representa un rango de probabilidad el cuál es multiplicado por el riesgo a priori relacionado con el riesgo de edad materna y gestacional para calcular un nuevo riesgo. Así con una translucencia nucal amplia, el rango de probabilidad es también amplio en consecuencia el cálculo de un nuevo riesgo es también amplio. En contraste con una medida de translucencia nucal pequeña el rango de probabilidad llega a ser pequeño y en consecuencia el cálculo del nuevo riesgo es pequeño. Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo la acumulación anormal de líquido por detrás del cuello fetal puede ser clasificado como Higroma Quístico Nucal o Edema Nucal En alrededor del 75% de los fetos con higroma quístico, hay una anormalidad cromosómica y en cerca del 95% de los casos la anormalidad es el Síndrome de Turner. El edema nucal tiene una etiología diversa, anormalidades cromosómicas pueden encontrarse en cerca de un tercio de los fetos, y en alrededor del 75% de los casos la anormalidad es trisomía 21 o 18. El edema nucal está también asociado con defectos cardiovasculares y pulmonares, displasias óseas, infecciones congénitas y desórdenes metabólicos y hematológicos, consecuentemente el pronóstico para un feto cromosómicamente normal con edema nucal es pobre. La translucencia nucal incrementada está asociada con Trisomía 21, Síndrome de Turner y otros defectos cromosómicos también como malformaciones fetales y síndromes genéticos. La incidencia de estas anormalidades está relacionada con la longitud más que la apariencia de translucencia nucal del mismo modo es posible standarizar y auditar los resultados de la medida pero no de la apariencia subjetiva de translucencia nucal. 26

27 La habilidad para obtener una medida confiable de translucencia nucal es dependiente de un apropiado entrenamiento y adherencia a una técnica standarizada en el orden para obtener uniformidad de resultados entre diferentes operadores. 1. Longitud cráneo nalga y translucencia nucal: La edad gestacional óptima para la medida de translucencia nucal fetal es entre las 11 y 13.6 semanas de gestación. El mínimo de longitud cráneo nalga debe ser de 45mm y el máximo de 84mm. Hay dos razones para la selección de las 11 semanas de gestación para la medida más temprana de translucencia nucal fetal: Primero el screening necesita la disponibilidad de una prueba diagnóstica y la biopsia de vellosidades coriales antes de este tiempo de gestación está asociada con reducción transversa de las extremidades. Segundo muchos de los defectos fetales principales pueden se diagnosticados en el examen de translucencia nucal con una gestación mínima de 11 semanas. Por ejemplo el diagnóstico o exclusión de acrania y así mismo anencefalia, no pueden ser hechos antes de las 11 semanas de gestación porque la valoración ecográfica de la osificación de la calota fetal no es confiable antes de este período de gestación. El examen de las cuatro cavidades cardíacas y principales arterias es posible solo después de las diez semanas. A las 8 a 10 semanas todos los fetos muestran una herniación de la línea media que es visualizada como una masa hiperecogénica en la base del cordón umbilical, y así mismo no es seguro el diagnóstico de onfalocele. La vejiga fetal puede ser visualizada en solo el 50% de los fetos a las diez semanas, en el 80% a las once semanas y en todos los casos a las 12 semanas. Las razones para seleccionar las 13.6 semanas como límite superior son primero proveer a la mujer con un feto afectado la opción de terminación del embarazo más en el primer que en el segundo trimestre en donde el procedimiento es legal. En segundo lugar la incidencia de acumulación anormal de fluido nucal en fetos cromosómicamente anormales es más baja a las 14 a 18 semanas que antes de las 14 semanas, y tercero la proporción de éxito para la toma de la medida de translucencia nucal es del 98 al 100% entre las 10 y 13 semanas, fallando a 90% a las 14 semanas porque el feto llega adoptar una posición vertical y eso hace más difícil el obtener la imagen apropiada. 27

28 2. Imagen y medida de translucencia nucal fetal Para la valoración de la translucencia nucal fetal, la máquina de ultrasonido debe ser de alta resolución con función CINE LOOP y calibrada para proveer medidas en un punto decimal. La translucencia nucal fetal puede ser medida exitosamente por examen de ultrasonido transabdominal en alrededor del 95% de los casos, los resultados de un examen tranabdominal o transvaginal son similares. Solo la cabeza fetal y la parte superior del tórax deben estar incluidas en la imagen de la medida de translucencia nucal. La magnificación debe ser lo más grande posible y si se produce algún movimiento sutíl, la calibración debe producir solo un cambio de 0.1mm en la medida. Se debe obtener un corte sagital del feto para determinar la longitud cráneo nalga, y la medida de translucencia nucal debe ser tomada con el feto en posición neutral. Cuando el cuello está hiperextendido la medida puede ser incrementada en torno a 0.6mm y cuando el cuello está flexionado la medida puede ser disminuida en torno a 0.4mm. Además se debe tener cuidado en distinguir entre la piel fetal y el amnios. En este período de gestación ambas estructuras aparecen como finas membranas, y la diferenciación se obtiene al esperar los movimientos fetales finos espontáneos hacia afuera de la membrana amniótica, alternativamente el feto es separado del amnios cuando se le pide a la madre tocer. La longitud máxima de translucencia subcutánea entre la piel y el tejido fino sobre la espina cervical debe ser medida. Durante el examen más de una medida debe ser tomada, y se debe grabar la máxima. El cordón umbilical puede envolver el cuello fetal en el 5 al 10% de los casos y este hallazgo puede producir una translucencia nucal falsamente incrementada. En estos casos la medida de la translucencia nucal sobre y bajo el cordón son diferentes, para el cálculo del riesgo bajo, en esta circunstancia es más apropiado el uso del promedio de las dos medidas. 28

29 No hay efectos clínicos relevantes en las medidas de translucencia nucal, basadas en origen étnico, paridad, predisposición al cigarrillo, controles diabéticos, concepción por técnicas de reproducción asistida, género fetal. Las diferencias intra e inter observadores en la medida de translucencia nucal son menos de 0.5mm en el 95% de los casos. Desviación de una medida de lo normal: La translucencia nucal incrementa con la longitud cráneo nalga, y es esencial tomar en cuenta la edad gestacional cuando se requiere validar una translucencia nucal incrementada. En un estudio que involucró embarazos la media y el percentil 95 de la longitud cráneo nalga de 45mm fue 1.2mm y 2.1mm, y los respectivos valores de translucencia nucal, con una longitud cráneo nalga de 84mm fueron de 1.9mm y 2.7mm (Snijders et al 1998). En el screening para defectos cromosómicos los riesgos específicos paciente, son derivados de la multiplicación del riesgo a priori relacionado con la edad materna y gestacional por el rango de probabilidad, el cuál depende de la diferencia en la medida de translucencia nucal (valor DELTA en mm) de la media normal por la misma longitud cráneo nalga. En el screening cuando se usa marcadores bioquímicos presentes en el suero materno un diferente mecanismo ha sido usado para tomar en cuenta la edad gestacional relacionada con el cambio en los niveles de los marcadores. Este método consiste en convertir la medida de la concentración en múltiplos de la mediana (MoM) de embarazos no afectados para la misma gestación. 29

30 Esencialmente la distribución de GAUSS de log10 (TN MoM) en trisomía 21 y embarazos no afectados son derivados a MoM, el cuál se constituye en el rango de probabilidad para trisomía 21, es usado para modificar el riesgo a priori relacionado con la edad materna para derivar el riesgo específico del paciente. Sin embargo en el screening por translucencia nucal TN el método DELTA (valor en mm de TN) provee un preciso riesgo específico paciente. (Spencer et al2003.). En contraste el método MoM se encontró que es inapropiado para esta propuesta, porque ninguna de las tres presunciones básicas que sustentan este método son validas. Primero en la población no afectada la distribución de NT MoM y log 10 (NT MoM) no son GAUSS, segundo las desviaciones estándar no se mantienen constantes con la gestación y tercero los MoM en los embarazos con trisomía 21 no son una proporción constante de la mediana de los embarazos no afectados Entrenamiento y calidad en la valoración de translucencia nucal: Un apropiado entrenamiento de los ecografistas y una adherencia a una técnica standarizada para la medida de TN es requisito esencial para una buena práctica clínica. Del mismo modo el éxito de los programas de screening necesitan la presencia de un sistema para regular y auditar los resultados de las continuas valoraciones de calidad de las imágenes. Todos los ecografistas que llevan a cabo exámenes fetales deben ser capaces de obtener de una manera confiable la LONGITUD CRANEO NALGA Y UNA ADECUADA VISION SAGITAL DE LA COLUMNA FETAL. Buenos resultados son obtenidos luego un entrenamiento de 80 exámenes Transabdominales y 100 transvaginales. 4. Translucencia nucal y riesgo de defectos cromosómicos: En 1992 se realizó un estudio en el cuál la translucencia nucal se valoró antes de realizar una biopsia de vellosidades coriales para obtener un cariotipo fetal, se reportó que en una alta proporción, de fetos cromosómicamente anormales la NT estuvo incrementada (Nicolaides et al 1992). 30

31 Esta asociación fue subsecuentemente confirmada en varios otros estudios a inicios de Entonces en la combinación de datos de 17 series que involucraron a 1690 pacientes con NT incrementada la incidencia de defectos cromosómicos fue del 29% (Nicolaides 2004). Estudios a mediados de los noventa demostraron que en embarazos normales la TN incrementa con la gestación, en trisomía 21 y en otros defectos cromosómicos principales la TN está incrementada, y el riesgo de trisomías puede ser obtenido por la multiplicación del riesgo a priori relacionado con la edad materna y gestacional por el rango de probabilidad, el cuál depende del grado de desviación de la medida de TN de la media normal para la longitud cráneo nalga 2, 6, 15 Con todo esto se estimó que, en una población de mujeres embarazadas con una edad común de 28 años, usando como riesgo el punto de corte 1 en 300, para definir como screening positivo podría detectarse alrededor del 80% de fetos con trisomia 21, con un rango de falsos positivos del 5%. 137,82 5. Implementación del screening de translucencia nucal en la práctica diaria: Muchos estudios prospectivos observacionales, han examinado la implementación del screning de TN en la práctica diaria (Nicolaides 2004). En varios de estos estudios el grupo de screening positivo fue definido por un punto de corte en la TN fetal o la combinación del riesgo derivado de la desviación de la edad materna en TN de la media normal para la longitud cráneo nalga. La importancia de los hallazgos de estos estudios son, que la TN se valoró exitosamente en más del 99% de los casos, hubo variaciones inevitables en la proporción de detección de falsos positivos entre los estudios porque las diferencias entre la edad materna, la distribución de su población y la TN tuvieron diferentes puntos de corte, en la combinación de datos de más de embarazos, en los que se incluyeron más de 900 fetos con trisomía 21, el screening por TN identificó a más del 75% de estos. 31

32 6. Translucencia nucal y bioquímica del suero materno. Los embarazos con trisomías están asociados con concentraciones alteradas en suero materno de varios productos fetoplacentarios, incluyendo α feto proteína (AFP), fracción libre de BhCG, ue3, inhibina A y proteína plasmática A asociada al embarazo PAPP-A. El método de screening en el segundo trimestre, de edad materna y varias combinaciones de: fracción libre de BhCG, AFP, ue3 e Inhibina A, pueden identificar el 50 al 75% de los embarazos con trisomía 21, con una proporción de falsos positivos del 5%,. El screening en el primer trimestre que combina la edad materna y fracción libre BhCG y PAPP-A en suero materno identifica alrededor del 60% de embarazos afectados con trisomía 21 con un rango de falsos positivos del 5%, sin embargo un componente esencial de este screening bioquímico es la precisión de la edad gestacional por ultrasonido de otra forma la proporción de detección esta reducida en un 10%. 7. Traslucencia nucal fetal y prueba en suero materno en el primer trimestre: En embarazos con trisomía 21 a las 12 semanas, la concentración en suero materno de fracción libre de BhCG (normal alrededor de 2 MoM) es más alta que en fetos cromosómicamente normales, mientras que la PAPP-A (normal alrededor de 0.5 MoM) es más baja. La diferencia en suero materno de fracción libre de BhCG entre un embarazo normal y uno con trisomía 21 aumenta conforme avanza la gestación y la diferencia en PAPP-A disminuye con la gestación. Estas variaciones temporales en los niveles de los marcadores, su interrelación y su asociación con el peso materno deben ser tomados en cuenta cuando se desarrolla algoritmos de riesgo en función de producir un preciso riesgo específico paciente. No hay asociación significativa entre TN fetal y fracción libre de BhCG y PAPP-A en suero materno en trisomía 21 y embarazos cromosómicamente normales, del mismo modo el ultrasonido y los marcadores bioquímicos pueden ser combinados para proveer más efectividad como método de screening que si son utilizados como métodos individuales. (Spencer et al 1999). Seis estudios prospectivos de screening han confirmado la fiabilidad y efectividad de la combinación de la TN fetal y la fracción libre de BhCG y PAPP-A en suero materno. En la combinación de datos un 32