Tratamiento con hormonas del cáncer de mama diseminado

Transcripción

1 Tratamiento con hormonas del cáncer de mama diseminado Ponente: Dr. Agustí Barnadas Hospital de Sant Pau Barcelona.

2 Introducción El cáncer de mama diseminado no tiene un buen pronóstico a largo plazo El tratamiento de la enfermedad avanzada es paliativo y sus objetivos son: conseguir una mejoría sintomática evitar la progresión de la enfermedad la tolerancia sea óptima si es posible alargar la supervivencia La hormonoterapia tiene un papel destacado en el tratamiento del cáncer de mama hormonosensible

3 Es posible identificar a las pacientes sensibles al tratamiento hormonal? Positividad de los receptores hormonales Intervalo libre de enfermedad (> 2 años) Exposición previa a tratamiento hormonal Respuesta previa a un tratamiento hormonal Localización de la enfermedad metastásica Papel de los marcadores moleculares? Sobrexpresión HER-2 Mutaciones de p53 Patrón de metilación de BRCA1

4 SECUENCIA DE TRATAMIENTO Criterios de sensib. hormonas Tto hormonal 1ª línea Respuesta o Estabilización Progresión Tto hormonal 2ª línea Qt Respuesta o Estabilización Progresión Tto hormonal 3ª línea

5 Fundamentos del tratamiento hormonal El objetivo es abolir o evitar el efecto de los estrógenos Premenopáusicas ovario Postmenopáusicas aromatización Castración quirúrgica Castración rádica Análogos LHRH SERM: Tamoxifeno Toremifeno SERD Fulvestrant Inhibidores de la aromatasa

6 Resumen de la eficacia de los estudios de ablación ovárica El índice de respuesta en el tratamiento de primera línea oscila entre 30-75% El Tiempo libre de progresión es de alrededor de meses Los niveles de estrógenos circulantes se reducen completamente tras un tratamiento quirúrgico, siendo más lento tras radioterapia. La castración rádica tiene alrededor de un 35% de fallos En le caso de la castración farmacológica en las mujeres jóvenes es recomendable monitorizar los niveles de estradiol

7 RESUMEN DE LOS ESTUDIOS DE ABLACIÓN OVÁRICA SOLA O EN COMBINACIÓN Objetivo LHRH (n=256) LHRH+TMX (n=250) HR p % RO TTP (meses) SV (años) 5,4 8, ,5 2, Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:

8 SUPERVIVENCIA: ESTUDIOS COMPARATIVOS LHRH+TMX vs LHRH Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:343

9 TIEMPO LIBRE DE PROGRESIÓN: ESTUDIOS COMPARATIVOS HR: 0.70 (IC 95%: ) p=

10 TIEMPO LIBRE DE PROGRESIÓN: ESTUDIOS COMPARATIVOS Efecto de la expresión de receptor de estrógeno Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:343

11 LIMITACIONES DEL ESTUDIO Sólo contempla estudios comparativos entre agonistas LH- RH + TMX vs vs agonistas LHRH. No No existe una comparación con TMX. Limitación del del tamaño muestral con 506 enfermas premenopáusicas. No No analiza el el impacto del del tratamiento citostático

12 Tratamiento hormonal en pacientes premenopáusicas - glosario El tratamiento de elección es la combinación de análogos de LHRH y tamoxifen en el tratamiento de primera linea La opción de la castración quirúrgica puede contemplarse asociando tamoxifeno En la progresión al tratamiento se plantean dos altrenativas: Progestágenos Añadir inhibidores de la aromatasa??

13 Tratamiento de las mujeres postmenopáusicas Inhibidores de la aromatasa SERMs Tamoxifeno Toremifeno SERDs Fulvestrant Progestágenos No-esteroideos -Anastrozol -Letrozol Esteroideos -Exemestano

14 Tratamiento hormonal postmenopáusicas colesterol pregnenolona dihidroepiandrosterona androstendiona estrona Aromatasa P450 dihidrotestosterona testosterona Aromatasa P450 estradiol Inhibidores Aromatasa

15 Estudios comparativos de primera línea Diseño de los estudios Criterios de de Inclusión: pacientes postmenopáusicas enfermedad diseminada RE+ y/o RP+ o desconocidos R Inh. Aromatasa Anastrozol Letrozol Exemestano Tamoxifeno Objetivo primario: -- TTP -- Indicede de RO -- Tolerancia Objetivo secundario: -TFT -- TTP (pacs. Respuesta) -- Supervivencia

16 RESULTADOS INHIBIDORES AROMATASA PRIMERA LÍNEA Respuesta Objetiva Nabholtz Bonnaterre Mouridsen Paridaens Anastrozol Tamoxifeno Letrozol Exemestano

17 RESULTADOS INHIBIDORES AROMATASA PRIMERA LÍNEA Beneficio Clínico Anastrozol Tamoxifeno Letrozol Exemestano 10 0 Nabholtz Bonnaterre Mouridsen Paridaens

18 RESULTADOS INHIBIDORES AROMATASA PRIMERA LÍNEA Tiempo Libre de Progresión Anastrozol Tamoxifeno Letrozol Exemestano 2 0 Nabholtz Bonnaterre Mouridsen Paridaens

19 Ensayo 0030: Curva de Kaplan-Meier de Probabilidad de Tiempo hasta la Progresión Porcentaje no progresadas Tiempo hasta progresión (meses) Anastrozol (n=171) Tamoxifeno (n=182) Mediana TTP*: Anastrozol 11.1 meses Tamoxifeno 5.6 meses p = (bilateral) * Hazard ratio (Tam : Anastrozol) 1.44, el LC inferior es Estudio con poder estadístico para demostrar equivalencia. Mediana de seguimiento de 18 meses. El 71% progresó.

20 TTP: Kaplan-Meier Curve Progression-Free Letrozole, n=453 median = 9.4 events = 68% Tamoxifen, n = median = 6.0 events = 77% 0.0 Start Months

21 SUPERVIVENCIA Mediana Supervivencia Letrozol 34 mo Tamoxifen 30 mo Kaplan-Meier P=0.530 (log-rank test) P=0.079 (Wilcoxon test) Tiempo (meses) Tratamiento inicial : Letrozol Courtesy of M. Ellis Author permission required prior to distribution or usage. Tamoxifen 11

22 Resumen de la actividad de los IA en primera línea Objetivo Anastrozol Letrozol Exemestano Resp Obj SI SI Ben Clínico +/- SI SI TTP +/- SI SI SV SI SI +/-

23 Tratamiento de segunda línea

24 ESTUDIO DE PRIMERA O SEGUNDA LÍNEA FULVESTRANT vs. ANASTROZOL Paciente postmenopausica sensible a tto hormonal R FULVESTRANT ANASTROZOL 451 pacientes reclutadas fulvestrant anastrozol datos recogidos a los 23 meses OBJETIVOS. Primario: TTP. Secundarios: -RO -DOR -SV Howell JFR, et al. J Clin Oncol 2002; 20:

25 FULVESTRANT VS. ANASTROZOL Objetivo primario: TTP Mediana TTP Fulvestrant 5,5 m Anastrozol 5,1 m FULVESTRANT ANASTROZOL Howell JFR, et al. J Clin Oncol 2002; 20:

26 FULVESTRANT VS. ANASTROZOL: Objetivos secundarios FULVESTRANT ANASTROZOL RC 4 5% 1 7% RO 20 7% 15 7% BENEF. 44 6% 45 0% CLINICO Dur Respuesta 15 0 m 14 5 m Howell JFR, et al. J Clin Oncol 2002; 20:

27 FULVESTRANT vs ANASTROZOL: CALIDAD DE VIDA Calidad de vida - Indice evolutivo FULVESTRANT ANASTROZOL meses de tratamiento

28 ESTUDIO DE PRIMERA LÍNEA FULVESTRANT VS. TAMOXIFENO Paciente postmenopausica sensible a tto hormonal R Fulvestrant Tamoxifeno 587 pacientes reclutadas fulvestrant tamoxifeno datos recogidos a los 15 meses OBJETIVOS. Primario: TTP. Secundarios: -RO -DOR -SV Howell A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:

29 Estudio de primera línea Fulvestrant vs. Tamoxifeno Objetivo primario: TTP No diferencias significativas Howell A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:

30 Estudio de primera línea Fulvestrant vs. Tamoxifeno Objetivos secundarios: RO y Duración de respuesta Indice respuesta Fulv TMX RC 9.6% 6.9% RP 22.0% 27.0% BC 54.3% 62.0% Howell A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:

31 ESTUDIO DE SEGUNDA LÍNEA LETROZOL VS. ANASTROZOL Paciente postmenopausica sensible a tto. hormonal progresión con tamoxifeno R LETROZOL ANASTROZOL 730 pacientes reclutadas letrozol anastrozol datos recogidos a los 30 meses OBJETIVOS. TTP. RO. SV Rose C et al. ASCO 2002

32 ESTUDIO DE SEGUNDA LÍNEA LETROZOL VS. ANASTROZOL LETROZOL ANASTROZOL p Med. TTP 6 1 m 6 1 m n.s. Med. TTF 6 m 6 m n.s. R.O. 19% 12% Ben.Clin. 27% 23% n.s. SV 22 m 20 m n.s. Rose C, et al. ASCO 2002

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34 Enfermedad diseminada Enfermedad con Receptores hormonales positivos

35 865 patients were randomly assigned (434 to ATA + TOR and 431 to LET)

36 Combinación con tratamiento dirigido a diana

37 Combinación con gefitinib - erlotinib Núm pts Diseño BC (%) TTP Mayer L+G Osborne TMX TMX+G 45,5 50,5 8,8 14,6 Cristofallini A A+G 34 48,8 8,2 14,6 A: anastrozol; L: letrozol; G: gefitinib; BC: beneficio clínico

38 Combinación con inhibidores de mtor Nº pts Diseño RO (%) TTP Baselga L L+T 10 mg ,6 11,5 L+T 30 mg 40 13,2 Chow 992 L 24 9, L+T 30 mg 24 9,2 L: letrozol T: temsirolimus

39 Combinación de letrozol y trastuzumab Índice de respuesta 26% Beneficio clínico 52% TTP: 5,8 meses Un tercio de las pacientes estuvo libre de progresión más de un año Marcom PK Breast Cancer Res Treat 2007; 102: 43-49

40 Estudio TanDEM Estudio aleatorizado en primera línea pacientes RE+ y HER-2 positivo 207 enfermas incluidas Objetivo primario: TTP Anastrozol + Trastuzumab Anastrozol A la progresión se permitía el cruzamiento

41 207 p Anastrozol + trastuzumab Estudio TanDEM Anastrozol TTP 4,8 2,4 0,007 RO 20,3 6, Ben Clin 42,7 27,9 0,026 SV 28,5 23,9 0,003 p Kaufman B, et al JCO 2009

42 PFS Estudio Tandem TTP Kaufman B, et al JCO 2009; 27

43 Conclusiones El tratamiento hormonal en el cáncer de mama diseminado juega un papel importante. La ablación ovárica, especialmente asociada con tamoxifeno es una alternativa óptima. Los inhibidores de la aromatasa son el tratamiento de elección en la primera línea en las mujeres postmenopáusicas. La obtención de una respuesta o estabilización durante más de 6 meses es un objetivo a conseguir. Existen algunas limitaciones en la valoración del efecto terapéutico. La asociación de hormonas con terapias dirigidas a diana, en especial HER-2 han demostrado sinergia en algunos estudios.

44 Expectativas de futuro Es necesario explorar el papel de la combinación de análogos LHRH con los inhibidores de la aromatasa Existen diferentes estudios en marcha comparando agentes hormonales con diferentes agentes dirigidos a diana

45 SECUENCIA DE TRATAMIENTO PREMENOPAUSICAS POSTMENOPAUSICAS 1ª LINEA ABLACION + TMX Inh AROMATASA 2ª LINEA - ABLACIÓN + I.A.? - TMX - PROGESTÁGENOS - FULVESTRANT 3ª LINEA - PROGESTÁGENOS PROGESTÁGENOS - ABLACIÓN + I.A.?