Cáncer renal y VHL :

Transcripción

1 Cáncer renal y VHL : MECANISMOS MOLECULARES, FISIOPATOGENIA y TRATAMIENTO Javier de Arteaga Servicio de Nefrología Hospital Privado de Córdoba Carrera de Posgrado en Nefrología Universidad Catòlica de Còrdoba.

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3 En medicina el conocimiento de la enfermedad hereditaria abre el camino para el descubrimiento de la enfermedad adquirida Proteinurias hereditarias vs adquiridas: Nefrologia: Càncer?: vhl y EL Cáncer renal?

4 AGENDA Datos de epidemiologia del càncer renal Diagnóstico Bases moleculares y fisiopatogenia Terapia Conclusiones

5 Epidemiología

6 2008 Estimated US Cancer Cases* Men 745,180 Women 692,000 Prostate 25% Lung & bronchus 15% Colon & rectum 10% Urinary bladder 7% Non-Hodgkin 5% lymphoma Melanoma of skin 5% Kidney & renal pelvis 4% Oral cavity 3% Leukemia 3% Pancreas 3% All Other Sites 20% 26% 14% 10% 6% 4% 4% 4% 3% Breast Lung & bronchus Colon & rectum Uterine corpus Non-Hodgkin lymphoma Thyroid Melanoma of skin Ovary 3% Kidney & renal pelvis 3% 23% Leukemia All Other Sites *Excludes basal and squamous cell skin cancers and in situ carcinomas except urinary bladder. Source: American Cancer Society, 2008.

7 National Cancer Institute

8 National Cancer Institute

9 Tipo histológico Retrospectivo 212 pacientes Actas Urol Esp 2006; 30 (3):

10 Cáncer de riñon : Factores relacionados Factores geneticos & hereditarios Historia familiar:riesgo incrementado x 4 Edad, sexo & raza 60 a 65 años H vs M 2:1 Africanos > Caucásicos Estilo de vida Fumadores: incrementa el riesgo 40% Obesidad: mujeres > hombres Dieta Ocupacional Enfermedad renal crònica /Hemodiálisis y trasplante renal ( EQA) Medicacion: fenacetina (analgésicos & diureticos), antihipertensivos

11 Diagnóstico

12 Métodos diagnósticos Ultrasonido Urograma Laboratorio (Citológico, FA, LDH) TAC: torax, abdomen y pelvis Centellograma óseo RNM

13 DIAGNÓSTICO: 1er paso ECOGRAFIA RENAL Y ABDOMINAL

14 Diagnóstico : TAC

15 DIAGNOSTICO: PUNCION DIRIGIDA

16 Estadios del cáncer renal

17 Estadios del cáncer renal y sobrevida a los 5 años n engl j med 353;23

18 FISIOPATOLOGIA

19 Evolucion del VHL en la enfermedad VHL y el cáncer esporádico

20 El rol del gen supresor VHL en el cancer renal Los sujetos con enf. VHL han heredado en alele defectuoso del gen VHL ubicado en el cromosoma 3 P25 Menos frecuentemente, se puede adquirir el defecto por una mutacion de novo llevando a un mosaicismo de la linea germinal VHL El desarrollo de patologia en el VHL se debe a inactivacion somàtica o pèrdida del alele remanente en cèlulas susceptibles Hay mutaciones del VHL en mas del 70% de càncer renal esporàdico

21 Suma de eventos que cooperan para el càncer en el VHL A diferencia del hemangioma de retina ( vhl -/-) para la gènesis del càncer renal no alcanza con el defecto VHL, se necesita algo mas: La inactivacion bialèlica VHL produce quistes pero no necesariamente tumor Este requisito explica que el cancer renal en el VHL ocurre en el adulto y no en niños mientras que el hemangioblastoma ( retina, SNC) ocurre precozmente

22 Por que el riñon? y no otro òrgano se afecta por tumor envhl? No hay una buena explicacion. Para la no aparicion de otros tumores epiteliales a pesar de lo ubicuo del VHL.. Kaelin, 2012

23 VHL y factor inducible por hipoxia (HIF)

24 La inactivacion de PVHL produce efectos HIF dependientes e independientes Journal of cellular and molecular med 2011

25 Control del HIF por PVHL

26 Rol del HIF en el càncer renal Kaelin 2012

27 Base genética y metabólica del cáncer renal: 7 genes: vhl, met,flcn,tsc1,2,fh,sdh Linehan 2010 Linehan 2010

28 Defectos genéticos asociados al tumor renal n engl j med 353;23

29 Tratamiento

30 Tratamiento Quirúrgico Nefrectomía radical Tratamiento quirúrgico para enfermedad metastásica Nefrectomía parcial Nefrectomía laparoscópica Ablación percutánea

31 TIPO DE CIRUGIA: NEFRECTOMIA PARCIAL

32 Tratamiento quirúrgico n año Retrospectivo 212 pacientes Actas Urol Esp 2006; 30 (3):

33 Cirugía es el tratamiento de elección en la enfermedad localizada El estandar es la nefrectomía radical, que incluye adrenelectomía y resección de grasa perirrenal Linfadenectomía: no es considerada de valor terapéutico, pero se realiza para estadificar La nefrectomía parcial puede ser considerada en ptes con estadios tempranos

34 Tratamiento médico de cáncer renal n engl j med 353;23

35 Tratamiento Médico aprobado por FDA

36 Sitio de acción de drogas Bevacizumab VEGF VEGF VEGFR-2 Vascular endothelial cell plasma membrane Axitinib Sorafenib Sunitinib Vascular permeability Akt/PKB PI3K P P P P Raf MEK Sorafenib Endothelial cell survival p38mapk Erk Endothelial cell migration Endothelial cell proliferation Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23:

37 N:241

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39 Enfoque actual dela terapia:objetivos terapeuticos (algunos experimentales o preclínicos): HIF MTOR VEGF, PDGF TGF alfa HGF, EGF CICLINAS C-MET

40 Tratamiento: objetivos terapeuticos : HIF: Factor de transcripcion ligado a DNA: es dificil de inhibir. Se puede downregular Es clave inhibir fraccion HIF 2 alfa y no HIF1 preclínico: antihif ( lab ELARA, heidelberg) MTOR VEGF, PDGF TGF alfa HGF, EGF CICLINAS C-MET

41 C-MET Tratamiento: objetivos terapeuticos : HIF MTOR: interesante del punto de vista teòrico por que en la cadena de señal està arriba del HIF ( bloquea sus subproductos), como VEGF, PDGF,EPO, GLUT-1 Es un antiproliferativo celular. Limitantes: no inhibe tanto complejo mtor 2 y activa señal de sobrevida P13K/ AKT VEGF, PDGF TGF alfa HGF, EGF CICLINAS

42 MTOR: procesos de division cel. Metabolismo y angiogénesis Advance therapy 2010.

43 mtor Inhibition May Enhance the Antitumor Effects of Targeted Therapies Growth Factor mab ATP Amino Acids Glucose Cell Growth & Proliferation mtor Protein Synthesis Bioenergetics TKI Akt PI3 K Cell Survival Angiogenesis Growth factor inhibitors target either the growth factor or the receptor on the cell surface mtor inhibitors target cancer cell growth downstream of growth factor receptors Combining an mtor inhibitor with a growth factor receptor inhibitor may be a more effective strategy for cancer treatment mtor inhibitors may be effective in patients that are refractory to growth factor inhibition

44 Efecto anticanceroso de metformina

45 Efecto potencial anticanceroso de metformina: Inhibe gluconeogènesis y activa AMPK ( baja MTOR)

46 Inhibicion dual del balance energètico tumoral: 2- Deoxyglucosa y Metformina en modelos preclìnicos de càncer Mol. Ca.Therap. 2011

47 n engl j med 356;22

48 HIF Tratamiento: objetivos terapeuticos : MTOR VEGF, PDGF: Su bloqueo es efectivo pero no Curativo. Agentes 1ra gen: bevacizumab, inh del receptor KDR : sorafenib, sunitinib, pazopanib TGF alfa HGF, EGF CICLINAS C-MET

49 Unresectable or metastatic, clear-cell RCC Resistant to standard treatment ECOG PS 0-1 No brain metastasis or poor risk by Motzer criteria Sorafenib 400 mg BID (n = 451) Placebo (n = 452) (N = 903) Major endpoints Survival ( =.04) PFS ( =.01) n engl j med 356;2007

50 Patients with previously untreated, measurable, clear-cell metastatic RCC (N = 750) Sunitinib 50 mg PO daily on 4-weeks-on, 2- weeks-off schedule (n = 375) Interferon alfa 9 MU administered 3 times weekly (n = 375) Endpoints: progression-free survival (primary), overall survival, response rate, and safety Sunitinib vs IFN in Untreated mrcc: Randomized Phase III Trial n engl j med 356;2007

51 Tratamiento: objetivos terapeuticos : HIF MTOR VEGF, PDGF TGF alfa/egfr :Erlotinib ha dado poco resultado en cancer renal, quizas por activacion de C-MET HGF, EGF CICLINAS C-MET

52 Estudios mas recientes y en marcha Advance Therapy 2010

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57 Terapia moderna dirigida del càncer renal SL: La idea es atacar cel. cancerosas sin afectar cel. normales. Se basa en la imposibilidad de sobrevida de cèlulas que han perdido la funcion de 2 o mas genes y no de 1 solo. Su blanco esta desregulado o mu tado en el càncer Esto resulta en mayor eficacia y ventana terapeutica favorable Ej: gleevec ( imatinib) en LMC Cancer genomics 2011

58 Diferentes escenarios para letalidad sintètica ( SL) Cancer genomics, proteomics 2011

59 Letalidad sintètica mediado por VHL

60 Objetivo blanco : aprovechar presencia de cèlulas VHL -/- y la upregulacion de GLUT-1 con induccion del fenòmeno de warburg: Glicòlisis aeròbica. Producto : STF se une selectivamente a cel GLUT-1 positivas. Monitoreo: PET deoxiglucosa Science traslational med 2011

61 Pronóstico en el cáncer renal

62 Valor pronòstico del VEGF y LGAL

63 Score de Motzer: para pronostico: Karnofsky bajo LDH alta Hb baja Hipercalcemia No nefrectomia Riesgo: bueno, intermedio, malo

64 Conclusiones I: càncer renal diferencias en el vhl vs esporàdico A diferencia del cáncer renal esporádico, el tumor en el VHL: Aparece anticipadamente ( adulto joven) por tener la mutacion previa y la hx familiar permite anticipar el tumor El tumor se desarrolla a partir de formaciones quísticas El tumor es frecuentemente múltiple y bilateral Los datos sobre el crecimiento, no muestran dif. significativas entre el VHL y el esporádico La respuesta a la terapia es similar en ambos casos

65 CONCLUSIONES II El càncer renal tiene fuerte base genètica, està estrechamente ligado al fenòmeno del VHL que le confiere aspectos particulares en el diagnòstico y terapia Es poco sensible a la quimioterapia convencional. Idem para la radioterapia Es un tumor angiogénico ( sensible a anti VEGF, PDGF, etc) y con metabolismo aeróbico a través de la glicólisis ( warburg) a traves de upreg. de GLUT-1: Por ende es PET FG ++ Aún no responde muy bien a drogas antiangiogénicas de la 1ra gen. siendo su accion la de prolongar la sobrevida del paciente pero sin curacion

66 CONCLUSIONES III Aparecen nuevas terapias con un racionale genètico,( vhl ), metabòlico (metformina, GLUT-1 ) y molecular ( anti HIF) aùn experimentales pero que brindan un panorama mas alentador Fenómeno de la letalidad sintética química apuntando al VHL y GLUT-1 promoviendo autofagia del càncer puede ser prometedor..