Hiperplasia benigna de la próstata

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1 ACTUALIZACIÓN Hiperplasia benigna de la próstata Introducción G. Rodríguez Reina y J. Carballido Rodríguez Servicio de Urología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. La hiperplasia benigna de próstata (HBP) es una patología de la glándula prostática que comienza a desarrollarse en el varón a partir de los 35 años, incrementando su prevalencia en décadas posteriores, y que conlleva alteraciones histopatológicas bien definidas de las distintas líneas celulares de la misma y puede ocasionar síntomas del tracto urinario inferior (STUI o LUTS en inglés), que son poco específicos. Los STUI relacionados con la HBP presentan una justificación etiológica compleja relacionada inicialmente con el aumento de volumen glandular, e indirectamente por un aumento de la resistencia uretral y modificaciones dinámicas de estructura prostática, pero también con la disfunción secundaria de origen múltiple de la musculatura lisa del detrusor vesical. Pese a la inespecificidad de estos síntomas, que se presentan en muchas otras patologías del tracto urinario inferior, tanto en varones como en mujeres, cuando se acompañan de evidencia clínica de HBP, y sólo atribuible a ella por un mecanismo causa-efecto, existe un consenso general de denominarlos como STUI asociados a la HBP, que sustituye a la denominación desfasada de prostatismo. En la definición de la HBP es necesario considerar el incremento del estroma y de las células epiteliales de la glándula prostática, así como es preciso identificar tres componentes, a saber, el incremento del tamaño de la glándula, la confirmación de la obstrucción al flujo urinario y la presencia de síntomas miccionales obstructivos/irritativos del tracto urinario inferior. Por otro lado, su prevalencia creciente, que se relaciona con la edad, y la condición masculina, explican el incremento del número de casos en los que se produce el tránsito de una condición exclusivamente histológica a otra en la que se inicia la sintomatología miccional y, con menor frecuencia, aunque muy trascendente, al desarrollo potencial de complicaciones graves y/o la necesidad de indicar tratamiento quirúrgico. La disparidad de criterios definitorios de HBP oscila entre la duda de considerarla como una enfermedad, o simplemente considerarla un proceso que puede ocasionar síntomas, hasta diagnosticarla únicamente por la existencia de síntomas miccionales atribuibles a la hiperplasia prostática (fig.1). PUNTOS CLAVE Concepto. En la definición de hiperplasia benigna de próstata hay que tener en cuenta el incremento del estroma y de las células epiteliales de la glándula prostática, y también tres aspectos fundamentales: el incremento del volumen prostático, la confirmación de la obstrucción al flujo urinario y los síntomas miccionales obstructivos/irritativos. Epidemiología. La existencia de hiperplasia benigna de próstata va ligada a la edad, ya que está presente en el 50% de los mayores de 50 años y en el 90% de los mayores de 90 años con criterios histológicos. Hay diferencias raciales y factores genéticohereditarios, sin que se haya podido probar su asociación con factores sistémicos, nutricionales o tóxicos. Fisiopatología. La hiperplasia benigna de próstata condiciona obstrucción por dos mecanismos: 1. Estático: por la compresión anatómica sobre cuello vesical. 2. Dinámico: por aumento y disfunción del tono muscular prostático y vesical mediado por receptores alfa-adrenérgicos. Clínica. Se distinguen, por un lado, los síntomas de llenado como polaquiuria, nicturia, urgencia miccional, incontinencia y tenesmo; y, por otro, los de vaciado como flujo débil, dificultad de inicio, goteo terminal y micción incompleta. Se utiliza de forma estándar el cuestionario IPSS para cuantificar estas manifestaciones. Tratamiento médico. Se basa en la acción sobre el tono muscular vésico-prostático mediante los bloqueadores de los receptores alfaadrenérgicos, y sobre el crecimiento de la glándula con los inhibidores de la 5-alfa-reductasa. Tratamiento quirúrgico. Este tipo de tratamiento está indicado en caso de síntomas refractarios a tratamiento farmacológico y también ante la aparición de complicaciones: uropatía obstructiva, hematuria y litiasis vesical Medicine. 2007;9(83):

2 HIPERPLASIA BENIGNA DE LA PRÓSTATA Tamaño Tacto rectal Ecografía Volumen prostático HBP Grado de obstrucción Sintomatología Sintomatología IPSS Flujometría Fig. 1. Definición de hiperplasia benigna de próstata (HBP); IPSS: International Prostate Symptom Score. Historia natural de la hiperplasia benigna de próstata El estudio de la historia natural de cualquier patología implica desarrollar un conocimiento exhaustivo de todas las modificaciones de los parámetros de interés y las tasas de incidencia de los fenómenos evolutivos significativos en sujetos no tratados. La importancia de conocer la historia natural de la HBP radica en poder definir posteriormente los riesgos y beneficios de los posibles tratamientos. Los parámetros asociados a la evolución natural de la HBP son los biológicos, que son aquellos detectables por el propio paciente, determinando modificaciones clínicas y síntomas, y los indirectos, como las exploraciones complementarias, que pueden llegar a tener una capacidad predictiva de eventos durante la enfermedad 1. Los primeros datos de HBP son demostrables en el 10% de los varones menores de 40 años de edad, lo que sugiere que al menos en estas edades ya están presentes algunos factores predisponentes para el desarrollo de la misma. La evidencia histológica y anatómica de HBP aumenta con la edad, y así, en varones en la novena década de su vida presentan criterios histológicos el 90% y más de la mitad tienen criterios anatómicos. Las lesiones iniciales de la HBP casi siempre aparecen en el área periuretral, proximal al veru montanum, también denominada como zona transicional, de capas internas de los ductos prostáticos y glándulas. Las modificaciones histológicas iniciales son variables, así aquellas que se desarrollan en el interior de la pared uretral están habitualmente compuestas por un predomino de estroma de origen embrionario, desprovisto de glándulas, mientras que aquellas lesiones que se inician en la zona de transición tienen un predominio de tejido glandular. Una vez que el proceso se ha iniciado, todos los elementos de la próstata normal, estroma y glándulas, participan en grado variable en su progresión. La observación durante las sucesivas décadas de la vida del peso medio de la próstata y de la necesidad de cirugía sugiere que una vez que la HBP se ha iniciado, presenta un desarrollo progresivo en la mayoría de los hombres. Autores como Berry establecieron el grado de crecimiento prostático a través del tiempo de duplicación en relación con la edad, siendo de cada 4,5 años entre los 35 y los 50 años de edad, y cada 10 años a partir de los 55 años; pero queda sin concretarse la posibilidad de enfermedad estable o regresión espontánea de la misma, como podría derivarse de evaluaciones que utilizan únicamente criterios clínicos de evolución. La progresión de la HBP puede definirse como el deterioro de variables como los STUI, la calidad de vida relacionada con la salud, el flujo máximo, el incremento del volumen prostático o evolución desfavorable como la retención urinaria aguda o la necesidad de cirugía. En todos los estudios longitudinales realizados se pone en evidencia que la HBP es una enfermedad progresiva, siendo lo más trascendente la identificación de aquellos pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad (fig. 1). En relación con la aparición a lo largo de la evolución de la enfermedad de retención urinaria aguda, es preciso destacar su interés creciente como variable para establecer el carácter progresivo de la HBP. Su caracterización y clasificación en retención aguda espontánea o provocada ayuda a la interpretación de su significado clínico y, desde el punto de vista epidemiológico, el riesgo estimado para su desarrollo, 6,8 eventos por cada personas al año, representa uno de los elementos conceptuales para considerar a la HBP como una enfermedad progresiva en el varón con edad superior a 50 años. Los factores de riesgo identificados con su aparición son la edad, la intensidad de los síntomas miccionales y el tamaño glandular prostático. Uno de los aspectos más investigados ha sido la medición antropométrica de la próstata y su posible relación con la progresión de la HBP 2. En el estudio del condado de Olmsted, Minnesota, iniciado en 1990 y finalizado en 2006, en el que se valora la sintomatología, volumen prostático, frecuencia de retención urinaria, pico de flujo e IPSS (International Prostate Symptom Score), Burke y sus colaboradores no encuentran asociación suficiente entre cambios en las medidas antropométricas de la próstata con la presencia de HBP. Epidemiología de la hiperplasia benigna de próstata Los estudios de autopsia han puesto de manifiesto la asociación entre HBP y edad, basados en criterios histológicos. Se puede hallar evidencia histológica de HBP en más del 50% de los hombres de 50 años; esta relación HBP-edad es similar en estudios de autopsias de varios países, incluyendo las diferencias raciales. Sin embargo, la HBP con importancia clínica sólo ocurre en el 40-50% de los varones con presumible HBP. Esta incidencia clínica sí presenta diferencias según los países considerados. Un estudio epidemiológico descriptivo estricto sería difícil de considerar en relación con la HBP, dado que no existe una definición epidemiológica universalmente aceptada, lo que determina que los datos de incidencia, prevalencia, etc. se realicen aplicando los criterios particulares del investigador, y en ese contexto deben ser considerados. En estudios de prevalencia histológica, esto es HBP definida por la presencia de hiperplasia estromal y glandular en Medicine. 2007;9(83):

3 ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (V) una pieza quirúrgica o necropsia, pudo comprobarse que en ningún caso se encontraron indicios de HBP en varones menores de 30 años. Así mismo, la prevalencia aumenta con rapidez a partir de la cuarta década de la vida, llegando casi al 100% en la novena 3-5 (fig. 2). Respecto a los estudios de prevalencia clínica, existe una aceptación generalizada de clasificar los STUI asociados a HBP según la intensidad de los mismos en leves, moderados y severos. Utilizando estos criterios clínicos se establece una clara relación directa entre grupos de edad avanzada con la frecuencia y magnitud de los síntomas. Del mismo modo, los indicadores de calidad de vida específicos para HBP empeoran con la mayor frecuencia y severidad de los síntomas (fig. 2). La evaluación del volumen prostático en diversos estudios transversales, realizada mediante ecografía transrectal, muestra un aumento lentamente progresivo con la edad. En estudios epidemiológicos analíticos sobre HBP, para identificar factores causales, pudo apreciarse, como ya se intuía desde hace décadas, que la existencia de una funcionalidad testicular normal durante la pubertad constituía un elemento permisivo imprescindible para un posterior desarrollo de la enfermedad en el adulto. No parece que existan diferencias raciales ni socioeconómicas asociadas a una mayor prevalencia de la HBP, aunque estas diferencias puedan determinar un mayor o menor acceso a la evaluación de la patología. Sugerencias que asociaron la HBP con hipertensión arterial, vasectomía, actividad sexual o tabaquismo, no contaron en seguimientos prolongados con evidencia suficiente que las sustentaran. Por el contrario, parece que la obesidad sí podía ser un factor de riesgo para el desarrollo de la HBP, la severidad de los síntomas de obstrucción y la necesidad de cirugía. Existen evidencias significativas que sugieren que la HBP presenta un patrón genético hereditario tipo autosómico dominante, de modo que esto es más probable (50%) para pacientes que precisan tratamiento quirúrgico antes de los 60 años, mientras que el riesgo de presentar este patrón hereditario baja hasta el 9% para el grupo de pacientes que precisaron cirugía más allá de los 70 años. Esta HBP hereditaria se caracteriza por desarrollar volúmenes prostáticos elevados (medio 82,7 ml), mientras que en la HBP esporádica el volumen medio es sensiblemente inferior (55,5 ml). La incidencia regional de HBP es difícil de valorar al utilizarse diferentes criterios de evaluación. En Estados Unidos las razas blanca y negra tienen incidencia equivalente, pero el desarrollo de los síntomas se produce de forma más precoz en los sujetos de raza negra. Los asiáticos presentan una prevalencia clínica de STUI/HBP muy baja (11% en la octava década de la vida) respecto a la raza blanca e histológica (51% a los 80 años). Estas notables diferencias podrían estar Volumen (ml) Grupos de edad (años) Dallas VPT Spain VPT Olmstead VPT Berry autopsy Dallas VZT Spain VZT influidas por factores raciales, genéticos y probablemente dietéticos, ya que estos hallazgos no se reproducen en comunidades asiáticas (japonesas o chinas) en América. Algunos autores sugieren que los factores genéticos son trascendentes en la sintomatología y que los factores no genéticos tienen más influencia en los volúmenes zonales de la próstata. Las observaciones clínicas y patológicas sugieren una escasa influencia racial o genética en la prevalencia de la histología de HBP y que el ambiente, la dieta y los factores genéticos puedan, en una cohorte de pacientes, determinar el grado de desarrollo de volumen de HBP 6. Factores nutricionales y sistémicos (hipertensión arterial, tabaquismo, obesidad, etc.) han sido evaluados en su relación con la HBP, sin que existan conclusiones suficientemente evidentes que los asocien; pero sí, al menos, podrían tener algún papel, como pueden ser los ácidos grasos, el colesterol, la aterosclerosis o la obesidad. Algunos autores llegan a cuestionar si al hablar de HBP se estará enfocando una patología vascular 7,8. Anatomía de la próstata Fig. 2. Epidemiología de la hiperplasia benigna de próstata. Volumen prostático total (VPT) y de la zona de transición (VZT) por edad. Modificada de Roehrborn CG, McConnell JD 6. La próstata es un órgano que embriológicamente procede del endodermo en la parte que se desarrolla a partir de la porción pélvica del seno urogenital (zonas periférica, transicional y anterior) y del mesodermo, derivando del conducto de Wolff la zona central, las vesículas seminales y conductos deferentes, entre la décima y la duodécima semana de gestación. La influencia de los andrógenos (testosterona y dihidrotestosterona [DHT]) durante el desarrollo embrionario determinará la diferenciación en las distintas zonas de la próstata. En las zonas derivadas del endodermo, y donde su evidente relación con las hormonas masculinas definirán su historia natural, es donde se desarrollarán principalmente las patologías más frecuentes de la próstata, esto es, la hiperplasia benigna y el cáncer. El normal desarrollo de los conductos de Wolff y de Mü Medicine. 2007;9(83):

4 HIPERPLASIA BENIGNA DE LA PRÓSTATA ller y las estructuras derivadas del seno urogenital es dependiente de la testosterona y de las secreciones inhibitorias müllerinas del testículo fetal. La conversión de testosterona a DHT, que ocurre tanto en el estroma como en el epitelio, es imprescindible para el desarrollo de la próstata. La próstata es una glándula tubuloalveolar cuya base limita con el cuello de la vejiga, y el ápex emerge de la uretra membranosa al resto del diafragma urogenital. La glándula adulta tiene una forma cónica de peso variable, la media está entre 18 y 20 gramos. La uretra entra en la próstata en el centro de su base y sale en su superficie ventral sobre y enfrente de su zona apical. Entre 1968 y 1997 McNeal realizó una descripción anatómica funcional de la próstata aún vigente, que demostró que la hiperplasia prostática se inicia en la zona transicional periuretral de la próstata, y más concretamente en la vecindad del esfínter preprostático, extendiéndose los nódulos en su progresión por toda la zona transicional. En su descripción detalla la existencia de un componente glandular, de porcentaje variable según la edad del sujeto, y un componente no-glandular constituido por los sistemas esfinterianos y la próstata predominantemente fibromuscular. Distingue así zonas prostáticas, a saber, zona central, zona periférica, zona transicional y zona o región glandular periuretral, esta última rodeada por completo por el esfínter preprostático (fig. 3). Para McNeal la zona central y la periférica son la próstata verdadera, mientras que la zona relacionada a la uretra proximal es la preprostática. La región glandular periuretral y la zona de transición son el sitio exclusivo de la HBP (fig. 3). Lo que en definitiva impulsó McNeal fue una subdivisión anatómica de la próstata con más que probable significado fisiopatológico en la próstata adulta. Fig. 3. Descripción anatómica funcional de la próstata realizada por J.E. McNeal. HBP Obstrucción del flujo miccional Alteraciones del detrusor STUI Otras causas de obstrucción Envejecimiento Pat. neurológica Pat. vesical Fig. 4. Fisiopatología de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). STUI: síntomas del tracto urinario inferior. Fisiopatología de la hiperplasia benigna de próstata La situación anatómica de la próstata en el cuello vesical, rodeando la uretra, constituye un papel determinante en la fisiopatología de la HBP, pero la complejidad de los componentes que intervienen en los fenómenos secundarios al desarrollo de la hiperplasia prostática no es únicamente debida al fenómeno de crecimiento de la glándula. La HBP determina un aumento de la resistencia uretral al flujo de la micción, lo que conlleva que la vejiga desarrolle mecanismos compensadores. Estos mecanismos son múltiples por parte del detrusor y no se desarrollan sólo durante la micción, sino también durante la fase de almacenamiento de la orina en la vejiga, y se ven afectados por otras alteraciones del sistema nervioso y de la propia vejiga relacionados con el envejecimiento 9. Así, muchos de los síntomas relacionados con la HBP se asocian con alteraciones funcionales vesicales inducidas por la obstrucción, más que con la obstrucción en sí misma, de tal modo que en muchos pacientes a los que con algún tratamiento se les libera de la obstrucción mantienen los mismos síntomas (fig. 4). La tensión activa del componente fibromuscular de la próstata está mediada por el sistema adrenérgico, existiendo un predominio de receptores 1 -adrenérgicos, que podrían tener un papel en la regulación de las células musculares lisas de la próstata, además de participar en su contractilidad. Los mecanismos por los que la HBP puede ocasionar obstrucción son de dos tipos: en primer lugar se describe un componente estático, debido a la obstrucción mecánica sobre el cuello vesical, que produce el crecimiento de la próstata por la hiperplasia del tejido glandular bajo el estímulo de la DHT; y un componente dinámico debido al aumento y disfunción en el tono muscular que de forma reactiva se produce en el músculo liso prostático y vesical mediado por receptores 1 -adrenérgicos 10. Las modificaciones progresivas de la adaptación vesical a la obstrucción del flujo urinario condicionado por la HBP se manifiestan escalonadamente en tres fases. En la fase inicial el crecimiento en volumen de la glándula prostática produce algún grado de obstrucción del flujo miccional, sin apenas implicación de la vejiga en la sintomatología. En una progresión de la enfermedad, el detrusor vesical tiende a compensar la obstrucción mediante un mecanismo de hipertrofia de sus fibras lisas. Y en una fase final la pérdida del tono muscular del detrusor desencadena un gran residuo postmiccional e incontinencia paradójica. Sin embargo, lejos de ser sólo un fenómeno fisiopatológicamente progresivo, pueden coe- Medicine. 2007;9(83):

5 ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (V) xistir simultáneamente varios de los procesos, siendo determinante para el predominio de las manifestaciones y sintomatología el principal fenómeno. Así, puede existir una hegemonía de la obstrucción mecánica, de la obstrucción dinámica de origen prostático, de origen vesical, o mixta. Existen dos situaciones diferentes que pueden desencadenar la retención urinaria en el contexto de la HBP, una ocurre en pacientes con elevadas presiones del detrusor durante la fase de llenado, y la otra en pacientes con presiones de llenado vesical muy bajas. El primer supuesto se asocia a una mayor probabilidad de deterioro de la función renal y de ureterohidronefrosis secundaria por la obstrucción mecánica y dinámica de los uréteres. Las alteraciones del comportamiento vesical son, pues, de dos tipos, aquellas secundarias a la hipertonicidad del detrusor, inestabilidad del mismo y disminución de la distensibilidad, y las asociadas a una disminución de la contractilidad del mismo, que determinan la dificultad para la micción, el residuo postmiccional y ocasionalmente la retención urinaria. Pero no siempre la retención urinaria se asocia a un deterioro no recuperable del detrusor, pues también puede ocurrir con un detrusor competente (fig. 4). La correlación entre las alteraciones fisiopatológicas y la HBP está indirectamente relacionada con el disbalance proliferación celular/apoptosis (fig. 5). Etiopatogenia de la hiperplasia benigna de próstata Pese a que distintas hipótesis pretenden explicar el desarrollo de la HBP, lo únicamente indudable es que para su génesis existen tres factores determinantes, como son la edad adulta, la presencia de andrógenos después de la pubertad y la localización en la zona transicional de la próstata. Hace décadas se propuso que era un disbalance entre los andrógenos y los estrógenos circulantes a partir de determinada edad lo que inducía el desarrollo de la HBP. Entre Cuhna explica las interacciones existentes entre el epitelio y el estroma prostático, de modo que cada uno induce desdiferenciación del otro. Los mediadores de estas funciones estimuladoras-inhibidoras entre estroma y epitelio glandular son los factores de crecimiento. Estas interacciones de intercambio están mediadas a través de la organización espacial de los elementos de la matriz extracelular que forma el enlace con la membrana basal. Desde la embriogénesis todos los factores de crecimiento (EGF [epidermal growth factor], FGF [fibroblast growth factor], TGF [transforming growth factor], IGF [insulin-like growth factor], etc.) inducen la proliferación y diferenciación del parénquima prostático a partir del mesénquima urogenital, excepto el TGF, que tiene una función inhibitoria del crecimiento. La próstata adulta en sus células epiteliales y estromales es portadora de receptores androgénicos y 5 reductasa. En el epitelio, el complejo de transcripción DHT alfa-reductasa (RA) induce la síntesis de los factores de crecimiento. Éstos ejercen su acción sobre receptores específicos que pueden estar en la membrana, en el citoplasma o en el núcleo. Su interacción con el receptor induce a la célula a entrar en el ci- Funciones alteradas de las células prostáticas Proliferación Angiogénesis Apoptosis Correlación fisiopatología/ clínica Crecimiento de la próstata HBP Uropatía obstructiva STUI Retención urinaria aguda Fig. 5. Correlación entre las alteraciones fisiopatológicas y la hiperplasia benigna de próstata (HBP); STUI: síntomas del tracto urinario inferior. clo celular, y la posibilidad de diferenciarse, dividirse o morir. La interacción dinámica entre estroma y epitelio es la responsable última del crecimiento normal de la próstata, y una alteración de la misma puede ser la responsable de inicio del desarrollo de nódulos hiperplásicos de la HBP. En la próstata humana existe un equilibrio entre factores estimuladores e inhibitorios de las líneas celulares epiteliales y estromales. Parece ser que en la HBP el estímulo de los FGF-2 y el KGF-7 dominan sobre el TGF, induciendo la proliferación de epitelio y/o estroma y un incremento en la actividad de los componentes de la matriz extracelular. El crecimiento prostático requiere replicación celular previa síntesis de ADN. Existen, no obstante, una serie de factores permisivos como la angiogénesis y los factores de crecimiento, pero ello debe estar impulsado por los andrógenos circulantes, los factores de crecimiento y sus receptores correspondientes, y la señalización intracelular que inician las regulaciones del ciclo de replicación y muerte celular 11,12. El control del ciclo celular ejercido por el grupo de ciclinas podría, asimismo, ejercer un papel determinante en las vías reguladoras del ciclo hacia la senescencia celular, la replicación o el crecimiento anormal. La teoría de awakening o despertar embrionario de la próstata pretende explicar la aparición en la edad adulta de un crecimiento prostático, hasta entonces latente desde la pubertad, y aparentemente predeterminado. Según ella, los FGF-2 parecen desarrollar un papel clave en la formación de micronódulos iniciales hiperplásicos, siendo ello una respuesta de las células epiteliales de la zona transicional que mantienen su capacidad embriogénica de respuesta a la estimulación del estroma. Probablemente esto tenga alguna relación con el desarrollo embrionario más tardío de esta zona prostática y con su característica concentración de células neuroendocrinas 13. Histopatología de la hiperplasia benigna de próstata En el estudio con microscopia óptica se observa cómo la próstata se organiza en forma de racimos en el interior del 5332 Medicine. 2007;9(83):

6 HIPERPLASIA BENIGNA DE LA PRÓSTATA estroma prostático. El epitelio tiene células basales, de núcleo grande y escaso citoplasma que molecularmente muestran marcadores proliferativos y no expresan el receptor androgénico ni sintetizan antígeno específico prostático (PSA); también posee células secretoras, con citoplasma grande y estructura cilíndrica, y sintetizan distintas sustancias como el PSA y la fosfatasa ácida. Otras células existentes en el epitelio son las proliferantes y las neuroendocrinas. El estroma está formado por la matriz extracelular estructural, la sustancia fundamental y las células estromales (fibroblastos y células musculares lisas). La HBP constituye un auténtico proceso hiperplásico, con aumento del número de células y un neto aumento de la síntesis de ADN. Los llamados nódulos tempranos de HBP periuretrales están compuestos casi exclusivamente de estroma, asemejándose mucho al mesénquima embrionario, mientras que los nódulos iniciales de la zona de transición presentan una proliferación de tipo glandular, que parece derivar de ramas ductales neoformadas. Estos nódulos tempranos son reconocibles ya en varones de 30 a 40 años de edad. La HBP en el hombre suele ser nodular, con crecimiento regional, de apariencia grosera, con un tejido mixto heterogéneo compuesto por estroma y glándulas. Aunque los nódulos de HBP pueden aparecer incluso en la zona periférica, casi siempre están localizados en la zona central, que se encuentra aumentada. Las modificaciones o variedades anatómicas descritas son múltiples, habiéndose descrito unas ocho variedades, según predomine el crecimiento asimétrico lateral, mediano, anterior, subtrigonal, subcervical, lateral y medio, lateral y subcervical y lateral, medio y lóbulos subcervicales. El peso del tejido hiperplásico presenta una alta variabilidad, oscilando entre unos pocos gramos y más de 200, sin que el peso tenga una asociación directa con el grado de obstrucción. Se diferencian cinco tipos histológicos basados en sus características histológicas: a) estromal (fibroso o fibrovascular); b) fibromuscular; c) muscular (leiomioma); d) fibroadenoma, y e) fibromioadenoma. La células epiteliales de las glándulas se disponen en capas con un bajo índice mitótico, y subyacente a ellas el tejido estromal, con o sin nódulos, constituidos por fibroblastos, matriz extracelular de colágeno intersticial tipos I y III y vasos. Pueden encontrarse lesiones asociadas como infartos prostáticos, focos de prostatitis, cálculos prostáticos, nevus azul, etc. Sintomatología Los síntomas del paciente con HBP (STUI relacionados con HBP) son absolutamente inespecíficos pero, no obstante, su elevada frecuencia (superior al 25% en sujetos mayores de 45 años) obliga a especificarlos y evaluarlos de modo cuidadoso. Los STUI se delimitan según la alteración que definan por sí mismos, esto es, si son la consecuencia de las repercusiones sobre la capacidad de retener la orina o síntomas de llenado, o por el contrario consecuencia de las alteraciones de la mic- ción o síntomas de vaciado. La mayoría de los pacientes con síntomas causados por HBP presentan algún grado de disfunción miccional. Blaivas establece que los síntomas de HBP son esencialmente causados por una alteración de la contractilidad del detrusor inducida por la obstrucción prostática, inestabilidad del detrusor o urgencia sensorial. Los cambios patológicos reconocibles por los síntomas pueden ser los resultantes de una vejiga hiperactiva (frecuencia, nicturia, urgencia, incontinencia, etc.) o hipoactiva (dificultad miccional, flujo débil y discontinuo, dificultad de inicio, goteo terminal, retención urinaria) 14,15. TABLA 1 Síntomas del tracto urinario inferior con hiperplasia benigna de próstata De llenado Polaquiuria Nicturia Urgencia miccional Incontinencia urinaria Tenesmo Dolor pélvico De vaciamiento Dificultad de inicio de la micción Flujo débil/discontinuo Goteo terminal Micción con prensa Micción en dos tiempos Micción incompleta Sin embargo, los síntomas pueden ser asociados a patología primaria de la vejiga, neurogenicidad o trastornos metabólicos, patología cardiovascular, yatrogenia farmacológica (antidepresivos, diuréticos, etc.), ingesta excesiva de líquidos, etc. Pese a que los síntomas son inespecíficos, la diferenciación de éstos parece oportuna, tal y como se expresa en la tabla 1. Puede asociarse otro tipo de síntomas/signos como la hematuria, y como consecuencia de progresión de la enfermedad y de las complicaciones, los síntomas relacionados con la aparición de litiasis vesical, insuficiencia renal, o la incontinencia paradójica 16. El cuestionario más utilizado para la cuantificación de los síntomas es el IPSS, que contiene siete preguntas en relación con su clínica en opción a cinco posibles respuestas, dependiendo de la severidad de sus síntomas. La puntuación final permite clasificar a los pacientes según la gravedad de sus síntomas, considerando que de 0 a 7 puntos son leves, de 8 a 19 moderados y de 20 a 35 severos. Una pregunta aparte interroga acerca de la interferencia de los síntomas en la calidad de vida del sujeto (tabla 2) Evaluación del paciente con hiperplasia benigna de próstata La utilización de guías clínicas para la evaluación de patologías ayuda a realizar el diagnóstico y a tomar una decisión terapéutica con un número mínimo de pruebas y con la máxima rentabilidad diagnóstica-terapéutica. Aunque están dirigidas a urólogos, dada la alta prevalencia de la HBP es útil para otros profesionales como médicos de familia, ya que establecen reglas generales para el diagnóstico con un mínimo número de pruebas, manteniendo la eficacia dentro de un sistema con recursos limitados. Existen tres guías referenciales como son la de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la de la AEU (Asociación Europea de Urología) y la de la AUA (Asociación Americana de Urología), que presen- Medicine. 2007;9(83):

7 ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (V) TABLA 2 Baremo internacional de sintomatología prostática (IPSS) Menos Menos de Alrededor Más Cuestionario IPSS Ninguna de 1 vez la mitad de la mitad de la mitad Casi siempre cada 5 veces de las veces de las veces de las veces Durante el último mes, con qué frecuencia ha tenido la sensación de no vaciar completamente su vejiga al acabar de orinar? Durante el último mes, con qué frecuencia ha tenido que orinar de nuevo menos de dos horas después de haberlo acabado de hacer? Durante el último mes, con qué frecuencia ha interrumpido y reanudado varias veces el chorro mientras orinaba? Durante el último mes, con qué frecuencia ha tenido dificultad para retrasar o aguantar las ganas de orinar? Durante el último mes, con qué frecuencia ha tenido un chorro con menos fuerza de lo habitual? Durante el último mes, con qué frecuencia ha tenido que esforzarse o apretar para comenzar a orinar? Ninguna Una vez Dos veces Tres veces Cuatro veces Cinco veces o más Durante el último mes, cuántas veces ha tenido que levantarse para orinar desde que se acuesta por la noche hasta que se levanta por la mañana? Baremo Sintomático Total I-PSS (S)= Calidad de vida derivada de los síntomas urinarios Encantado Contento Más bien Más bien Muy satisfecho Indiferente insatisfecho Mal mal Si tuviera que pasar el resto de su vida orinando como lo suele hacer ahora, cómo se sentiría? Índice de valoración de calidad de vida (L) = Resultados: Menos de 7: leve. Entre 7 y 19: moderado. Más de 19: severo. TABLA 3 Diagnóstico diferencial de nicturia Tracto urinario inferior Obstrucción Baja capacidad vesical Hábitos/dieta Desórdenes del sueño Ansiedad Ingesta de líquidos Patologías sistémicas Diabetes Insuficiencia renal Insuficiencia cardíaca Edemas en miembros inferiores Diuréticos tan pequeñas diferencias relacionadas con las características de los países a los que van dirigidas. En todas se considera fundamental la historia clínica, con detallada recogida de datos de antecedentes clínicos y sintomatología, medicación habitual, intervenciones quirúrgicas, etc. (tabla 3). La exploración física general destaca en la guía de la AEU, con la recomendación obligada del tacto rectal para valorar el volumen prostático y excluir el cáncer de próstata localmente avanzado. También se considera obligada la utilización del cuestionario de síntomas IPSS como herramienta de elevado interés, pese a su incómoda operatividad clínica (tablas 4 y 5). La analítica básica de sangre y orina debe llevar asociada la determinación del PSA, cuyos valores pueden orientarnos a descartar razonablemente una patología neoplásica prostática, pero también a definir criterios de progresión de la HBP según sus modificaciones. Puede, opcionalmente, completarse el estudio de la patología prostática benigna con métodos de imagen que infor- TABLA 4 Evaluación básica del paciente en la hiperplasia benigna de próstata Historia clínica Exploración física Baremo internacional de sintomatología prostática (IPSS) Flujometría Estudio urodinámico TABLA 5 Evaluación del paciente en la hiperplasia benigna de próstata: otros parámetros Calidad de vida Tamaño prostático (tacto rectal/ecografía) Antígeno específico prostático men de la morfología, tamaño y signos indirectos de repercusión funcional en el tracto urinario. Entre ellas la ecografía constituye la prueba princeps. Las definiciones anatómicas descritas por la ecografía facilitarán tanto las concreciones del posible tratamiento farmacológico como la programación y tipo de cirugía a realizar. Los estudios funcionales del tracto urinario inferior (urodinamia) no suelen constituir una prueba de rutina en la evaluación de un varón con HBP pero, en situaciones clínicas confusas, puede ser un elemento de alto valor diagnóstico. La flujometría es un método urodinámico no invasivo de gran valor en la evaluación de los patrones obstructivos del tracto urinario inferior; y forma por ello parte de la evaluación básica. La evaluación urodinámica completa, pese a aportar una mayor información de la funcionalidad de la micción y la continencia, es invasiva, lo que limita su uso a situaciones de diagnóstico incierto o no concluyente con otras exploraciones complementarias Medicine. 2007;9(83):

8 HIPERPLASIA BENIGNA DE LA PRÓSTATA TABLA 6 Tratamiento en la hiperplasia benigna de próstata (opciones) Tratamiento médico Los principios terapéuticos actuales se fundamentan en la propia definición de la enfermedad y en la presencia de los componentes epiteliales y estromales de la HBP que, además, en el propio desarrollo de la enfermedad se modifican y con carácter variable condicionan crecimientos preferentemente con predominio estromal. Esta circunstancia permite distinguir en la HBP dos Observación Tratamiento médico Terapias mínimamente invasivas Resección transuretral de la próstata/incisión transuretral prostática Cirugía abierta componentes diferenciados, el denominado estático representado por el crecimiento mecánico propiamente dicho de la HBP, y el denominado dinámico condicionado por el tono simpático de la musculatura lisa constitutiva de los elementos de la propia HBP predominantemente capsulares y también del cuello vesical. La acción de ambos componentes con carácter desigual condiciona la presencia de síntomas miccionales con predominio obstructivo cuando predomina el mecánico, o irritativo cuando lo hace el dinámico (tabla 6). En la práctica clínica diaria, el síndrome prostático que se deriva de esta situación fisiopatológica sería, en definitiva, el entramado y variable cortejo de síntomas miccionales presentes en estos enfermos, así como sus eventuales complicaciones evolutivas tales como la progresión a sintomatología grave, la necesidad de tratamientos de carácter invasivo, la retención urinaria aguda, el desarrollo de litiasis vesical, la infección urinaria refractaria e incluso la aparición de uropatía y nefropatía obstructivas con insuficiencia renal generadas por un compromiso obstructivo mecánico y/o funcional de origen prostático. Los principios terapéuticos que condicionan la decisión clínica final en los pacientes con HBP sintomática están condicionados por los elementos titulares que la constituyen y por su posibilidad de modulación, interfiriendo bien con los mecanismos de proliferación y crecimiento tisular su capacidad o con el tono simpático mediado por la acción preferencial de los receptores alfa presentes en la glándula y en cuello vesical. La modulación terapéutica de ambos componentes definitivamente modificarán, en mayor o menor cuantía, el grado de obstrucción al flujo urinario, el tamaño glandular y la intensidad de los síntomas miccionales (tabla 7) 14,20,21. Las posibilidades de tratamiento farmacológico y con técnicas mínimamente invasivas de la sintomatología miccional del varón han experimentado en los últimos años una evolución muy significativa, y esta circunstancia ha introducido modificaciones sustanciales en el patrón asistencial de esta patología De todas ellas, la más relevante es la reconocida disminución del número de casos con indicación de cirugía ablativa convencional y también los progresos alcanzados en la identificación de aquellos elementos de la historia clínica general del paciente que necesariamente deben implicarse en la decisión terapéutica final del tratamiento sea cual fuese. La disminución de las tasas de indicación del tratamiento quirúrgico clásico de los pacientes con HBP entre los años TABLA 7 Opciones de tratamiento médico de la HBP Tratamiento médico Bloqueadores alfa-adrenérgicos Tono muscular 5 ARI Crecimiento de la glándula 5 ARI: inhibidores de la enzima 5 -reductasa se situaba en Estados Unidos en el 53%, y contribuciones más recientes demuestran la vigencia de esta estimación a expensas de los tratamientos farmacológicos y los relacionados con la aplicación de técnicas mínimamente invasivas. Esta información obviamente contrasta con las que estimaban necesarias, hasta en el 25% de los pacientes con edades superiores a los 50 años, las actitudes quirúrgicas clásicas de carácter ablativo como tratamiento inicial de elección en estos pacientes. Esta modificación observada con respecto a la actitud terapéutica no es ajena a los avances que progresivamente se han incorporado en relación con la historia natural de la enfermedad, y que han permitido integrar el concepto de progresión en un subgrupo de pacientes y que clínicamente en el estudio MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), el más extenso y con mayor número de pacientes efectuado en esta patología, se relacionó con el desarrollo a lo largo de la evolución de empeoramiento de los síntomas miccionales, de retención urinaria y con la eventual necesidad de tener que establecer algún tipo de indicación quirúrgica para el tratamiento de la enfermedad. La aparición de incontinencia, infección urinaria o insuficiencia renal se mostraron, en este estudio, irrelevantes al analizar las características del desarrollo de progresión clínica 25,26. Las consecuencias del tratamiento no ablativo convencional y, de manera más concreta, la posibilidad de elección terapéutica farmacológica para los pacientes con HPB sintomática en los últimos 15 años no sólo se incrementó significativamente, sino que además ha modificado sustancialmente el modelo asistencial de la enfermedad. Respecto a los factores implicados en la decisión terapéutica final, es preciso destacar la trascendencia que posee el adecuarlos a los objetivos planteados con cada enfermo conforme a su situación clínica particular; en definitiva, reclamar la individualización del tratamiento del paciente con HBP e intentar lograr siempre la modalidad más eficiente. La idoneidad de un determinado tratamiento debe sustentarse en información procedente de estudios con reconocidas evidencias científicas y que se puedan correlacionar con variables susceptibles de ser utilizadas en las condiciones habituales de la práctica clínica, como son la cuantificación objetiva de síntomas, de las molestias, de las modificaciones en los hábitos, en los parámetros urodinámicos que cuantifican el grado de obstrucción y en la prevención de complicaciones. La evaluación de los resultados a partir de los parámetros aportados por los estudios urodinámicos, así como la estimación del grado de obstrucción, posee reconocidas limitaciones cuando se interpretan tras manipulación farmacológica y se establecen habitualmente a partir de los datos aportados Medicine. 2007;9(83):

9 ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (V) por la flujometría libre y por la evaluación del residuo postmiccional. Los cambios observados en la puntuación de síntomas se cuantifican de una manera objetiva, utilizando la escala IPSS que es la utilizada mayoritariamente en la investigación clínica de la HBP. Los últimos parámetros incorporados a la evaluación de resultados en el tratamiento de la HBP incluyen variables de incidencia baja como son, por un lado, la prevención de complicaciones tardías de la enfermedad la retención urinaria aguda y crónica, la infección urinaria, la insuficiencia renal y la hematuria y por otro la necesidad de indicar algún tipo de procedimiento quirúrgico para tratar la enfermedad. Además, actualmente existen elementos de incorporación más reciente que complican todavía más la decisión clínica y que refuerzan la trascendencia de la necesidad de elegir de forma individualizada el tratamiento más adecuado para cada paciente de acuerdo con su edad en el momento del diagnóstico, con la situación clínica relativa al estado general de salud, con sus frecuentes comorbilidades y medicación concomitante y finalmente con sus expectativas. Entre todos estos elementos trascendentales para la decisión terapéutica destacan la función sexual y la presencia de componentes del síndrome metabólico en los pacientes con STUI atribuibles a una patología prostática 27. En relación con la función sexual, es imprescindible integrar evidencias científicas recientes que establecen un nexo entre ella y la presencia de síntomas STUI. La trascendencia de esta asociación se desprende del hecho aceptado de que la función sexual representa una de las dimensiones de la salud más en alza de todas las que se relacionan con la calidad de vida y bienestar social de la población general; de tal forma que la propia OMS define la salud sexual como un derecho humano básico que incluye la capacidad para disfrutar y controlar la conducta sexual y la función reproductiva de acuerdo con la ética social y personal. El alcance sociosanitario de esta asociación es relevante, porque la explicación va mas allá del simple argumento epidemiológico del solapamiento con el factor edad presente en ambas patologías, sino que además incorpora mecanismos patogénicos comunes todavía en fase de identificación y en los que se están alcanzando progresos relevantes. Esta doble implicación patogénica y clínica, con argumentos crecientes en los últimos años, es un ejemplo representativo de la modificación en la demanda y modelo asistencial a estos pacientes, ya que no sólo exige su identificación sino que además adquiere todavía mayor dimensión cuando se analiza su repercusión en la decisión terapéutica. Los factores decisivos para la decisión están condicionados por las circunstancias individuales de cada paciente, la expresión de los síntomas y los criterios personales del médico responsable de la decisión. Las guías clínicas de HBP ayudan, tras una correcta evaluación, a la opción observacional cuando los datos clínicos subjetivos (ausencia de síntomas e IPSS en rango de normalidad) y objetivos aportan únicamente criterios de probabilidad histológica de HBP y no objetivos, y cuando los objetivos terapéuticos no son lo suficientemente sólidos como para plantear otros tratamientos 28. Fig. 6. Receptores alfa-adrenérgicos. Bloqueadores de los receptores alfa-adrenérgicos La opción de tratamiento más extendida en pacientes con STUI atribuibles a HBP es la utilización de agentes bloqueadores de los receptores alfa-adrenérgicos, a los que se les reconoce eficacia clínica y seguridad aceptables (ISC 2001) evidenciadas en ensayos clínicos adecuadamente diseñados en pacientes sintomáticos y que no hayan desarrollado complicaciones derivadas de la propia HBP. Mecanismo de acción Las bases fisiopatológicas para su utilización son sólidas y están bien establecidas, su mecanismo de acción posibilita la modificación del tono de la musculatura lisa constitutiva de la unidad funcional prostatovesical (componente dinámico de la obstrucción) consiguiendo su relajación mediante el bloqueo de los receptores adrenérgicos 1 (subtipos alfa-1a, 1B y 1D) que se hallan en el espesor y cápsula de la próstata, en la base de la vejiga y en la zona proximal de la uretra. De esta forma, se consigue un aumento del flujo urinario y una mejoría de los síntomas miccionales del aparato urinario inferior, predominantemente de carácter irritativo (fig. 6) 29. Clasificación Entre los bloqueadores alfa selectivos de los receptores adrenérgicos 1 disponibles en nuestro medio y que pueden emplearse para el tratamiento de la sintomatología miccional se conocen la prazosina, y con mayor difusión la alfuzosina (10 mg), la doxazosina (4 y 8 mg), la terazosina (2 y 5 mg) y la tamsulosina (0,4 mg) Eficacia clínica Desde el punto de vista de la eficacia clínica de estas moléculas se admite que las diferencias entre ellas son poco relevantes tanto en relación con la mejoría sintomática (estimada de 3 a 6 puntos) como con las modificaciones observadas en el flujo urinario en relación con los agentes bloqueadores alfa Medicine. 2007;9(83):

10 HIPERPLASIA BENIGNA DE LA PRÓSTATA Una de sus ventajas, desde el punto de vista terapéutico, deriva de su amplia disponibilidad y de su rapidez de acción; por contra, su efecto sobre el tamaño prostático es poco relevante, al menos en lo que a su traducción clínica se refiere. Esta circunstancia y la ausencia de influencia sobre el PSA y los parámetros urodinámicos permiten afirmar que no influyen de forma significativa en la historia natural de la enfermedad. La duración del efecto tras el tratamiento con agentes bloqueadores alfa es, en general, el aspecto metodológicamente más difícil de evaluar en su desarrollo clínico, ya que los datos disponibles provienen, en muchos casos, de estudios de extensión abierta tras oportunas aleatorizaciones mantenidas por tiempos variables de 1, 3, 6 y casi nunca por períodos superiores a 12 meses. Con el paso de los años y la adquisición de más experiencia tras su utilización en la práctica clínica diaria, el desarrollo de estos fármacos se ha consolidado y se han incorporando avances significativos tanto en su caracterización funcional como en la identificación de su distribución en todo el organismo. Esta circunstancia permite especular con la posibilidad de señalar diferencias entre ellos, sobre todo en la aparición de efectos adversos que ayudarían a definir mejor sus indicaciones. Algunos de estos efectos adversos o farmacológicos podrían establecer diferencias entre estos fármacos como, por ejemplo, ocurriría si se tuviese en cuenta el efecto sobre la función sexual, en concreto el dominio de la eyaculación, sobre la astenia o su comportamiento en relación con determinadas interacciones farmacológicas. Estos aspectos pueden ser relevantes para la elección de uno u otro fármaco (fig. 6). Inhibidores de la 5- reductasa La otra opción terapéutica de carácter farmacológico se basa en la utilización de los agentes inhibidores de la enzima 5- reductasa (5 ARI), a los que sí se les reconoce la capacidad de modificar la historia natural de la enfermedad 36,37. Mecanismo de acción Estos fármacos también poseen bases fisiopatológicas muy sólidas para su utilización, ya que actúan específicamente inhibiendo la acción de las dos isoenzimas de la 5- -reductasa, la tipo I y la tipo II, cuya función es convertir la testosterona en una hormona más activa a nivel prostático, al tener mayor afinidad por el receptor androgénico prostático, la denominada DHT. La disminución de los niveles de DHT en la próstata aporta beneficio por la eventual disminución, más o menos manifiesta, del volumen prostático (componente estático de la obstrucción), secundariamente alivia los síntomas miccionales (predominantemente obstructivos) y disminuye el riesgo de complicaciones a largo plazo de la enfermedad. Actualmente se admite para los 5 ARI indicación terapéutica en los pacientes con síntomas miccionales moderados o severos atribuibles a HBP y se consideran fármacos de primera línea por la seguridad y eficacia demostrada sobre los síntomas y la prevención de complicaciones. Se trata, por tanto, de fármacos cuyo principal mecanismo de acción es fundamentalmente hormonal y actualmente se dispone de dos moléculas bajo esta denominación, finasterida y dutasterida 38. Finasterida La finasterida fue el primer 5 ARI disponible y por tanto el de utilización más extendida desde el principio de los 90. Ejerce una acción selectiva, ya que actúa por inhibición de la 5- -reductasa tipo II. Su aplicación clínica está avalada por múltiples estudios de adecuado diseño (multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo) llevados a cabo con un elevado número de pacientes y con seguimientos medios prolongados de incluso 4,5 años. En los estudios de finasterida en la modalidad de monoterapia los resultados más representativos destacan la eficacia y seguridad terapéutica mantenida a largo plazo en relación con la disminución del volumen glandular del compartimento epitelial (estimado entre el 15-30%), así como la repercusión favorable en términos de disminución de la tasa de aparición de complicaciones clínicas relacionadas con la progresión de la HBP. A lo largo del tratamiento también se modifican los niveles del PSA, disminuyéndolo un 50%, de tal forma que se acepta su capacidad para modificar la historia natural de la enfermedad. La mayoría de las recomendaciones establecidas en las guías de práctica clínica recomiendan su utilización preferente en los casos en los que se disponga de pruebas diagnósticas que pongan de manifiesto el aumento del tamaño glandular, siendo el tamaño de referencia en los estudios que avalan esta información de cc. Los efectos adversos que se producen con la finasterida ocurren en una proporción baja de pacientes estimada en 2-3,5% de los casos y afectan, principalmente, a la función sexual y concretamente a los dominios de la libido y de la capacidad eréctil, disminuyendo ambos parámetros, así como el volumen del eyaculado. Dutasterida La dutasterida, 5 ARI de incorporación más reciente, inhibe las isoenzimas tipo I y tipo II de la 5- -reductasa, atribuyéndosele, por tanto, un mecanismo de acción denominado dual. Diferente al de finasterida, además posee una vida media significativamente mayor de 5 semanas frente a 8 horas. Sin embargo, en la práctica clínica diaria el beneficio clínico aportado por ambos fármacos es similar. Análisis agrupados de tres ensayos clínicos llevados a cabo con este fármaco demostraron su eficacia y seguridad en el tratamiento de la HPB: puestas de manifiesto a los dos años de seguimiento frente a placebo y posteriormente en estudios de extensión abierta. La gran contribución de los 5 ARI en el tratamiento de la HBP, en contraposición a los bloqueadores alfa, proviene de las experiencias tras largos períodos de tratamiento, demostrando su capacidad de modificar la historia de la enfermedad a partir de la disminución significativa del riesgo tanto de retención urinaria como de tratamiento quirúrgico (discretamente superior al 50%). Fitoterapia Las evidencias científicas para la selección de agentes fitoterápicos son limitadas en cuanto a sus mecanismos de acción, Medicine. 2007;9(83):

11 ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (V) a pesar de su extensa utilización en Europa y su progresivo incremento en Estados Unidos. Los productos más comunes son los que proceden de la Serenoa repens y del Pygeum africanum, pero la variabilidad en sus componentes es excesiva. El desarrollo clínico de estos productos naturales es insuficiente desde una perspectiva metodológica debido a, sobre todo, la extensión, brazo comparativo y número de pacientes incluidos en los estudios. En algunos de ellos, se han descrito mejorías sintomáticas, pero para su correcta evaluación existen excelentes revisiones como el metaanálisis sobre 18 ensayos de la organización Cochrane. Terapia de combinación El estudio MTOPS 2003, diseñado para evaluar la posible prevención de la progresión de la enfermedad, introdujo resultados interesantes en relación tanto con su evolución espontánea (brazo placebo) como con la monoterapia con fármacos bloqueadores alfa y 5 ARI y como novedad en investigación clínica con la asociación de ambos, en lo que se da en llamar terapia de combinación. Terapia de combinación es el término de elección para definir la asociación farmacológica de un agente bloqueador alfa selectivo con un 5 ARI en el tratamiento de las formas sintomáticas de la enfermedad. Surge como consecuencia de la complementariedad del efecto terapéutico de ambos fármacos que poseen reconocido beneficio clínico cuando se utilizan en la modalidad de monoterapia y además con adecuado perfil de seguridad. Actualmente existe una valiosa información científica procedente de estudios como son el PLESS, el MTOPS y otros, que permite establecer que los niveles basales de PSA y el volumen prostático al inicio del tratamiento son fuertes predictores de la evolución ulterior de la enfermedad. La presencia de inflamación en la glándula prostática, como se desprende de un subestudio del MTOPS, también adquiere protagonismo creciente 39. Definitivamente, los algoritmos de decisión clínica y las recomendaciones institucionales de múltiples agencias de tecnología y asociaciones profesionales para el tratamiento farmacológico de la HBP sintomática permanecen en constante revisión; lejos de evolucionar hacia planteamientos definitivos deben ser permanentemente revisados. La utilización de fármacos para la vejiga hiperactiva, como los antimuscarínicos, en el paciente con HBP y síntomas predominantemente irritativos constituye una opción ampliamente contrastada de seguridad y eficacia, aunque sus concretas indicaciones siguen sin estar definidas 40,41. Tratamiento quirúrgico El abordaje quirúrgico de la HBP implica la eliminación (exéresis o destrucción) de tejido prostático o incisión en la próstata o cuello vesicoprostático, que modifique de algún modo el volumen prostático, su morfología o su relación con el mecanismo de la micción. La resección transuretral de la próstata (RTUP), la incisión transuretral y la prostatectomía simple abierta consti- tuyen las opciones quirúrgicas convencionales, y en el momento actual la RTUP está establecida como la terapia quirúrgica con la que comparar los resultados de las nuevas tecnologías o gold standard Indicaciones La indicación más frecuente para el tratamiento quirúrgico es la existencia de STUI refractarios a tratamiento farmacológico, y se sigue de aquellas complicaciones importantes de la HBP: retención urinaria permanente o recurrente, hematuria refractaria a tratamiento farmacológico, insuficiencia renal o litiasis vesical y la uropatía obstructiva supra y/o infravesical de origen en HBP. Técnicas El objetivo del tratamiento quirúrgico es la corrección de las alteraciones fisiopatológicas que condiciona la obstrucción del cuello vesicoprostático para la evacuación de la orina vesical, disminuir sus posibles consecuencias y mejorar la calidad de vida del paciente. La profilaxis antibiótica debe ser preceptiva para la realización de la cirugía prostática en todos aquellos pacientes con elevado riesgo de infecciones o bacteriemia (diabéticos, portadores de prótesis, portadores de catéter uretral permanente, etc.). La cirugía endoscópica clásica o RTUP debe ser precedida siempre de una adecuada uretrocistoscopia para evaluar adecuadamente la uretra, la morfología y tamaño de la próstata, así como la accesibilidad endoscópica a la resección y la cavidad vesical. Resección transuretral prostática Una vez anestesiado el paciente, se le coloca en posición de litotomía, y tras la limpieza/desinfección de los genitales, se introduce en la uretra el resectoscopio y se inicia la intervención. La perfusión transuretral permanente con una solución habitualmente isotónica irrigadora (glicina 1,5% o sorbitol) a temperatura corporal permite la visualización de los lóbulos prostáticos y la resección de la masa adenomatosa o hiperplásica, respetando la pseudocápsula prostática, y extendiéndose craneocaudalmente desde el cuello vesicoprostático al veru montanum. La hemostasia cuidadosa y la extracción de los fragmentos resecados son el paso previo a la instauración de un catéter de drenaje transitorio. Las complicaciones precoces más frecuentes de esta técnica son la hematuria y el llamado síndrome post-rtup (2%), consistente en la elevada absorción al torrente sanguíneo de solución de irrigación, con la consecuente hiponatremia, hiperamoniemia, edema cerebral, etc. La limitación del tiempo de resección, que nunca debe ser superior a 90 minutos y el cuidadoso control endoscópico de los vasos venosos de la próstata previenen esta grave complicación. La estenosis de uretra posterior a la cirugía (5%), la incontinencia urinaria (1,8%), disfunción eréctil (6,5%) y la eyaculación retrógrada (75%) son las secuelas tardías más relevantes de esta técnica. Dos modificaciones de esta técnica son, por un lado, la utilización de energía bipolar, que parece reducir las pérdi Medicine. 2007;9(83):

12 HIPERPLASIA BENIGNA DE LA PRÓSTATA das hemáticas durante la cirugía, y por otro, la electrovaporización, que utiliza un asa con roller ball que consigue una destrucción de tejido y un mejor control hemostático que la resección pura. Incisión transuretral prostática La incisión transuretral prostática (ITUP) constituye una opción terapéutica en pacientes con volúmenes glandulares menores de 30 g, en los que el componente estromal induce obstrucción dinámica al flujo urinario. Esta técnica consiste en una incisión profunda en el tejido prostático realizada desde el cuello vesicoprostático hasta el veru montanum, profundizando hasta la pseudocápsula prostática. Se suele reservar para pacientes jóvenes que desean preservar la eyaculación anterógrada. Prostatectomía simple abierta o adenomectomía retro púbica o suprapúbica Fue la técnica inicial de tratamiento quirúrgico de la HBP hasta la generalización de la RTUP. No obstante, sigue manteniendo indicaciones precisas, como el gran volumen prostático (mayor de 80 g) o la existencia de patologías concomitantes como la litiasis vesical múltiple. Se procede a realizar una incisión suprapúbica y a través de un acceso extraperitoneal se accede a la cara anterior de la vejiga y a la próstata. Cuando se realiza un acceso retropúbico se practica un incisión transversa a la cápsula prostática, y se libera, a través de un plano de clivaje, el tejido hiperplásico, a lo que se denomina enucleación. Si se pretende hacer un acceso suprapúbico, debe abrirse la cara anterior de la vejiga y a través de una incisión en la mucosa del cuello se libera el crecimiento adenomatoso o hiperplásico de la próstata que se extrae cuidadosamente. Como en la cirugía transuretral, la hemostasia del lecho prostático en la prostatectomía abierta constituye un elemento esencial en el objetivo final de la cirugía. Igualmente, se suele mantener, de forma transitoria, un catéter uretrovesical de drenaje 45,46. Manejo mínimamente invasivo de la hiperplasia benigna de próstata Durante las últimas décadas, el desarrollo de nuevas tecnologías y, más especialmente, diversas fuentes de energía, han permitido el progreso de tratamientos alternativos de la HBP. La perspectiva desde la que debe interpretarse la aparición de nuevas técnicas quirúrgicas se basa en las diferentes definiciones de hiperplasia prostática, pues todas ellas enfocan su eficacia en la mejoría sintomática y modificación de la fisiopatología de la uropatía obstructiva, y no en sus bases etiológicas. Para considerar una terapia como mínimamente invasiva y eficaz en la solución de la patología de la HBP debe cumplir unos mínimos requisitos. En ellos deben incluirse la ausencia de complicaciones inmediatas, postoperatorio cómodo, sin hematuria y requerimientos mínimos de analgesia, estancia hospitalaria menor que en la cirugía convencional, mejoría subjetiva y objetiva de los síntomas, así como demostración por imágenes de destrucción tisular. Terapias basadas en el láser La teoría del láser (amplificación de luz por emisión estimulada de radiación), emitida por Einstein en 1917 demostrando la posibilidad de estimular los átomos para que emitan luz con igual longitud de onda (emisión estimulada), esto es de un solo color, fue el comienzo de una revolución tecnológica que se extendió a todo el desarrollo humano. Pero no fue hasta 1958 cuando Schawlow y Tornes describieron los principios del funcionamiento del láser. Su aplicación en urología propició la utilización de diversas fuentes como el Nd:YAG láser, el Holmium láser (HoLEP) o el Low-power KTP láser (20-40 y 80 Watt). Todos ellos tienen propiedades hemostáticas semejantes a la RTUP o incluso la superan, pero es menor su capacidad de ablación del tejido prostático. Técnicas como el TULIP se encuentran en abandono por sus limitaciones técnicas. El KTP-láser (potassium titanyl phosphate) propone una vaporización tisular de la próstata, con una marcada acción superficial con formación de burbujas y una mínima difusión de calor y coagulación en los tejidos profundos, más allá de los 2 mm de profundidad. Por otra parte, con esa longitud de onda se produce una absorción máxima de energía por parte de la hemoglobina, lo que se conoce como fotoselectividad, produciéndose la vaporización con ablación del tejido adenomatoso de forma inmediata. Su principal ventaja respecto a la RTU de próstata es la casi ausencia de sangrado y la inexistencia de síndrome de reabsorción postrtu. Estas características lo convierten en una excelente alternativa para pacientes con volúmenes prostáticos menores de 80 g, dada la necesidad de mayor tiempo de cirugía, pero especialmente indicado en pacientes de elevado riesgo quirúrgico. El Holmium láser presenta características similares al KTP, permitiendo aisladamente o en combinación con el Neodinium Yag no sólo la ablación-vaporización prostática, sino también la enucleación del adenoma, lo que permite eliminar próstatas de mayor volumen, y además tratar simultáneamente complicaciones de la HBP, como la litiasis vesical 47,48. En resumen, el tratamiento de ablación y/o enucleación de la próstata con láser constituye ya una realidad alternativa a la cirugía convencional de la HBP. Ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU) Esta técnica consigue necrosis de coagulación en el tejido prostático al obtener temperaturas locales entre 60 y 100 C, limitando su acción a la próstata sin dañar la pared rectal. Sin embargo, su elevado coste y compleja tecnología constituyen una limitación actual, que sólo podría ser salvada por una optimización y perfeccionamiento del mismo. Transurethral needle ablation (TUNA) La ablación tisular por aguja utiliza radiofrecuencia de bajo nivel (4 a-15 W), mediante agujas. Puede realizarse bajo anes- Medicine. 2007;9(83):

13 ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (V) tesia intrauretral y sedación ligera, consiguiendo una buena tolerancia. Termoterapia transuretral Utilizando los principios de la hipertermia, la termoterapia transuretral (TUMT, TransUrethral Microwave Thermotherapy) consigue temperaturas hísticas entre 45 y 55 C a través de la génesis de microondas en el tejido prostático por vía transuretral. La elevada temperatura exige un automatizado mecanismo de refrigeración asistido por ordenador para minimizar las lesiones rectales y vesicales. Esta temperatura provoca cambios evidentes por necrosis e infarto del tejido prostático periuretral, alterando definitivamente los receptores alfa-adrenérgicos existentes a ese nivel. La TUMT incumple algunos criterios de técnica mínimamente invasiva, pues suele conllevar un postoperatorio algo prolongado, con requerimientos de catéter ureteral durante mes o mes y medio, y las series descritas tienen en elevado índice de reintervenciones. Debería limitarse su uso para pacientes con la imposibilidad técnica de realizarse otra terapia quirúrgica. Terapias físicas alternativas Las limitaciones físicas del paciente, el elevado riesgo quirúrgico, la esperable corta expectativa vital o la decisión del propio paciente, exige disponer de dispositivos alternativos que mejoren clínicamente la sintomatología ocasionada por la HBP. Entre ellos se encuentran distintos tipos de stent intrauretrales temporales o permanentes, siendo los más utilizados la prótesis o stent temporal de Fabian o el Wallstent permanente. Las complicaciones de ambos a largo plazo limitan su utilización en pacientes convencionales. La utilización de stent termorreactivos o termosensibles ha optimizado y favorecido su uso en los últimos años. La dilatación con balón de la uretra prostática en el tratamiento de la HBP se encuentra en desuso por su escasa relación coste/beneficio y la transitoriedad y limitación de la mejora en los parámetros subjetivos y objetivos obtenidos. Su único punto favorable sería su fácil aplicabilidad, la no necesidad de anestesia, el poder realizarse de forma ambulatoria y la mínima morbilidad. Realmente no puede considerarse una terapia eficaz a la cirugía. Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Ensayo clínico controlado Epidemiología 1. Ball AJ, Feneley RCL, Abrahms PH. The natural history of intreated prostatism. Br J Urol. 1981;53: Burke JP, Rhodes T, Jacobson DJ, McGree ME, Roberts RO, Girman CJ, et al. Association of anthropometric measures with the presence and progression of benign prostatic hyperplasia. Am J Epidemiol. 2006;164 (1): Berry SJ, Coffey OS, Walsh PC, Ewing LL. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. 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