Las lesiones blancas de la mucosa en el ámbito del precáncer oral

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1 Las lesiones blancas de la mucosa en el ámbito del precáncer oral Baladé Martínez, David White lesions of the oral mucosa in the field of oral precancer Baladé Martínez, David* Llamas Martínez, Silvia** Cerero Lapiedra, Rocío*** Esparza Gómez, Germán C.**** *Licenciado en Odontología **Profesora Colaboradora Honorífica. Departamento de Medicina y Cirugía Bucofacial. Facultad de Odontología. Universidad Complutense de Madrid. ***Profesor Titular. Departamento de Medicina y Cirugía Bucofacial. Facultad de Odontología. Universidad Complutense de Madrid. ****Profesor Titular. Departamento de Medicina y Cirugía Bucofacial. Facultad de Odontología. Universidad Complutense de Madrid. Resumen: Existen una serie de lesiones que pueden aparecer en la mucosa oral cuya característica principal es su color blanco y que pueden, en mayor o menor proporción, sufrir una transformación maligna y llegar a convertirse en un cáncer. Entre ellas se incluyen la leucoplasia oral, la leucoplasia verrugosa proliferativa, las lesiones palatinas por fumar invertido, la fibrosis oralsubmucosa, la queilitis actínica, la disqueratosis congénita y el liquen plano oral. Se realiza una revisión actualizada de estas entidades atendiendo a su etiología, epidemiología, características clínicas, histopatología, diagnóstico, manejo y a su potencial de trasnsformación maligna. Palabras clave: Leucoplasia, leucoplasia verrugosa proliferativa, lesiones palatinas por fumar invertido, fibrosis oral submucosa, queilitis actínica, disqueratosis congénita liquen plano oral, transformación maligna, precáncer oral, cáncer oral. Summary: There are a great number of white lesions than can occur in the oral mucosa. These lesions can undergo a malignant transformation and become an oral cancer. They include oral leukoplakia, verrucous proliferative leukoplakia, the smoker s palate, oral submucosal fibrosis, actinic cheilitis, diskeratosis congenita and oral lichen planus. These clinical entities are reviewed and updated by analyzing the ethiology, epidemiology, clinical aspects, pathology, diagnosis, management and potential for malignant transformation. Key words: Leukoplakia, verrucous proliferative leukoplakia, the smoker s palate, oral submucosal fibrosis, actinic cheilitis, congenital diskeratosis, oral lichen planus, malignant transformation, oral precancer, oral cancer. Correspondencia esparza@odon.ucm.es BIBLID [ X (2009)14:2; abril-junio ] Baladé Martínez D, Llamas Martínez S, Cerero Lapiedra R, Esparza Gómez GC.. RCOE 2009;14(2):

2 Introducción En la clínica diaria, no es raro que el profesional se encuentre con lesiones blancas que puedan plantearle un reto diagnóstico, teniendo en cuenta que se presentan con una prevalencia aproximada del 24,8%, según Axéll 1. Entre estas lesiones blancas se encuentran la leucoplasia oral, (catalogada por la OMS como lesión precancerosa, y más recientemente, como afección o trastorno potencialmente maligno) 2 y otras entidades como la leucoplasia verrugosa proliferativa, las lesiones palatinas por fumar invertido, la fibrosis oral submucosa, la queilitis actínica, la disqueratosis congénita y el liquen plano oral. Leucoplasia Concepto El término leucoplasia fue acuñado en 1877 por Ernst Schwimmer a partir de las palabras griegas leuco : blanco y plakos : placa. Desde entonces se han empleado una gran cantidad de términos diagnósticos y definiciones, que no han hecho más que presentar un obstáculo a la comprensión de esta alteración 3. No obstante, es a partir de 1967, cuando la OMS, siguiendo a Pindborg, establece el sentido puramente clínico que actualmente se considera inseparable del término de leucoplasia y que queda reflejado en las distintas definiciones que se han establecido en las últimas reuniones internacionales de consenso celebradas (Tabla 1) 2,4. En la actualidad, la leucoplasia oral se define como una placa blanca de riesgo cuestionable habiendo excluído (otras) enfermedades conocidas o alteraciones que no suponen un aumento del riesgo de cáncer 2,5. Se aprecia como es un término puramente clínico, en donde el diagnóstico será por exclusión de otras patologías conocidas que pueden manifestarse clínicamente como lesiones blancas y que obligan al diagnóstico diferencial con la leucoplasia oral; algunos ejemplos de estas patologías pueden verse en la tabla 2. Epidemiología La prevalencia de la leucoplasia oral varía ampliamente entre los distintos estudios, encontrando valores que van del 0,2-3,6% 1,6-9. Petti señaló que la prevalencia estimada mundial es de aproximadamente el 2,6% 10, aunque para van der Waal es más realista que ésta se sitúe por debajo del 0,5% 5. En países desarrollados, la mayor parte de las leucoplasias aparecen entre la cuarta y séptima décadas de la vida 11,12. En cambio, en países en desarrollo, la aparición de este tipo de lesiones se adelanta entre 5-10 años. Tabla 1. Definiciones de leucoplasia oral propuestas en las pasadas reuniones de consenso 2 Modificado de Warnakulasuriya et al., J Oral Pathol Med 2007 Reuniones de consenso WHO, 1978 Definición de leucoplasia Una mancha o placa blanca que no puede ser eliminada por el raspado ni caracterizada clínica o histológicamente como ninguna otra enfermedad. 1ª Conferencia Internacional sobre Una mancha o placa blanca que no puede ser caracterizada clínica o Leucoplasias. Malmo (Suecia). Axéll et al histológicamente como ninguna otra enfermedad y que no está asociada a ningún agente causal físico o químico, a excepción del tabaco. Symposium Internacional de Lesiones Blancas. Una lesión predominantemente blanca de la mucosa oral que no Uppsala (Suecia), Axéll et al puede ser caracterizada como ninguna otra lesión definible. WHO, Pathology & Genetics. Head and neck Ninguna definición No se hace ninguna distinción con otras tumors. Barnes et al lesiones blancas Warnakulasuriya et al El término leucoplasia debería ser utilizado para reconocer aquellas placas o manchas blancas de riesgo cuestionable habiendo excluído (otras) enfermedades conocidas o alteraciones que no suponen un aumento del riesgo de cáncer. 180

3 Tabla 2. Patologías blancas benignas de la mucosa oral más frecuentes y sus criterios diagnósticos principales (diagnóstico diferencial de la leucoplasia oral) 2,3,5 Características diagnósticas Causa aparente: Presencia de alguna irritación mecánica (cepillado agresivo, etc.), historia de trauma. Frecuentemente asienta a lo largo de las crestas alveolares. Habitualmente reversible tras eliminar la causa. La biopsia se realizará si tras eliminar las posibles causas, la lesión persiste, especialmente en consumidores de tabaco. Causa conocida: hábito de mordisqueo de labios, mejillas, lengua. Aspecto clínico de mancha blanquecina irregular y desflecada. Suelen ser bilaterales. Biopsia no necesaria. Variación de la normalidad: Línea blanca horizontal a nivel del plano de oclusión, localizada en la mucosa yugal, desde la comisura a los dientes más posteriores. Puede ser bilateral, ligeramente sobreelevada y presentar prolongaciones verticales por la impresión de los espacios interdentarios. Biopsia no necesaria. Variación de la normalidad: Suele ser bilateral y localizado en ambas mucosas yugales, que aparecen en un tono blanco-grisáceo y en algunos individuos con pliegues o arrugas superficiales. Al estirar la mucosa suele desaparecer. Más frecuente en raza negra. Origen multifactorial, pero se acepta el tabaco principalmente. Biopsia no indicada. Hiperqueratosis bilateral de la lengua en forma de líneas blancas verticales, sobreelevadas, a nivel de sus bordes y/o cara ventral. Frecuente en inmunodeprimidos Necesaria biopsia: histopatología específica con coilocitosis; identificación del virus de Epstein-Barr. No es un desorden potencialmente maligno. Aspecto clínico de pseudomembranas blancas que pueden desprenderse al raspado dejando un fondo eritematoso o erosionado. Frotis para cultivo e identificación de C. albicans. Aspecto clínico, anamnesis (sexo oral, presencia de verrugas en manos o pies, etc). Nece- saria biopsia. Presencia en mucosas y piel de lesiones maculopapulosas blancas, múltiples, sobreelevadas, con tendencia a confluir. Altamente contagiosas. Presencia de T. pallidum; serología. Proceso autoinmune. Anamnesis. Lesión oral discoide típica: área central eritematosa, rodeada de un halo de estrías radiales blancas, con área periférica eritematosa; suele asentar en mucosa yugal. Necesaria biopsia e inmunofluorescencia. Buscar otras lesiones de liquen plano en piel o en mucosa oral, prestando atención a la presencia de líneas blancas (estrías de Wickham). Necesaria biopsia. Anamnesis: historia de ingesta de algún fármaco o droga, injerto. Exploración: lesión adyacente a restauración de amalgama de plata u otro material. Biopsia complicada (resultado LP o RL). Pruebas de hipersensibilidad. Eliminar material o fármaco de sospecha. Anamnesis, aspecto clínico. No necesaria biopsia. Causa: Tabaco fumado. Paladar duro blanquecino con puntos rojos que corresponden a los conductos excretores irritados de la glándulas salivares menores. Reversible. No maligniza, excepto en los fumadores invertidos (con la candela hacia dentro) en cuyo caso la lesión se considera potencialmente maligna. Dentro de las genodermatosis, es la más frecuente. Anamnesis: presente desde la infancia o la pubertad, historia familiar. Lesión blanca o grisácea extensa, generalmente en mucosa yugal y bilateral, superficie engrosada y puede presentar pliegues profundos. Pueden desprenderse fragmentos al ser mordisqueada. No necesaria biopsia. Anamnesis: Aplicación de fármacos analgésicos (ej: aspirina), alcohol, adyacente a dientes dolorosos. También por materiales odontológicos como el ácido ortofosfórico. Lesión en forma de película blanquecina Patología Hiperqueratosis friccional Morsicatio buccarum Línea alba Leucoedema Leucoplasia Vellosa Candidiasis pseudomembranosa Papiloma escamoso y lesiones relacionadas Sífilis secundaria Lupus eritematoso Liquen plano (en placa) Reacción liquenoide (RL) Injerto de piel Paladar del fumador Nevo blanco esponjoso Quemadura química 181

4 En cuanto al sexo, se encuentra que tiene una mayor prevalencia en hombres que en mujeres, con una distribución de 3:1 11. A su vez, se presenta más frecuentemente en los consumidores de tabaco, de manera que es 6 veces más frecuente en fumadores que en no fumadores 13. En cuanto a su localización intraoral más frecuente, ésta va a variar en los distintos estudios y va a guardar una importante relación con el tabaco y su forma de consumo. Así, si se analizan estudios realizados en la India, se observa que las lesiones van a asentar especialmente en mucosa vestibular o comisuras bucales en el 85% de los pacientes consumidores de tabaco; salvo si fuman invertido, en donde el 70% de las lesiones se localizarán en el paladar 14. En los estudios en países occidentales, las lesiones frecuentemente asientan en mucosa yugal y las comisuras orales 1. Bagán et al., en un estudio realizado en nuestro medio en 110 casos de leucoplasia oral, encuentran que las lesiones asientan sobre todo en mucosas yugales y encías, seguidas de lengua, labios, suelo de boca y paladar; destacando que el 44,14% de los casos eran bilaterales. En cuanto a su aspecto clínico, 99 eran homogéneas, 11 moteadas y una verrugosa 12. En un estudio realizado en el 2003 en EEUU sobre individuos, Scheifele et al. encuentran que las localizaciones intraorales más frecuentes son también encía y mucosa yugal, seguidas de fondo de vestíbulo inferior, paladar duro, suelo de boca y lengua. Estos autores a su vez encuentran que la leucoplasia oral presenta una menor incidencia de lo esperado, si los resultados son comparados con estudios anteriores, con un total de 0,42 +/- 0,08% en total, en donde la prevalencia de las leucoplasias homogéneas fue del 0,37% y del 00,6% para las no homogéneas 15. Por lo tanto, las formas homogéneas de leucoplasia oral son habitualmente más prevalentes que las formas no homogéneas, aunque la relación entre ambas varía en los distintos estudios en proporciones de 2:1 a 11:1 4. Etiología Desde el punto de vista etiológico, el consumo de tabaco es el factor predisponente más común en el desarrollo de las leucoplasias orales, aunque una pequeña proporción de ellas no se asocian con una causa conocida 16. De esta manera, con relación a la etiología se distinguen dos tipos de leucoplasias: a) Asociadas al tabaco. b) Idiopáticas. El tabaco ha demostrado ser el factor más importante en el desarrollo de la leucoplasia oral, hasta el punto de que se considera que alrededor del 80% de las leucoplasias se asocian al hábito de fumar. Por otro lado, al igual que ocurre en el cáncer, el riesgo de leucoplasia está directamente relacionado con la dosis diaria de tabaco y el tiempo que se lleva fumando 4. Dietrich et al., en un estudio del 2004 en EEUU, estudian los factores de riego asociados a la leucoplasia oral en pacientes, encontrando que el tabaco fumado fue con diferencia el agente etiológico más destacado 17. Clínicamente, las lesiones de leucoplasia asociadas al tabaco fumado se presentan más frecuentemente en hombres, y tienden a localizarse sobre todo en suelo de boca y mucosa yugal 18-19, destacando que los grandes fumadores tienen hasta 6 veces más riesgo de desarrollar una leucoplasia 13. Otras formas de consumo de tabaco son el snuff y el tabaco masticado, que pueden asociarse a otros productos como el betel o la nuez de areca, estando todas igualmente relacionadas con la leucoplasia oral, aunque son menos frecuentes en nuestro medio 14, Es importante señalar que la asociación etiológica tan íntima entre el tabaco y la leucoplasia oral es tal, que al suspender el hábito tabáquico, la mayoría de las lesiones suelen mejorar con una desaparición del 50 al 80 % de éstas, como demuestran distintos estudios En cuanto al alcohol, su papel no es concluyente. Se considera un factor de riesgo independiente, a pesar del tipo de bebida y el patrón de ingesta 27. No obstante, parece tener un efecto sinérgico con el tabaco 16. Se ha estudiado también la posible implicación del virus del papiloma humano, especialmente en relación a sus subtipos 16 y 18, en la etiología y en el potencial de malignización de las lesiones precancerosas, sin embargo los resultados entre los distintos estudios son dispares y controvertidos De igual manera, aunque aparece en algunas lesiones de leucoplasia, no está evidenciada la relación etiológica de Candida albicans con la leucoplasia oral 11. En los últimos años se ha demostrado una asociación entre la sanguinaria y el desarrollo de lesiones leucoplásicas, particularmente en los fondos de vestíbulo. La sanguinaria es un producto para combatir la placa bac- 182

5 teriana, que forma parte de la composición de los colutorios y pastas dentífricas de Viadent. Distintos autores han demostrado que su uso se asocia al desarrollo de estas lesiones Por último, existen algunas leucoplasias orales cuya etiología es desconocida; a ellas las denominamos leucoplasias idiopáticas y constituyen entre el 4,2% al 26% 16. Según Diniz Freitas et al. (2006), las formas no asociadas al tabaco, se presentan más frecuentemente en mujeres, y tienen como localización preferente la lengua 19. Figura 1. Leucoplasia homogénea en mucosa yugal. Figura 2. Leucoplasia homogénea de gran extensión en borde lateral izquierdo lingual y vientre lingual. Características clínicas La leucoplasia oral puede afectar a cualquier área de la cavidad oral y de la orofaringe. Clínicamente, aunque su aspecto más conocido sea el de una placa blanca o predominantemente blanca, puede presentarse bajo una gran heterogeneidad de formas. De esta manera se distinguen dos grandes tipos fundamentales de leucoplasias: a) Homogéneas b) No homogéneas, que se subdividen a su vez en: eritroleucoplasias, nodulares y exofíticas. Una leucoplasia homogénea es una lesión predominantemente blanca de la mucosa oral, uniformemente plana, que puede presentar como grietas o hendiduras poco profundas (aspecto cuarteado), y tiene una superficie fina, con depresiones y resaltes; su consistencia no es dura. Suelen ser asintomáticas, su hallazgo es casual y el paciente a lo sumo puede referir cierta rugosidad (Figuras 1 y 2) 35. Por el contrario, una leucoplasia no homogénea es una lesión predominantemente blanca o roja (eritroleucoplasia), con una superficie irregular, nodular o exofítica; es decir, no es homogénea en su aspecto y/o color. Ocasionalmente pueden ser sintomáticas y cursar con dolor o ardor 35. La eritroleuco- 183

6 Figura 3. Leucoplasia no homogénea: eritroleucoplasia en mucosa yugal. plasia es una lesión blanca en la que alternan zonas rojas (Figura 3). La leucoplasia nodular es una lesión blanca con gránulos o nódulos ligeramente elevados, redondeados, blanquecinos y/o rojizos, frecuentemente sobreinfectada por C. albicans y es típica de la zona retrocomisural. La leucoplasia exofítica se caracteriza por aparecer como una lesión blanca con excrecencias o verrugosidades (Figura 4) 4. Leucoplasia verrugosa proliferativa Un apartado aparte que merece especial atención es la leucoplasia verrugosa proliferativa (LVP). Se trata de una forma de leucoplasia oral no homogénea, poco frecuente, que destaca especialmente por tener un comportamiento biológico más agresivo, debido a su tendencia a la multifocalidad, alta tasa de recidiva y su elevado potencial de transformación maligna, el cual puede oscilar entre el % en un periodo de seguimiento de 4,4 11,6 años Fue descrita por primera por Hansen et al. en 1985, quienes la definieron como una enfermedad de larga evolución, (a veces más de 20 años), que comienza como una simple placa blanca de hiperqueratosis, que con el tiempo va extendiéndose y haciéndose multifocal, confluente, exofítica y proliferativa. Las lesiones tienen un crecimiento lento, pero son persistentes, irreversibles, y resistentes a todas las formas de tratamiento con gran tendencia a la recidiva. A lo largo de su evolución, suelen aparecer áreas eritematosas, y/o verrugosas que, en ocasiones, dan lugar a un carcinoma verrugoso, o un carcinoma oral de células escamosas 36 y frecuentemente a varios 43. (Figuras 5 y 6) Por otro lado, las series de casos publicadas, han demostrado que la LVP se presenta más frecuentemente en mujeres, con una relación de 4:1 44, no parece que exista una preferencia racial 45, la edad media en el momento Figura 4. Leucoplasia no homogénea: leucoplasia exofítica en mucosa yugal. 184

7 Figura 5. Leucoplasia verrugosa proliferativa: paciente de 50 años de edad con múltiples lesiones de leucoplasia; pueden observarse algunas zonas rojas en paladar e incluso algún área ligeramente verrugosa en la zona posterior del reborde alveolas edéntulo derecho Figura 6. Leucoplasia verrugosa proliferativa: mismo caso de la figura 5. Lesiones múltiples de leucoplasia en suelo de boca, fondo de vestíbulo inferior y reborde edéntulo inferior, en donde se observan áreas verrugosas. del diagnóstico es mayor de 60 años y, aparentemente, no parece existir una clara asociación con el tabaco, ya que se presenta indistintamente en fumadores y no fumadores 46. La LVP no tiene un lugar predilecto en donde se circunscriban las lesiones, ya que como se ha señalado, es una enfermedad que tiende a la multifocalidad, y por lo tanto a afectar toda la cavidad oral, sin embargo, las últimas series de casos publicadas demuestran una tendencia cada vez mayor a que las lesiones asienten en las encías, reborde alveolar y paladar duro Desde el punto de vista histológico, en las lesiones de LVP puede existir desde una simple hiperqueratosis del epitelio, hasta zonas de hiperplasia verrugosa, carcinoma verrugoso o bien carcinoma oral células escamosas, in situ o bien infiltrante. Un dato importante a tener en cuenta, es que en los casos multifocales de LVP, no todas las lesiones van a presentar el mismo estadio evolutivo en un momento dado, sino que una lesión puede ser una simple hiperqueratosis, mientras que la de otra localización puede ser ya un carcinoma 44,47. Características histopatológicas A nivel histopatológico, la leucoplasia puede presentar una variedad de patrones, desde una hiperplasia epitelial con hiperqueratosis a una displasia severa, pero atendiendo a la presencia de displasia como dato fundamental, podemos encontrar dos situaciones: a) Ausencia de displasia epitelial. b) Presencia de displasia epitelial, la cual podrá ser: leve, moderada o severa. El término displasia, literalmente significa crecimiento anormal. El concepto actual de displasia epitelial es un concepto global que señala la existencia de una combinación variable de fenómenos microscópicos indicativos de un desorden de la maduración epitelial y de una alteración de la proliferación celular, y que se correlaciona con la capacidad de malignización del epitelio escamoso 50. En la tabla 3 se recogen los datos histopatológicos arquitecturales y citológicos que definen a la displasia epitelial. Resumidamente, la displasia epitelial leve es aquella en donde los cambios displásicos arquitecturales están confinados al tercio inferior del epitelio, pudiendo coexistir alguna atipia (alteración citológica). En la displasia epitelial moderada, los cambios displásicos arquitecturales se extienden hasta los dos tercios inferiores del epitelio; hay que considerar que si el grado de atipias citológicas es muy importante puede considerarse un grado de displasia superior a la moderada. En la displasia epitelial severa, las alteraciones arquitecturales afectan a más de dos tercios del epitelio, pero no a todo su espesor; si las alteraciones arquitecturales afectan a sólo dos tercios del epitelio y las alteraciones citológicas son muy importantes, se considera una displasia severa. El carcinoma in situ sería el siguiente grado a la displasia severa y es ya una malignización, estando afectado todo o prácticamente todo el espesor del epitelio; 185

8 Tabla 3. Datos histopatológicos de la displasia epitelial en la mucosa oral 50 Datos arquitecturales 1.- Estratificación irregular. 2.- Pérdida de polaridad de las células basales. 3.- Crestas epiteliales anómalas (en gota, bulbosas,...) 4.- Aumento del número de mitosis. 5.- Mitosis anormales superficiales. 6.- Queratinización prematura de células aisladas. 7.- Perlas de queratina dentro de las crestas. Datos citológicos 1.- Variación anormal en el tamaño nuclear. 2.- Variación anormal en la forma nuclear. 3.- Variación anormal en el tamaño celular. 4.- Variación anormal en la forma celular. 5.- Aumento en la proporción núcleo / citoplasma. 6.- Aumento del tamaño nuclear. 7.- Mitosis atípicas. 8.- Aumento del número / tamaño nucleolos. 9.- Hipercromatismo. cuando se efectúa su diagnóstico, la lesión deja de considerarse ya una leucoplasia 51. Actualmente, en función de la displasia, las lesiones de leucoplasia se agrupan en: leucoplasias de bajo riesgo, en las que no existe displasia o es leve, o cuestionable, y las leucoplasias de alto riesgo en el caso de que exista displasia moderada o severa 52. Diagnóstico Si recordamos la definición de la leucoplasia oral, ésta es puramente clínica, sin connotaciones histológicas. A su vez, su diagnóstico es claramente por exclusión. Efectivamente, la leucoplasia posee la inusual característica de no depender en tanta medida de aspectos definibles, sino más bien de la exclusión de otras alteraciones conocidas de la mucosa oral que se manifiestan también como manchas blancas, por lo tanto, debe realizarse un ejercicio de diagnóstico diferencial (tabla 2). En el proceso de diagnóstico de la leucoplasia oral, inicialmente se realiza un diagnóstico clínico que será de carácter provisional, siendo necesario a posteriori un diagnóstico definitivo. Siguiendo la última reunión de consenso de la OMS (2005), el diagnóstico provisional de la leucoplasia oral se alcanza, cuando, tras el examen clínico de una lesión predominantemente blanca, ésta no puede diagnosticarse como otra enfermedad o afección de MANCHA BLANCA Diagnóstico clínico provisional de leucoplasia Exclusión de otras patología conocidas Diagnóstico definitivo: Leucoplasia sin displasia / Leucoplasia con displasia BIOPSIA la mucosa oral. El diagnóstico definitivo, se obtiene cuando cualquier factor etiológico distinto del tabaco o nuez de areca, han sido excluidos e histopatológicamente no se ha confirmado el diagnóstico de otra enferme- Exclusión de otras patologías a través de la historia clínica y la exploración Confirmación histológica de otra patología Revisión del diagnósico de otras patologías Figura 7. Representación esquemática de los pasos a sguir en el diagnósico de la leucoplasia oral (Modificaso de Warnakulasuriya et al., J Oral Pathol Med 2007). 186

9 dad o alteración específica 2 (Figura 7). Por lo tanto, a la hora de diagnosticar una mancha blanca de la cavidad oral susceptible de ser leucoplasia, siempre desde la base de un diagnóstico diferencial, el primer paso será realizar una aproximación diagnóstica (diagnóstico provisional) en base a las características clínicas de la lesión (aspecto macroscópico, tamaño, localización, sintomatología, etc.). A continuación, el diagnóstico definitivo se obtiene tras identificar y eliminar los posibles factores etiológicos implicados (factores friccionales, tabaco, sanguinaria, etc.), de manera que si no se observa mejoría en las lesiones pasadas 2-4 semanas, entonces se Eliminar las posibles causa (2-4 semanas para ver los resultados) Buena respuesta Causa conocida: Tratamiento de la misma LEUCOPLASIAS NO DISPLÁSICAS - Extirpación quirúrgica si es posible (menos de 2-3 cm). - Vaporización con láser CO2. - Seguimiento cada 6 meses LEUCOPLASIA (Diagnóstico clínico provisional) No respuesta (Diagnóstico clínico definitivo) Diagnóstico comprobado Histológicamente: por exclusión de otras lesiones conocidas No se aprecian posibles causas (Diagnóstico clínico definitivo) Biopsia Causa conocida: Tratamiento de la misma LEUCOPLASIAS CON DISPLASIA - Extirpación quirúrgica. - Seguimiento cada 3 meses Figura 8: Diagrama del tratamiento de la leucoplasia oral (de Díaz Fernández JM, Bagán Sebastián JV ). C1 C2 C3 C4 Tabla 4. Factor-C, grados de certeza en el diagnósico de la leuplasia oral 5 Evidencia de leucoplasia oral obtenida en una sóla visita mediante la historia clínica y exploración (inspección, palpación). DIAGNÓSTICO CLÍ- NICO PROVISIONAL. Evidencia de leucoplasia oral obtenida tras eliminar los factores etiológicos de sospecha (ej. irritacón mecánica) y no obtener una regresión en las lesiones pasadas 2-4 semanas, o ante la ausencia de factores etiológicos de sospecha. DIAGNÓSTICO CLÍNICO DEFINITIVO. C2 + Biopsia incisional complementaria. DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGI- CO PROVISIONAL. Evidencia de leucoplasia oral tras la excisión completa de la lesión y su análisis histopatológico. DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO DEFINITIVO. hará la biopsia para tener un resultado histopatológico que al final nos dará el diagnóstico definitivo 53. En base a lo anterior, se ha propuesto que pueden existir distintos grados de certeza (Factor-C) en el diagnóstico de la leucoplasia oral 5 y que se presentan en la tabla 4. También, se ha propuesto un sistema de clasificación y estadiaje de la leucoplasia oral (en inglés OLEP system ), en base al tamaño de la lesión y los resultados histopatológicos, señalando la presencia o no de displasia 53. Dicho sistema toma la idea del sistema de estadiaje TNM del cáncer oral y busca dar una mayor uniformidad a la presentación de los casos de leucoplasia oral en los estudios. Sin embargo, aún no goza de una aplicación extendida y se desconoce su verdadera eficacia. Por último, encontramos interesante hacer hincapié en el diagnóstico diferencial de la leucoplasia oral y la hiperqueratosis del reborde alveolar (en inglés: alveolar ridge keratosis (ARK)), dado que es muy frecuente que ambas patologías se confundan. La hiperqueratosis del reborde alveolar (HRA) es una patología frecuente, originada por un traumatismo friccional crónico, que se presenta en forma de placa blanca y que puede asentar en trígono retromolar o el reborde alveolar desdentado 54 ; para Natarajan 187

10 et al. (2004), también en encía adherida 55. La hiperqueratosis friccional se acepta que es una lesión benigna conocida sin un potencial de transformación maligna, y por ello se diferencia de la leucoplasia oral. Sin embargo, la HRA no es reconocida ampliamente como una entidad clinicopatológica distinta, y puede que muchas de estas lesiones se hayan considerado como una leucoplasia oral o viceversa. Revisando la literatura, se observa que hay muy pocos estudios sobre esta entidad. Sin embargo, desde el 2002, algunos autores como Neville ya señalan la necesidad de que esta lesión sea definida y diferenciada de la leucoplasia oral 54. Natarajan et al., en un estudio de 70 casos, describieron en el 2004 las características microscópicas de esta entidad 55, y posteriormente, en el 2007, Chi et al. establecieron en un estudio muy interesante una definición para la HRA; así la definieron como sigue: una mancha o placa blanca sin eritema o ulceración y limitada al trígono retromolar o al reborde alveolar desdentado. Los autores excluyen de la definición a aquellos casos que se extienden más allá de las áreas señaladas, por ejemplo: extensión a mucosa libre. Estos autores aplican esta definición a 2153 lesiones, en donde 477 estaban diagnosticadas como HRA y 1676 como leucoplasia oral. Entre los resultados, encontraron que en el análisis histopatológico de los casos de HRA, el 97,9% presentaba una hiperqueratosis sin displasia. Los pocos casos que presentaban displasia (2,1%) estaban asociados a uno de los siguientes factores: apariencia verrugosa, consumo de tabaco y/o alcohol, lesiones múltiples de leucoplasia oral, historia previa Tabla 5. Transformación maligna en la leucoplasia oral (estudios seleccionados) Seguimiento % Transforma- Estudio País N (años) ción maligna Pindborg et al. (1968) 57 Dinamarca 248 3,9 4,4 Silverman y Rosen (1968) 58 EEUU ,0 Kramer et al. (1970) 59 Reino Unido 187? 4,8 Mehta et al. (1972) 60 India ,9 Waldron y Shafer (1975) 61 EEUU ,1 Silverman et al. (1976) 62 India ,13 Bánóczy (1977) 63 Hungary 670 9,8 6,0 Gupta et al. (1980) 22 India ,2 Silverman et al. (1984) 64 EEUU 257 7,2 17,5 Lind (1987) 65 Norway 157 9,3 8,9 Shepman et al. (1998) 66 Netherlands 166 2,5 12,0 de carcinoma oral de células escamosas. Un impacto importante de la definición, es que al excluir los casos de HRA que habían sido considerados como leucoplasia oral, el porcentaje de casos de leucoplasia oral con displasia o carcinoma aumentaban del 20,2% al 24,8% 54. Este estudio nos demuestra que la HRA, en pacientes sin hábitos tóxicos o sin signos clínicos de alarma, demuestra ser una entidad clínica distinta de la leucoplasia oral, y con la que se puede establecer un diagnóstico diferencial. No obstante, como señalan Chi et all 54 aunque el diagnóstico de HRA pueda realizarse clínicamente, la biopsia será necesaria en los casos en que exista alguno de los factores antes señalados asociados a la presencia de displasia epitelial. Transformacion maligna Desde 1978, la OMS considera la leucoplasia oral como una lesión premaligna 56. Existe suficiente evidencia científica para considerarla como tal, reflejada en distintos estudios en donde se encuentra que algunas leucoplasias sufren una transformación maligna durante su evolución, así como que se hallen, con cierta frecuencia, leucoplasias orales en los bordes o próximas a algunos carcicomas orales de células escamosas (COCE). Por lo tanto, es un hecho consolidado que la leucoplasia oral forma parte del precáncer oral. Algunos ejemplos de estudios que dan soporte a este hecho los podemos ver en la tabla 5. Sin embargo, su tasa de transformación maligna es muy variable, del 0,13-17,5% 22,57-66, y según Reibel et al. (2003) los resultados tan dispares pueden deberse al empleo de criterios diagnósticos no estandarizados, la influencia geográfica (hábitos culturales y genética) y a las diferencias en la selección de pacientes, lo que justifica que la tasa de transformación maligna sea superior en estudios epidemiológicos de poblaciones seleccionadas que en estudios de pobla- 188

11 ción general 67. Por otro lado, la prevalencia de leucoplasia oral en pacientes ya diagnosticados de COCE, es variable y las cifras oscilan entre un 15-60%. En nuestro medio, Haya Fernández et al. (2004), en un estudio sobre 138 pacientes diagnosticados de COCE, encontraron la presencia de leucoplasia oral en un 15,56% de los pacientes(68). Finalmente, en relación a la tasa anual de transformación maligna, actualmente, se acepta un valor en torno al 1% para todas las formas de leucoplasia oral en conjunto 5,69 ; esta cifra es mucho mayor para las formas no homogéneas, especialmente para la leucoplasia verrugosa proliferativa 5. Tradicionalmente, existen una serie de factores de riesgo de malignización de la leucoplasia oral, es decir, de encontrarlos, el riesgo es mayor y deben ponernos en alerta extremando la vigilancia del caso. Sin embargo, su presencia no implica que la evolución a cáncer se tenga que producir necesariamente. Estos factores reconocidos son: a) Sexo femenino. b) Leucoplasia de largo tiempo de evolución. c) Leucoplasia en no fumadores (leucoplasia idiopática). d) Localización de la lesión en lengua y/o suelo de boca. e) Tamaño > 200 mm 2. f) Tipo clínico no homogéneo. g) Presencia de C. albicans. h) Presencia de displasia epitelial 5 Se ha comprobado en algunos estudios, que las leucoplasias no asociadas al tabaco presentan un mayor porcentaje de transformación maligna frente a las asociadas al tabaco 64,66, especialmente en el sexo femenino 19. Por otro lado, para muchos autores existen localizaciones que implican un mayor riesgo de transformación maligna, destacando especialmente el suelo de boca 61,70 ; no obstante, algunos estudios no encuentran que exista tal riesgo incrementado 66,71, por lo que este punto actualmente es bastante controvertido. En las formas no homogéneas de leucoplasia oral, y entre ellas, especialmente la leucoplasia verrugosa proliferativa, está ampliamente reconocido un mayor riesgo de malignización, de hasta cuatro o cinco veces más frente a las formas homogéneas; no obstante, las formas homogéneas no están exentas de ese riesgo, que aún siendo menor, obliga también a vigilarlas 67. En cuanto a la presencia de C. albicans se ha considerado en muchas ocasiones como un factor de riesgo debido a la capacidad de producción de carcinógenos por este microorganismo (nitrosaminas), así como su asociación a leucoplasias con un mayor grado de displasia epitelial, sobre todo en las no homogéneas 4,67. No obstante, hay que señalar que este microorganismo sobre todo se aísla en leucoplasias de las zonas retrocomisurales y del dorso lingual, que son localizaciones que raramente evolucionan a cáncer 5. En cuanto a la presencia de displasia epitelial, está reconocida unánimemente en la actualidad como el indicador más importante del riesgo de cáncer oral, siendo el factor más destacado de los anteriormente mencionados 5. No obstante, hay que hacer algunas puntualizaciones. El que una leucoplasia oral presente displasia epitelial, no implica que vaya a transformarse en un cáncer, ya que la lesión puede permanecer invariable por muchos años, o puede incluso sufrir una completa regresión. Por el contrario, lesiones sin signos de displasia pueden acabar transformándose en un cáncer. Por lo tanto, a pesar de que la displasia epitelial se señale como el indicador más fiable del riesgo de malignización, su presencia o el grado de displasia puede no ser proporcional al verdadero potencial de cancerización de la lesión(5). Holmstrup et al. (2006), en un estudio reciente, sólo encuentran una significación estadística en el tipo clínico (no homogéneas, OR: 7) y el tamaño (> 200 mm 2, OR: 5,4) 71. El que muchos de estos factores hayan sido cuestionados recientemente, da lugar a que las actuales investigaciones vayan encaminadas a encontrar un marcador molecular que pueda ser predictor de malignidad. Así, en la actualidad, hay algunos marcadores en los que se ha señalado alguna utilidad, como la expresión de la podoplanina, la expresión suprabasal de la p53, la angiogénesis, la presencia del virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo, como el VPH 16, la expresión de citoqueratinas, o de la ciclina D1, entre otros. Sin embargo, a fecha de hoy, no existe ningún marcador aislado o un conjunto de ellos que puedan ayudarnos a predecir con absoluta fiabilidad la posible transformación maligna de la leucoplasia oral 5, y por ello, como afirma Reibel et al. (2003), sigue siendo la presencia de displasia epitelial el factor más importante, considerándose a los marcadores moleculares como una ayuda complementaria 67. Una clásica herramienta no invasiva en el diagnóstico precoz del cáncer es el azul de toulidina, el cual tiñe el material nuclear de las lesiones malig- 189

12 nas y premalignas, especialmente aquellas leucoplasias de alto riesgo, y deja sin teñir la mucosa normal. Su uso está indicado en aquellas lesiones extensas, o no homogéneas, para orientar en la toma de biopsia sobre la zona en donde existe un mayor grado de displasia epitelial o hay ya cambios malignos, a su vez, también está indicada preoperatoriamente para conocer mejor los márgenes de la lesión a extirpar y evitar la recidiva. Según los distintos estudios, su sensibilidad y especifidad varía del 93,5-97,8% y del 73,3-92,9%, respectivamente 72. Por otro lado, en los últimos años se está hablando de nuevas técnicas no invasivas como la citología exfoliativa (ej. Oral CDx), técnicas de visualización por espectroscopia, visualización por fluorescencia directa (ej. VelScope ) o técnicas de quimioluminiscencia (ej. Vizilite ), como métodos para la detección precoz del cáncer. Sin embargo, los resultados de los distintos estudios no apuntan a que estas técnicas, por el momento, sean absolutamente de fiar y desde luego no sustituyen al estudio histopatológico (biopsia), que sigue siendo el gold standard en el diagnóstico difinitivo del precáncer y cáncer oral. Tan sólo la espectroscopia y la visualización por fluorescencia directa parecen presentar un futuro más prometedor, sin embargo los estudios aún son escasos 5,72. En conclusión, la leucoplasia oral es una lesión en la que está ampliamente reconocida su posibilidad de transformación maligna y por ello, desde , se la sigue considerando dentro del concepto de precáncer oral, junto a las condiciones premalignas (ej. liquen plano oral). Una lesión premaligna es definida como un tejido de morfología alterada más propenso a cancerizarse que el tejido equivalente de apariencia normal, mientras que una condición premaligna se define como una condición generalizada que se asocia con un riesgo significativamente mayor de cáncer 4. Se ha considerado que estas lesiones o estados formaban parte de los eslabones hacía el cáncer oral, en un proceso evolutivo de dos pasos o más (ej. Primer paso: leucoplasia oral, siguiente paso en la evolución: cáncer oral). Sin embargo, los resultados de investigaciones recientes tambalean estos conceptos y la terminología empleada, porque se ha comprobado que el que exista una lesión o estado premaligno, no implica que vaya a desarrollarse un cáncer, de hecho, las lesiones pueden permanecer invariables o incluso desaparecer. A su vez, se ha comprobado que el cáncer no tiene por qué desarrollarse en el lugar anatómico exacto en donde se encuentran estas alteraciones, que era lo que se consideraba que ocurría especialmente en relación a las lesiones premalignas, mientras que en las condiciones premalignas, el cáncer podía aparecer en cualquier lugar de la boca o la orofaringe. Por el contrario, se ha comprobado que el cáncer oral puede aparecer perfectamente en un lugar distinto de donde se encuentran las lesiones premalignas, así sobre una mucosa que clínicamente es de de aspecto normal, pero que al análisis hitopatológico se comprueba que presenta displasia epitelial o alteraciones moleculares importantes 2,67. Estos hechos, han conducido a que en la última reunión de la OMS (2005), se sugiriera un cambio en la nomenclatura y en algunas definiciones (como la de la leucoplasia oral) para hacerlas más acordes con la realidad. De esta manera, se ha sugerido que sería adecuado sustituir los términos de premaligna o precancerosa por el de potencialmente maligna, porque no todas las alteraciones van a evolucionar a cáncer, y por otro lado, agrupar las lesiones y condiciones premalignas bajo el nombre común de afecciones o trastornos potencialmente malignos, ya que el cáncer puede desarrollarse en cualquier sitio distinto de donde esté la lesión premaligna 2. (En inglés: potentially malignant disorders ; no se debe traducir literalmente como desorden, ya que en español, según la RAE, significa: confusión y alteración del orden. En inglés, disorder, como término médico, hace referencia a afección o trastorno ). A pesar de estas modificaciones en la nomenclatura y en la definición, la leucoplasia oral sigue siendo la lesión potencialmente maligna más frecuente de la cavidad oral y su control activo es obligatorio, mediante visitas periódicas, toma de biopsia, control de hábitos tóxicos, así como su eliminación cuando esté indicado. Manejo de la leucoplasia oral El objetivo primario en el manejo de la leucoplasia oral es evitar la transformación maligna. Para ello será necesario un control activo de estos pacientes encaminado a la detección precoz de las lesiones, su resolución clínica y evitar la recidiva 73. Se presenta un esquema del manejo de las leucoplasias orales (Figura 8). Lo primero de todo ante una leucoplasia oral, es identificar 190

13 posibles factores etiológicos, como el tabaco o la sanguinaria. Si existen, se indicará al paciente que debe eliminarlos por completo, y se aplicará un periodo de observación de 2-4 semanas. La colaboración del paciente es imprescindible y debe ser motivado a ello. Pasado ese periodo se reevalúa al paciente y se comprueba si las lesiones han mejorado o desaparecido; una completa curación de las lesiones evidentemente implica un mayor tiempo de espera. Si esto no ocurre, y las lesiones persisten o no han cambiado muy sustancialmente, entonces se procederá a tomar una biopsia 5. En los pacientes que presenten múltiples lesiones o sean muy extensas, o no homogéneas, puede ser recomendable la toma de varias biopsias, tantas cuantas se consideren necesarias (biopsias en mapa) 49. En el caso de lesiones pequeñas (ej. lesiones menores de 2-3 cm), se recomienda eliminar por completo la lesión mediante una biopsia escisional 5. A partir de aquí, nuestra actitud variará en función del resultado histopatológico y de las siguientes consideraciones: a) Las razones para tratar una leucoplasia oral puede ser la presencia de síntomas y la prevención de la transformación maligna. b) Las razones para no tratar una leucoplasia oral puede ser una gran extensión de la lesión o un patrón difuso y múltiple, en donde la cirugía está limitada. También, un estado general pobre del paciente. c) No existe evidencia científica de que el tratamiento de la leucoplasia oral, cualquiera que sea éste, vaya a prevenir un futuro COCE, no obstante, una actitud terapéutica activa es más recomendable que no hacer nada, independientemente de la ausencia o presencia de displasia epitelial 5. Si la biopsia tomada nos indica que estamos ante una leucoplasia oral sin displasia, nuestra actitud podrá ser expectante, revisando al paciente cada 6 meses, tomando siempre otra u otras biopsias si se producen cambios en las lesiones. También puede recurrirse a realizar una biopsia escisional si la lesión es pequeña o aplicar una vaporización con láser de CO2; igualmente, tras la eliminación de la lesión el paciente será evaluado cada 6 meses para el control de las recidivas. Si por el contrario, el informe histopatológico no indica que se trata de una leucoplasia con displasia epitelial, entonces se recomienda la eliminación de la lesión, mediante cirugía. Se desaconseja el uso del láser de CO2 cuando existe displasia, la respuesta es peor y puede incluso favorecer un empeoramiento de la lesión 5,74. Actualmente, la mayoría de los clínicos sigue considerando a la cirugía como el tratamiento de elección y durante muchos años se ha considerado éste como completamente resolutivo de las lesiones de leucoplasia oral. Sin embargo, realmente no hay datos que avalen este supuesto. Estudios recientes muestran que tanto la cirugía convencional como el láser, no logran evitar las recidivas y no eliminan totalmente la posibilidad de transformación maligna de la leucoplasia oral 73,75. Holmstrup et al. (2006), en su estudio retrospectivo encuentran que el tratamiento quirúrgico no previno la transformación maligna en todas las lesiones, de hecho ésta es mayor en las lesiones tratadas quirúrgicamente (13%) frente a las no intervenidas (4%). En consecuencia, estos autores concluyen que no se encuentra ninguna evidencia de que esta modalidad de tratamiento prevenga el cáncer oral, aunque tampoco se evidencia lo contrario 71. En cuanto a los márgenes de seguridad en la extirpación de las lesiones, éstos nunca se han discutido detalladamente; por lo general, se establece un margen de unos poco milímetros más allá de donde se circunscribe la lesión, pero está demostrado que existen cambios moleculares y nucleares en el epitelio más allá de donde se encuentra clínicamente la lesión de leucoplasia, y este hecho puede explicar por qué se dan las recidivas, las cuales varían en los distintos estudios del 0% al 30%. Por otro lado, no existe tampoco suficiente evidencia de cúales son los intervalos óptimos en el seguimiento de la leucoplasia oral 5, pero en el presente trabajo se han presentado los que habitualmente más se emplean. En los últimos años, se están buscando nuevas líneas de tratamiento médico que eliminen por completo las leucoplasias y que no tengan los efectos adversos de la cirugía escisional, entre ellos, están la bleomicina, el té, el betacaroteno o el licopeno. Lodi et al. en una revisión sistemática de diferentes tratamientos de la leucoplasia oral realizada en el 2006, encontraron que existen algunos indicios de que la vitamina A, los retinoides, el betacaroteno y el licopeno pueden resolver las lesiones orales completamente, y de que el ácido retinoico puede prevenir el empeoramiento histológico, pero estas conclusiones se basan en un reducido número de pacientes 76. En otra revisión del 2008, Lodi y Porter concluyen que ninguno de los tratamientos 191

14 médicos anteriormente analizados en el 2006 son eficaces en la prevención de la transformación maligna en la leucoplasia oral dada la alta tasa de recurrencias, del 20-64%, e incluso debido a los notables efectos adversos de algunos de estos tratamientos, como por ejemplo con los retinoides 75. Otras formas de tratamiento son: la criocirugía, con resultados poco satisfactorios por la morbilidad del tratamiento; la terapia fotodinámica, considerada por algunos como el futuro en el tratamiento en la leucoplasia oral aunque aún faltan más estudios que la avalen; la terapia antivírica, en los casos en que se demuestre la presencia del virus del papiloma humano16/18, e incluso la vacunación frente a este virus aún cuando el objetivo sea otro como prevenir al cáncer de cérvix, se espera que pueda también tener un impacto sobre la prevalencia de la leucoplasia oral y su malignización; tratamiento antifúngico, en los casos de sobreinfección por C. albicans, en donde existe una mejoría objetiva del aspecto de las lesiones; la mejora de la dieta y el cese de hábitos tóxicos (ej. tabaco, alcohol, enjuagues con sanguinaria), aunque aún a fecha de hoy no hay ensayos suficientes que evalúen la eficacia de la intervención contra los factores de riesgo, tan sólo un estudio en relación al tabaco mascado, en donde tras suprimir el hábito, la leucoplasia desapareció en el 97,5% de los pacientes; sin embargo, no se puede aplicar este resultado a otros hábitos como el tabaco fumado ya que las características de las lesiones de la leucoplasia en uno y en otro son distintas 75. Otros trastornos potencialmente malignos que se manifiestan como lesiones clínicas blancas Lesiones palatinas por fumar invertido Este tipo de trastorno es considerado por la OMS como potencialmente maligno, junto a la leucoplasia oral 2. Debe diferenciarse del paladar del fumador o palatitis nicotínica, lesión en cambio benigna. Se caracteriza por lesiones blancas, rojas o mixtas, en el paladar duro como consecuencia de fumar con la candela del cigarro hacia dentro, hábito típico de comunidades aisladas de la India, Caribe y Sudamérica, en donde a la acción química nociva del tabaco, se le suma de forma importante el efecto térmico, resultando en una elevada incidencia de lesiones leucoplásicas y cáncer en el paladar 2,4,22. Fibrosis oral submucosa La fibrosis oral submucosa es una alteración potencialmente maligna bien reconocida. Se trata de una alteración crónica caracterizada por una fibrosis progresiva de la mucosa del tracto digestivo superior que afecta especialmente a la cavidad oral, pero también puede encontrarse en la orofaringe y el tercio superior del esófago 77. Es frecuente en la zona del sureste asiático, aunque algunos pocos casos han sido descritos también en otras partes del mundo, como Sudáfrica, Grecia y Reino Unido. En cuanto a su etiología, se considera que está producida principalmente por el mascado de nuez de areca, asociada o no al betel, o al tabaco Clínicamente, se pueden distinguir dos formas: las formas iniciales de la enfermedad, en donde nos vamos a encontrar con una sensación de ardor bucal (aumentada con las comidas picantes), blanqueamiento de la mucosa oral y de la orofaringe, con pérdida de elasticidad, haciendo que se vuelvan acorchadadas, como el cuero. En las formas avanzadas, a la exploración se encuentran bandas fibrosas verticales en la mucosa oral, sobre todo en mucosa yugal, pilares de las fauces y alrededor de los labios, lo que condiciona una limitación en la apertura bucal, estrechamiento de la orofaringe y deformación de la úvula; la mucosa oral tiene una sensación a la palpación como de madera debido a la gran fibrosis, la lengua también tiende a afectarse mucho, sufriendo un encogimiento, pérdida de movilidad y una marcada pérdida de las papilas 77,79. La patogénesis de esta fibrosis se desconoce, pero al estudio histopatológico se observa una fibrosis e hialinización de la lámina propia de la mucosa oral, que resulta en una atrofia del epitelio suprayacente. Este epitelio atrófico es mucho más sensible a la acción de los carcinógenos, haciendo que esté más predispuesto al desarrollo de un carcinoma en comparación con la mucosa oral normal. En un estudio de 17 años de seguimiento, se encontró que la tasa anual de transformación maligna de la fibrosis oral submucosa está en torno al 0,5% 79. Quelitis actínica También conocida como queratosis actínica, es una alteración crónica 192

15 Figura 9. Liquen plano reticular en mucosa yugal. Figura 10. Liquen plano erosivo en mucosa yugal. del labio, sobre todo el inferior, reconocida por la OMS como potencialmente maligna 2. Está causada por la exposición a la radicación solar sin protección, siendo habitual de pescadores o trabajadores del campo; se encuentra sobre todo en ancianos. Clínicamente, las lesiones asientan en el borde bermellón, en sus estadíos iniciales son blancas y finas, aunque posteriormente pueden convertirse en ligeramente elevadas, costrosas, rojas o ulceradas. El límite entre el borde bermellón y la piel se desdibuja, pudiendo aparecer fisuras en la unión dermo-epidérmica y las comisuras. El aspecto del labio es atrófico, pálido, con pérdida de elasticidad(3). Aunque se puede realizar su diagnóstico por la anamnesis y la clínica, el diagnóstico definitivo requiere una biopsia. Así, al estudio histopatológico, se pueden encontrar en el epitelio desde patrones de atrofia a hiperqueratosis, maduración desordenada, distintos grados de displasia epitelial e incluso COCE. En la lámina propia, se observa una degeneración basofílica y elastosis 2. El tratamiento dependerá de la clínica y el resultado histopatológico, pero suele aplicarse la escisión quirúrgica superficial o la vaporización por láser de CO2 80. Disqueratosis congénita Se trata de una enfermedad hereditaria rara, en la que parecen haber formas ligadas al sexo y otras de herencia autosómica. Afecta principalmente a varones y se caracteriza por la siguiente tríada: Lesiones blancas en las mucosas, distrofia ungueal y pigmentación cutánea. Su interés estriba en la alta mortalidad prematura que presenta, generalmente debido a la anemia aplásica con la que suele asociarse o al desarrollo de cáncer sobre las lesiones blancas. Las lesiones orales se caracterizan por la aparición de lesiones blanquecinas, sobre todo en dorso lingual, que pueden confundir con lesiones de leucoplasia. Aunque el aspecto clínico de las lesiones pueda parecer inocente, el estudio histopatológico suele revelar cambios displásicos muy graves, de ahí que sean lesiones muy predispuestas a una transformación maligna. La pigmentación cutánea es de un color marrón-amarillento y suele afectar a cara, cuello y tronco. La distrofia ungueal suele producir la pérdida total de las uñas de manos y pies al llegar a la adolescencia. Si en consulta nos encontramos con un paciente infantil o adolescente que presenta lesiones blancas en la boca tipo leucoplasia, y sin hábitos tóxicos, deberemos considerar una posible disqueratosis congénita 81. Liquen plano oral Concepto El liquen plano es una enfermedad mucocutánea de etiología desconocida que puede afectar a la piel, mucosa oral y otras mucosas. El curso es crónico con frecuentes reactivaciones. Mientras que el liquen de la piel es autolimitado, las lesiones orales son crónicas, potencialmente premalignas y en pocos casos, entre un 6 y 11%, remiten espontáneamente 82. Epidemiología El liquen plano oral (LPO) se presenta con más frecuencia a partir de la quinta década de la vida y es dos e 193

16 incluso tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Su prevalencia se estima entre el 1 y 2% de la población general 83. Etiología La etiología es desconocida, si bien existen fenómenos de hipersensibilidad celular ante determinados antígenos, hoy por hoy desconocidos. Dichos antígenos, en las células basales, crearían determinantes antigénicos anómalos que desencadenarían una respuesta inmunitaria mediada por células (linfocitos T) que por procesos de citotoxicidad destruiría las células basales. Se ha descrito también la relación del LPO con la hepatitis C. Sin embargo, este aspecto ha generado muchas controversias y existen grandes discrepancias entre los investigadores generadas, en muchas ocasiones, dependiendo del área geográfica donde se realice el estudio. También hay que señalar la fuerte relación entre el LPO y los trastornos psicosomáticos, fundamentalmente situaciones de estrés y ansiedad 82. Características clínicas Se distinguen tres tipos clínicos: Reticular, atrófico y erosivo (que algunos autores reducen a dos: reticulares y atrófico-erosivos) El reticular se caracteriza por la aparición de líneas blancas, no desprendibles, que adoptan un patrón arboriforme o en red, suele aparecer en mucosa yugal, de forma simétrica y con escasos síntomas (Fig.9). El atrófico se presenta como áreas rojizas con el epitelio adelgazado, es frecuente en mucosas yugales, lengua y encías, en este último caso en forma de gingivitis descamativa. En las formas erosivas ya se ha producido una pérdida del epitelio, y produce dolor (Fig. 10). Es habitual encontrar lesiones reticulares periféricas a las lesiones atrófico-erosivas. En ocasiones, con o sin lesiones reticulares en alguna otra zona, podemos observar también lesiones blancas en forma de placa; en este caso el diagnóstico diferencial con la leucoplasia no es fácil 84. Manejo del LPO En general, el tratamiento debe ir dirigido a identificar y controlar los posibles factores coadyuvantes y a eliminar las lesiones atróficas y erosivas, aliviar los síntomas, controlar los brotes y minimizar y prevenir la posible transformación maligna. Actualmente el tratamiento es sintomático, y principalmente basado en el empleo de corticoides, tanto por vía tópica como sistémica, e incluso mediante inyección perilesional. Transformación maligna Es un tema muy controvertido pues hay autores que no consideran al liquen plano una condición precancerosa 85 sin embargo otros sí que lo creen así. Desde 1910 en que se comunicó el primer caso de aparición de carcinoma oral de células escamosas (COCE) en un paciente con LPO, se han publicado numerosas series que aportan cifras de transformación maligna muy variables debido, probablemente, a la disparidad de criterio de selección, identificación y seguimiento de los pacientes. La Dra. Cerero y cols. seleccionaron 27 de todas las series publicadas desde 1968 hasta 2007, entre las que se referían a un mayor número de casos y aportaban más datos diagnósticos. Entre todas ellas, el número de casos totales de LPO es de 9.837, y la media de casos malignizados, de un 1,5%, lo que representa una cifra realmente pequeña 83. También existe controversia en cuanto a la posibilidad de transformación maligna de liquen extraoral. Son menos los estudios realizados al respecto, pero se han descrito casos de transformación maligna de lesiones en piel, mucosa anal, mucosa vulvar y pene. Sin embargo, según autores, el riesgo relativo de transformación es sólo del 1,2 86. En cuanto a las posibles bases moleculares de transformación maligna del LPO, no existe aún ningún dato concluyente; aunque los estudios apuntan a que dichos estímulos moleculares se originan en el infiltrado inflamatorio y que las moléculas y radicales generados por dichas células inflamatorias actuarían como agentes mutagénicos para las células epiteliales e influirían en los ciclos de proliferación y regulación celular 87. Otra de las controversias radica en el desconocimiento de si este aparente incremento del riesgo de que aparezca un COCE en pacientes con LPO, se debe a la propia historia natural de la enfermedad o es atribuible a una serie de factores de riesgo hasta hoy desconocidos 88. Para muchos autores no existe relación entre el consumo de tabaco y/o alcohol y la transformación maligna del LPO. También existe controversia en cuanto a qué forma clínica tiene mayor probabilidad de transformación; para algunos autores dicha probabilidad es independiente del tipo clínico, incluso de la terapia 194

17 administrada. Para otros, sin embargo, las formas clínicas erosiva y en placa, fundamentalmente en lengua, tendrían un potencial de malignización mayor, pero esta hipótesis no ha sido demostrada 89. También se han propuesto factores infecciosos que pudieran favorecer el posible potencial de malignización del LPO. Algunos autores consideran que la infección repetida por Candida albicans podría intervenir en la transformación maligna del LPO como consecuencia de la producción de N-nitroso benzilmetilamina 89,90. La aparición de carcinomas en pacientes con infección por el virus de la hepatitis C ha sido descrito con una variabilidad geográfica sugiriendo que la infección por el virus puede incrementar la agresividad del liquen así como su riesgo de transformación maligna 91. Recientemente también se está estudiando el papel del virus del papiloma humano en la posible transformación del liquen. Autores como Szarka y cols, encuentran de forma significativa más frecuentemente el virus en lesiones atrófico-erosivas que en reticulares, estas últimas asumiblemente con menor potencial de transformación 92. Por último, no hay que olvidar que la terapia inmunosupresora a la que alguno de estos pacientes es sometido de forma prolongada, podría aumentar su vulnerabilidad para el desarrollo un proceso maligno 88. Bibliografía recomendada Para profundizar en la lectura de este tema, el/los autor/es considera/an interesantes los artículos que aparecen señalados del siguiente modo: *de interés **de especial interés. 1. Axéll T. Occurrence of leukoplakia and some other oral white lesions among adult Swedish people. Community Dent Oral Epidemiol 1987; 15: **. Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa. J Oral Pathol Med 2007; 36: Cerero Lapiedra R. Diagnóstico diferencial de las lesiones blancas orales. RCOE 2000;5: Martínez-Sahuquillo Márquez A, Gallardo Castillo I, Cobos Fuentes MJ, Caballero Aguilar J, Bullón Fernández P. La leucoplasia oral. Su implicación como lesión precancerosa. Av Odontoestomatol 2008; 24: Van der Waal I. Potentially malignant disorders of the oral and oropharyngeal mucosa; terminology, classification and present concepts of management. Oral Oncol 2009; 45: Bouquot JE, Gorlin RJ. Leukoplakia, lichen planus, and other oral keratoses in 23,616 white Americans over the age of 35 years. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986;61: Ikeda N, Ishii T, Iida S, Kawai T. Epidemiological study of oral leukoplakia based on mass screening for oral mucosal diseases in a selected Japanese population. Community Dent Oral Epidemiol 1991;19: Bánóczy J, Rigo O. Prevalence study of oral precancerous lesions within a complex screening system in Hungary. Community Dent Oral Epidemiol 1991;19: *. Schepman KP, van der Meij EH, Smeele LE, van der Waal I. Prevalence study of oral white lesions with special reference to a new definition of oral leucoplakia. Eur J Cancer B Oral Oncol 1996;32B: Petti S. Pooled estimate of world leukoplakia prevalence: a systematic review. Oral Oncol 2003; 39: Escribano Bermejo M, Bascones Martínez A. Leucoplasia oral: Conceptos actuales. Av Odontoestomatol 2009; 25 (2): Bagán JV, Vera F, Milián MA, Peñarrocha M, Silvestre FJ, Sanchis JM. Leucoplasia oral: estudio clínico-patológico de 110 casos. Arch Odonto-Estomatol 1993; 9: Baric JM, Alman JE, Feldman RS, Chauncey HH. Influence of cigarette, pipe, and cigar smoking, removable partial dentures, and age on oral leukoplakia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1982; 54: Mehta FS, Pindborg JJ, Gupta PC, Daftary DK. Epidemiologic and histologic study of oral cancer and leukoplakia among villagers in India. Cancer 1969, 24: Scheifele C, Reichart PA, Dietrich T. Low prevalence of oral leukoplakia in a representative sample of the US population. Oral Oncol 2003; 39: *. Napier SS, Speight PM. Natural history of potentially malignant oral lesions and conditions: an overview of the literature. J Oral Pathol Med 2008; 37: Dietrich T, Reichart PA, Scheifele C. Clinical risk factors of oral leukoplakia in a representative sample of the US population. Oral Oncol 2004; 40: Schepman KP, Bezemer PD, van der Meij EH, Smeele LE, van der Waal I. Tobacco usage in relation to the anatomical site of oral leukoplakia. Oral Dis 2001; 7: Diniz Freitas M, Blanco Carrión A, Gándara Vila P, Antúnez López J, García García A, Gándara Rey JM. Clinicopathologic aspects of oral leukoplakia in smokers and nonsmokers. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Radiol Endod 2006; 102: Roed-Petersen B, Gupta PC, Pindborg JJ et al. Assotiation between oral leukoplakias and sex, age and tobacco habits. Bull WHO 1972; 43: Roed-Petersen B, Pindborg JJ. A study of Danish snuff-induced oral leukoplakias. J Oral Pathol 1973; 2: Gupta PC, Mehta FS, Daftari DK et al. Inciden- 195

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