Maximizando los Resultados del Tratamiento Integral del Cáncer Renal

Transcripción

1 Maximizando los Resultados del Tratamiento Integral del Cáncer Renal Drs. Javier Burgos y Enrique Grande Servicios de Urología y Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid

2 El Reto del Paciente con Cáncer Renal Metastásico Sunitinib Sorafenib Interferon Bevacizumab Pazopanib Temsirolimus Everolimus Comorbilidades: Antecedentes Cardiovasculares Diabetes Mellitus HTA Artrosis/Artritis Insuficiencia Renal/Hepática Hábitos Tóxicos Entorno familiar/personal... Axitinib

3 Caso Clínico Antecedentes Personales (Centro Fuera de la CAM) Varón de 68 años de edad cuando acude a nuestro hospital en Octubre de 2013 Antecedentes personales: Ex-fumador desde hace 10 años Insuficiencia Aórtica Moderada Dislipemia en tratamiento con estatinas

4 Caso Clínico Historia del Tumor Renal (Centro Fuera de la CAM) En Noviembre de 2002 (cuando el paciente tenía 57 años), a raíz de un cuadro de hematuria, el paciente fue sometido a NEFRECTOMÍA RADICAL IZQUIERDA en un centro fuera de la Comunidad de Madrid, donde residía el paciente

5 Caso Clínico Historia del Tumor Renal (Centro Fuera de la CAM) La Histología del tumor resultó positiva para un CARCINOMA RENAL DE CÉLULAS CLARAS TIPO CONVENCIONAL DE GRADO 3 DE FURHMAN Estadio pt3 Nx Mx Sun M, et al. Eur Urol 2009

6 Es adecuada y suficiente la información que tenemos en el momento actual?

7 Cual es la Supervivencia Libre de Progresión teórica?

8 Cual era el pronóstico del paciente en ese momento? Supervivencia Ca especifica a 5 años pt1 91% pt2 74% pt3 67% pt4 32% * Para pacientes tratados entre 1989 y 1998

9 Pregunta Si este mismo caso, se hubiese dado en su hospital a día a de hoy, usted se hubiese planteado el administrar de manera asistencial tratamiento adyuvante? a. Sí, con interferón b. Sí, con un Inhibidor de Tirosina Kinasa c. Sí, con un Inhibidor de mtor d. No, nunca

10 Tratamiento Adyuvante en Cáncer Renal ASSURE: Adjuvant sorafenib or sunitinib for unfavorable RCC (Phase III) Eligibility Patients with high- and intermediate-risk resected and non-metastatic RCC Clear-cell or non-clear cell RCC N=1923 R A N D O M I S A T I O N Sunitinib once daily (4 weeks on/2 weeks off) for 1 year Sorafenib bid for 1 year Placebo for 1 years Primary endpoint: disease-free survival Secondary endpoints: OS, decreases in left ventricular EF, frequency of clinically significant CHF (grade 3 or higher), QoL Haas et al. ASCO GU 2015, abstract 403

11 Tratamiento Adyuvante en Cáncer Renal Sunitinib Sorafenib Placebo Total Histology Clear Cell 513 (79%) 519 (80%) 509 (79%) 1541 (79%) Papillary 39 (6%) 52 (8%) 59 (9%) 150 (8%) Chromophobe 40 (6%) 43 (7%) 28 (4%) 111 (6%) Mixed 31 (5%) 21 (3%) 31 (5%) 83 (4%) Unclassified 23 (4%) 14 (2%) 19 (3%) 56 (3%) Sarcomatoid Features 51 (8%) 58 (9%) 61 (10%) 170 (9%) Risk (as Stratified) Intermediate High 323 (50%) 324 (50%) 326 (50%) 973 (50%) Very High 324 (50%) 325 (50%) 321 (50%) 970 (50%) AJCC Stage I 57 (9%) 61 (9%) 64 (10%) 182 (9%) II 158 (25%) 167 (26%) 154 (24%) 479 (25%) III 422 (65%) 409 (63%) 424 (66%) 1255 (65%) IV 9 (1%) 12 (2%) 4 (1%) 25 (1%) Haas et al. ASCO GU 2015, abstract 403

12 Tratamiento Adyuvante en Cáncer Renal Haas et al. ASCO GU 2015, abstract 403

13 Tratamiento Adyuvante en Cáncer Renal Haas et al. ASCO GU 2015, abstract 403

14 Tratamiento Adyuvante en Cáncer Renal 84% vs 92% 50% improvement in DFS Haas et al. ASCO GU 2015, abstract 403

15 Tratamiento Adyuvante en Cáncer Renal Study Arms Duration N Primary endpoint ASSURE S-TRAC ATLAS SORCE PROTECT EVEREST Sunitinib Sorafenib Placebo Sunitinib Placebo Axitinib Placebo Sorafenib Sorafenib Placebo Pazopanib Placebo Everolimus Placebo 1 year 1923 Disease-free survival 1 year 720* Disease-free survival 3 years 690 Disease-free survival 3 years 1 year 3 years 1656 Disease-free survival 1 year 1500 Disease-free survival 54 weeks 1218 Recurrence-free survival

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17 Y la inmunoterapia juega algún papel en la adyuvancia hoy?

18 Caso Clínico Recaída Local y a Distancia (Centro Fuera de la CAM) En la primera revisión tras la cirugía (febrero de 2003), se objetivan signos de recidiva local junto a lesiones nodulares pulmonares paracardiales izquierdas compatibles con metástasis

19 Pregunta En el año 2003, cuál hubiese sido su tratamiento sistémico para este paciente? a. Interferón-alfa b. Interleukina-2 a altas dosis c. Quimioterapia d. Cirugía de la recaída local y de las metástasis

20 Caso Clínico Recaída Local y a Distancia (Centro Fuera de la CAM) El paciente recibió tratamiento con Interferón-alfa e Interleukina-2 x 3 ciclos que debió interrumpir por cuadro pseudogripal pero con RESPUESTA COMPLETA de la enfermedad local y a distancia según historia clínica

21 Papel de las Citokinas en Cáncer Renal Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2000

22 Pregunta Cree usted que los nuevos inmunoterápicos (CTLA-4, PD-1, PD-L1, OX-40...) ofrecerán mejores resultados en términos de largos supervivientes respecto a los datos alcanzados por interferón y/o interleukina-2? a. Sí b. No

23 Pregunta Cree usted que los nuevos inmunoterápicos (CTLA-4, PD-1, PD-L1, OX-40...) mejorarán las medianas de supervivencia libre de progresión que obtienen los inhibidores de tirosina kinasa? a. Sí b. No

24 Caso Clínico Seguimiento (Centro Fuera de la CAM) El paciente continuó revisiones sin incidencias significativas hasta Octubre de 2010 (8 años tras la cirugía del tumor primario) en que el paciente fue intervenido por Cirugía Torácica en su centro de procedencia de una METÁSTASIS PULMONAR ÚNICA DE 4.5 cm EN LÓBULO INFERIOR IZQUIERDO PULMONAR (Lobectomía con linfadenectomía mediastínica asociada) Tras la cirugía, en el estudio de extensión, no se objetivó la persistencia de enfermedad neoplásica residual

25 Pregunta Si este mismo caso, se hubiese dado en su hospital, usted se hubiese planteado el administrar de manera asistencial tratamiento adyuvante para la enfermedad metastásica? a. Sí, con interferón e interleukina-2 pues funcionó previamente b. Sí, con un Inhibidor de Tirosina Kinasa c. Sí, con un Inhibidor de mtor d. No, nunca

26 Qué hacer con las Respuestas Completas? Albiges L, et al. J Clin Oncol 2012

27 Caso Clínico Tratamiento adyuvante (Centro Fuera de la CAM) El paciente recibió tratamiento adyuvante con SUNITINIB que mantuvo aproximadamente 4 meses pero que debió abandonar por toxicidad o Desarrollo de Fibrilación Auricular Paroxística con necesidad de tratamiento antiarrítmico y antiagregante (Grado 3) o Astenia Grado 3 o Epistaxis Grado 2 o HTA Grado 2 A consecuencia de ello, el paciente continuó en seguimiento con TAC trimestrales hasta Octubre de 2013 (11 años después de la intervención del tumor primario!!!!!) donde se evidencia nueva progresión de la enfermedad y cuando acude a nuestro hospital porque en Madrid están los mejores especialistas...

28 Caso Clínico Progresión de la enfermedad (RyC) En TAC BODY de Octubre de 2013 se objetiva: Masa renal sólida heterogénea de márgenes mal definidos, de aspecto radiológico infiltrante dependiente de la valva medial del polo inferior del riñón derecho, con un pequeño componente excrecente hacia espacio perirrenal. La lesión mide 43 x 48 x 31 mm. Vena renal derecha permeable sin identificarse componente intratumoral. Coexiste una voluminosa masa adrenal derecha heterogénea por un componente central hipodenso necrótico y de aspecto metastásico, de 92 x 71 x 74 mm. La masa adrenal presenta una pérdida del plano graso de separación con el componente suprarrenal de vena cava inferior en una longitud de 6 cm (desde el ostium de la VRD) comprimiendo su pared lateral pero sin rodearla en > 180º; y sin provocar trombosis de la misma. Asimismo existe pérdida del plano graso de separación entre el borde inferior de la masa adrenal y la vena renal derecha en una longitud de 23 mm. Adenopatía de 12 mm posterior a la arteria renal derecha con atenuación heterogénea y por tanto con criterios de sospecha

29 Caso Clínico TAC BODY progresión tumor contralateral (RyC)

49 Pregunta Si este mismo caso, se hubiese dado en su hospital, qué hubiese ofrecido usted como tratamiento sistémico para este paciente? a. Sunitinib de nuevo b. Pazopanib c. Everolimus d. Lo presentaría en el Comité de Tumores e. Volvería a intentar tratamiento con Citokinas

50 La importancia del Comité de Tumores Genitourinarios Urología Oncología Médica Oncología Radioterápica Radiodiagnóstico Medicina Nuclear Cuidados Paliativos Anatomía Patológica

51 Caso Clínico Progresión de la enfermedad (RyC) En el Comité de Tumores Multidisciplinar se decidió comenzar tratamiento NEOADYUVANTE con un inhibidor de tirosina Kinasa

52 Pregunta Si este mismo caso, se hubiese dado en su hospital, qué inhibidor de tirosina kinasa hubiese empleado usted? a. Sunitinib de nuevo b. Pazopanib c. Sorafenib d. Axitinib e. Volvería a intentar tratamiento con Citokinas

53 Caso Clínico Progresión de la enfermedad (RyC) En el Comité de Tumores Multidisciplinar se decidió comenzar tratamiento NEOADYUVANTE con PAZOPANIB 800 mg/día 1 mes 2 meses Inicio Pazopanib Astenia Grado 1 Diarrea Grado 1 Epistaxis Grado 1 (Se retira antiagregación) Tromboembolismo Pulmonar Bilateral Diagnosticado en su Hospital de Referencia

54 Pregunta Si este mismo caso, se hubiese dado en su hospital, qué haría usted entonces ahora de manera sistémica teniendo en cuenta que el tromboembolismo reciente y la fibrilación auricular contraindican la cirugía en el momento actual? a. Sunitinib de nuevo b. Pazopanib (reiniciarlo tras comenzar el tratamiento anticoagulante) c. Everolimus d. Sorafenib e. Axitinib f. Volvería a intentar tratamiento con Citokinas

55 Caso Clínico Manejo Toxicidades (RyC) Se decidió cambiar de mecanismo de acción por la toxicidad presentada a los Inhibidores de Tirosina Kinasa previo y se ofreció tratamiento con EVEROLIMUS 10 mg/día que comenzó en enero de mes 2 meses 3 meses 4 meses 5 meses Everolimus Astenia Grado 1 Epistaxis Grado 1 PROGRESIÓN

56 Caso Clínico Nueva Progresión de la Enfermedad (RyC) En Mayo de 2014, tras 5 meses con EVEROLIMUS, nueva Progresión Radiológica de la enfermedad: Aumento del Tamaño de la Masa Renal a 5.5 cm Aumento del Tamaño de la Lesión Adrenal a 8.4 cm

57 Caso Clínico Nueva Progresión de la Enfermedad (RyC)

58 Caso Clínico Nueva Progresión de la Enfermedad (RyC)

59 Pregunta Si este mismo caso, se hubiese dado en su hospital, ante la rápida progresión con repercusión clínica tras el fracaso a everolimus, qué actitud tomaría usted con este paciente? a. Sunitinib b. Pazopanib c. Cirugía a pesar de enfermedad en progresión clínica y radiológica d. Sorafenib e. Axitinib f. Volvería a intentar tratamiento con Citokinas

60 Caso Clínico Nueva Progresión de la Enfermedad (4ª Línea) (RyC) Se decidió comenzar con SUNITINIB con el objetivo de intentar alcanzar la máxima respuesta radiológica y, para intentar mejorar la tolerancia, se empleó el esquema 2/1 a dosis de 37.5 mg/ día.

61 Progression-free survival probability Overall survival probability La Respuesta Radiológica Importa en Cáncer Renal? 1.0 Responders (n=398) Median, 16.3 months (95% CI: ) 0.8 Non-responders (n=661) Median, 5.3 months (95% CI: ) HR=0.364 (95% CI: ) P< Responders (n=398) Median, 40.1 months (95% CI: ) 0.8 Non-responders (n=661) Median, 14.5 months (95% CI: ) HR=0.282 (95% CI: ) P< Time (months) Time (months) Molina AM, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (Suppl; abstract 4542)

62 Survival probability La Respuesta Radiológica Importa en Cáncer Renal? % to -60% (n=283) -60% to -30% (n=547) -30% to 0% (n=1155) 0% to 20% (n=390) 20% (n=156) No post-baseline scan (n=218) Median OS (months) Time (months) Grünwald et al. ESMO 2013, abstract 2702

63 Manejo de Toxicidades Esquemas Alternativos con Sunitinib Year Authors Title Journal 2009 Gyergyay et al Decreased toxicity schedule of sunitinib in renal cell cancer: 2 weeks on/1 week off J Clin Oncol 2013 Neri et al Biweekly sunitinib regimen reduces toxicity and retains efficacy in metastatic renal cell carcinoma: a single-center experience with 31 patients 2014 Atkinson et al Clinical outcomes for patients with metastatic renal cell carcinoma treated with alternative sunitinib schedules 2014 Bjarnason et al Outcomes in patients with metastatic renal cell cancer treated with individual sunitinib therapy: correlation with dynamic microbubble ultrasound data and review of the literature 2014 Bracarda et al Retrospective observational study administered on schedule 2/1 in patients with metastatic renal cell carcinoma (mrcc): The rainbow study 2014 Cheng et al Survival outcomes associated with different sunitinib dosing regimens in metastatic renal cell carcinoma 2014 Kondo et al Superior tolerability of altered dosing schedule of sunitinib with 2-weeks-on and 1-week-off in patients with metastatic renal cell carcinoma. Comparison to standard dosing schedule of 4-weekson and 2-weeks-off 2014 Najjar et al A 2 weeks on and 1 week off schedule of sunitinib is associated with decreased toxicity in metastatic renal cell carcinoma 2014 Ohzeki et al Efficacy of traditional and alternative schedule in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma 2014 Togo et al The safety and efficacy of sunitinib using a modified regimen (2 weeks on/1 week off) for treatment of metastatic renal cell carcinoma 2015 Miyake et al Improved health-related quality of life of patients with metastatic renal cell carcinoma treated with a 2 weeks on and 1 week off schedule of sunitinib Int J Urol J Urol Urol Oncol J Clin Oncol J Clin Oncol Jpn J Clin Oncol Eur J Cancer Int J Urol Hinkyokika Kiyo Med Oncol

64 Manejo de Toxicidades Esquemas Alternativos con Sunitinib AE (%) All Grades Grades 3 Atkinson 4:2 2:1 (n=63) 1 Najjar 4:2 2:1 (n=30) 2 Bracada (RAINBOW) 4:2 2:1 (n=208) 3 Miyake 4:2 2:1 (n=45) 4 Diarrhoea 32 6 NA NA Fatigue NA NA Hypertension 10 5 NA NA HFS NA NA Neutropenia NA * 10 3* NA Thrombocytopenia NA NA Atkinson et al. J Urol 2014; 2. Najjar et al. Eur J Cancer 2014; 3. Bracarda S, et al. Study in progress, 2015; 4. Miyake et al. Med Oncol 2015

65 Manejo de Toxicidades Estudio RESTORE: 4/2 vs 2/1 Eligibility: -Treatment naïve patients 18 years of age with mrcc 1:1 Randomization based on MSKCC score n=38 n=38 Schedule 4/2 Schedule 2/1 Schedule 4/2 Schedule 2/1 Schedule 4/2 Schedule 2/1 FFS at 6 months, % Median treatment duration, months (95% CI) Median TTP, months Dose reduction ( ) 7.7 ( ) HR=0.54, 95% CI: , p= HR=0.69, 95% CI: % 32% p=0.021 Neutropenia (grade 3/4), % Fatigue (all grade), % Mucositis (all grade), % Hand-footsyndrome (grade 3/4), % Rash (all grade), % 1.. Lee JL, et al. American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium. February 26 28, Orlando, FL. Abstract p= p= p= p= p=0.0648

66 Caso Clínico Nueva Progresión de la Enfermedad (4ª Línea) (RyC) Se decidió comenzar con SUNITINIB con el objetivo de intentar alcanzar la máxima respuesta radiológica y, para intentar mejorar la tolerancia, se empleó el esquema 2/1 a dosis de 37.5 mg/ día. 1 mes 2 meses 3 meses 4 meses 5 meses 6 meses Sunitinib 2/1 Astenia Grado 1 Respuesta radiológica por Criterios CHOI

67 Caso Clínico Evaluación de la Respuesta a Sunitinib (RyC) Tras 3 meses de tratamiento con Sunitinib con el esquema alternativo de 37.5 mg/día 2 semanas on / 2 semanas off se alcanzó respuesta por criterios CHOI

68 Criterios CHOI vs. RECIST para evaluar la eficacia de los TKI en RCC Thian Y, et al. Radiology 2014

69 Caso Clínico Nueva Progresión de la Enfermedad (4ª Línea) (RyC) Se decidió comenzar con SUNITINIB con el objetivo de intentar alcanzar la máxima respuesta radiológica y, para intentar mejorar la tolerancia, se empleó el esquema 2/1 a dosis de 37.5 mg/ día. 1 mes 2 meses 3 meses 4 meses 5 meses 6 meses Sunitinib 2/1 Astenia Grado 1 Respuesta radiológica por Criterios CHOI Insuficiencia Renal Aguda Obstructiva por la masa en riñón y progresión pulmonar

70 Caso Clínico TAC BODY progresión Sistémica con EE local (RyC)

75 Caso Clínico Cáncer Renal Células Claras (RyC) Resumen: Paciente de mediana edad Intervenido del tumor primario en 2002 Recaída sistémica 3 meses después de la nefrectomía tratada con citokinas con respuesta completa pero mala tolerancia Recaída pulmonar única 8 años tras la nefrectomía tratada con lobectomía y sunitinib adyuvante x4 suspendido por mala tolerancia Recaída en riñón y glándula adrenal contralateral 11 años después tratada con pazopanib, everolimus y sunitinib En el momento actual presenta enfermedad locorregional en el riñón único controlada con sunitinib pero progresión con nódulos pulmonares a distancia, el mayor de ellos de 12 mm.

76 Pregunta Si este mismo caso, se hubiese dado en su hospital, qué hubiese ofrecido usted a este paciente en este momento concreto de la enfermedad? a. Sunitinib de nuevo b. Axitinib c. Everolimus de nuevo d. Lo presentaría en el Comité de Tumores e. Volvería a intentar tratamiento con Citokinas

77 Caso Clínico Nueva Progresión de la Enfermedad (5ª Línea) (RyC) Se volvió a presentar el caso en el Comité de Tumores Genitourinarios y dada la insuficiencia renal aguda inducida por la masa del tumor primario junto al escaso volumen de enfermedad a nivel sistémico existente, se decidió realizar nefrectomía radical abierta con suprarrenalectomía derecha.

78 El papel actual de la nefrectomía en el Cáncer Renal diseminado Es fácil tomar la decisión en casos extremos Nefrectomía Sí Nefrectomía No Poco tm extraabdominal Certeza HD inmediata Inicio deterioro función renal Morbimortalidad quirúrgica Buen performance status Imposibilidad de curación Escasa respuesta a TKI Escasa respuesta previa a TKI Mayor posibilidad control de enfermedad?

79 J Surg Oncol 2014 La cirugía no influencia la PFS ( 4,1 vs 3,5 m ) Trombectomia +TK Tan sólo N+ y tipo histológico son factores de riesgo TKI solo El nivel del trombo no lo es

80 Y nos ayuda lo que hay en la literatura? La cirugía no modifica la SG (17,3 vs 19,7 m) Trombectomia +TKI Karnofski <80 y tipo histológico son factores de riesgo El nivel del trombo no lo es TKI sólo

81 Se llevó a cabo: Nefrectomia radical derecha Adrenalectomia Linfadenectomia retroperitoneal Cavectomia segmentaria lateral con reconstrucción vascular Posoperatorio sin complicaciones HD al 3º dia de postoperatorio Alta al 8º día

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85 Experiencia CCR con invasión vascular en HRYC 37 pacientes Nivel trombo ( Clasificación de Neves): - Nivel I 51% - Nivel II 27% - Nivel III 11% - Nivel IV 11% Mediana Seguimiento: 41,6 meses Mortalidad : 8% Mediana SG: 53,8 meses Mediana SLP: 36,3 meses

86 Experiencia CCR con invasión vascular HRYC Factores de riesgo en Supervivencia Global Factor Refererencia HR p Ganglios (N+) Metástasis (M+) N2 N0 4,9 0,016 M1 M0 3,6 0,02 Nivel Trombo III I 5,3 0,012 Histología Colectores Sarcomatoide Cel claras Cel Claras 5,4 15,8 0,039 0,003

87 Hospital Ramon y Cajal: Supervivencia Global N2 Afectación ganglionar N1 N0 I II Nivel del trombo III IV

88 El papel de la nefrectomía con los nuevos TKIs Choueri TK, et al. J Urol 2011

89 El papel de la nefrectomía: Estudios en Marcha NCT ; NCT

90 Caso Clínico Nueva Progresión de la Enfermedad (5ª Línea) (RyC) Tras la Nefrectomía Radical el paciente es remitido a diálisis. En el TAC postquirúrgico aparecen adenopatías en el mediastino anterior que se suman a los nódulos pulmonares ya existentes que no han modificado significativamente su tamaño

91 Pregunta Si este mismo caso, se hubiese dado en su hospital, qué le ofrecería usted a un paciente anéfrico, en diálisis, que ha fracasado a sunitinib, pazopanib, everolimus y que no toleró citokinas? a. Sunitinib de nuevo b. Axitinib c. Everolimus de nuevo d. Tensirolimus e. Volvería a intentar tratamiento con Citokinas

92 Caso Clínico Nueva Progresión de la Enfermedad (5ª Línea) (RyC) Se decidió administrar Axitinib comenzando con la dosis de 5 mg/12h en diciembre de 2014 En el primer TAC de evaluación e respuesta realizado un mes tras el comienzo del tratamiento se objetivó una estabilización radiológica de la enfermedad con un discreto crecimiento menor de 5 mm en el diámetro de la adenopatía en mediastino anterior con estabilización del resto de las lesiones pulmonares La tolerancia de axitinib con la diálisis es excelente

93 Pregunta Si este mismo caso, se hubiese dado en su hospital, qué haría ustedes con respecto a axitinib en este paciente? a. Retirar axitinib y plantear una nueva línea de tratamiento b. Subir la dosis de axitinib a 7 mg/12h y a 10 mg/12h si buena tolerancia c. Remitir al paciente a cuidados paliativos d. Resección de la adenopatía en mediastino anterior e. Volvería a intentar tratamiento con Citokinas

94 Axitinib en enfermos en diálisis

95 Caso Clínico Cáncer Renal de Células Claras (RyC) El paciente lleva en la actualidad 5 meses en tratamiento con Axitinib con la dosis de 10 mg/12h en la actualidad a pesar del tratamiento de diálisis con claro beneficio clínico 2002 Nefrectomía radical izquierda Interleukina-2 e Interferón-alfa 2010 Lobectomía Inferior izquierda Sunitinib adyuvante Pazopanib Everolimus 2014 Nefrectomía radical derecha 2015 Sunitinib Axitinib

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