Trasplante hepático: indicaciones y manejo de la lista de espera

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1 Trasplante hepático: indicaciones y manejo de la lista de espera Sección de Hepatología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España. Puntos clave El trasplante de hígado es el tratamiento de elección de un elevado número de enfermedades agudas y crónicas del hígado en fase irreversible. La indicación más frecuente de trasplante hepático es la cirrosis de etiología alcohólica y asociada a virus C. La mortalidad en lista de espera se aproxima al 10%. En el acceso al trasplante debe priorizarse a los pacientes con cirrosis hepática en situación de insuficiencia hepática avanzada, que presentan un mayor riesgo de muerte en lista de espera. En la predicción del pronóstico del paciente con cirrosis es de utilidad el baremo MELD, que utiliza variables objetivas, como la bilirrubina, la creatinina y la razón normalizada internacional. También debe concederse preferencia a los pacientes con hepatocarcinoma, por el riesgo de progresión del tumor. La supervivencia del paciente trasplantado de hígado se sitúa en el 60% a los 10 años, y en la mayoría de los casos su calidad de vida es excelente. El trasplante de hígado es la mejor opción de tratamiento para un gran número de enfermedades hepáticas graves e irreversibles, agudas y crónicas, que limitan la expectativa de vida del paciente por insuficiencia hepatocelular o por su carácter tumoral maligno (tabla I). En España se realizan anualmente más de mil trasplantes, y es el país del mundo con mayor tasa de donantes por millón de población (35,1) 1. En las últimas décadas se han superado muchas dificultades técnicas gracias a la experiencia y potencial innovador de los equipos quirúrgicos, pero también se ha aprendido a elegir bien el momento de acceder a la lista de espera, a utilizar bien la medicación inmunosupresora y a tratar muchas de las complicaciones del postoperatorio. Como consecuencia se ha logrado aumentar la supervivencia del paciente trasplantado, que se sitúa en el 70 y el 60% a los 5 y 10 años, respectivamente. A pesar de estos buenos resultados y de la creciente actividad de trasplante en nuestro país, el número de receptores es muy superior al de donantes, y la mortalidad en lista de espera es próxima al 10% 2. Indicaciones de trasplante hepático De modo genérico, es candidato a trasplante ortotópico de hígado todo paciente con una enfermedad hepática irreversible, en estadio avanzado, con una expectativa de vida inferior a 1 año y que no presente contraindicaciones absolutas para su realización 3,4. Sin embargo, no es fácil establecer el pronóstico de un paciente concreto. La historia natural de la cirrosis hepática varía dependiendo de la etiología y de la apari- Tabla I. Indicaciones de trasplante hepático Hepatopatía crónica avanzada Cirrosis alcohólica Cirrosis viral (VHB, VHC, VHD) Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Atresia de vías biliares extrahepáticas Cirrosis autoinmune Cirrosis criptogénica Síndrome de Budd-Chiari Insuficiencia hepática aguda grave Vírica (VHB, VHC, VHD, VHE) Fármacos y toxinas Enfermedad de Wilson Causa indeterminada Neoplasias Hepatocarcinoma Hepatoblastoma Errores congénitos del metabolismo Tirosinemia Déficit de alfa-1-antitripsina Glucogenosis de tipo IV Hipercolesterolemia familiar homocigota JANO 5/11 MAYO N.º

2 Trasplante hepático: indicaciones y manejo de la lista de espera Tabla II. Indicaciones clínicas de trasplante hepático en los pacientes con cirrosis Encefalopatía grave o recidivante Ascitis refractaria Peritonitis bacteriana espontánea * Síndrome hepatorrenal Hemorragia por rotura de varices recurrente Coagulopatía grave Enfermedad ósea progresiva Fatigabilidad crónica progresiva Malnutrición grave * Una vez resuelto el episodio de peritonitis bacteriana espontánea. ción de complicaciones imprevisibles que deterioran de modo súbito su función hepática. La disfunción hepática grave y su repercusión sobre el estado general del paciente, la función renal y su estado de nutrición, aumenta la morbimortalidad postrasplante. Estos hechos han favorecido la tendencia a adelantar el momento del trasplante, con buenos resultados. No obstante, la inclusión en la lista de espera de pacientes de bajo riesgo y con buen pronóstico no está justificada, dado que la mortalidad perioperatoria supera a la esperada sin trasplante. Recientemente se ha difundido un modelo pronóstico, conocido con las iniciales MELD (Model for End Stage Liver Disease), que ha demostrado una elevada precisión en la predicción de la mortalidad de los pacientes con cirrosis en los 3 meses siguientes a su aplicación. El cálculo de esta probabilidad es muy sencillo y consiste en una fórmula matemática que utiliza 3 parámetros objetivos y de muy fácil obtención (tasa de bilirrubina sérica, creatinina en suero e INR, como medida normalizada de la actividad de protrombina). El resultado es una cifra en puntos que se correlaciona muy bien con la probabilidad de muerte de un determinado paciente a los 3 meses del cálculo. El baremo MELD ha sido de gran utilidad en la gestión de la lista de espera de trasplante hepático 5,6. No existe un límite estricto de edad para la realización de un trasplante ortotópico de hígado, pero por encima de los años se debe ser muy cauteloso y valorar exhaustivamente el estado biológico del paciente y la posibilidad de enfermedades extrahepáticas asociadas, más frecuentes en pacientes de esa edad. Un elemento clave es el estado de nutrición, factor pronóstico determinante de la mortalidad postoperatoria. Es siempre esencial que el paciente manifieste una clara aceptación y comprensión del procedimiento. Debe ser manifiesto su compromiso con respecto al seguimiento continuado y la disciplina de un tratamiento inmunosupresor de por vida. Cirrosis hepática La cirrosis hepática es la indicación más frecuente de trasplante hepático (70-75% de los receptores). Con independencia de la causa de la cirrosis, el trasplante de hígado debe ser considerado ante complicaciones graves por insuficiencia hepatocelular, cuando se diagnostica un hepatocarcinoma que no puede resecarse o cuando la calidad de vida del paciente se ha deteriorado de modo notable. En la tabla II se relaciona una serie de indicaciones clínicas de trasplante de hígado comunes a todos los pacientes con cirrosis 7. Cirrosis alcohólica La cirrosis alcohólica ha sido una indicación controvertida durante muchos años. El riesgo de la recidiva alcohólica y de complicaciones extrahepáticas derivadas de las repercusiones sistémicas del alcohol (miocardiopatía alcohólica) ha cuestionado esta indicación, que ahora está plenamente aceptada siempre y cuando el estudio pretrasplante, en especial la evaluación psicológica, sea favorable y el paciente cuente con un adecuado soporte familiar. No se ha determinado de modo estricto un período de abstinencia obligatorio, pero parece razonable requerir al menos meses antes de incluir al paciente en lista activa. Los resultados en supervivencia son satisfactorios y similares a los obtenidos con otras indicaciones, y la recidiva del alcoholismo es baja. El trasplante hepático en pacientes con cirrosis y hepatitis aguda alcohólica en situación de insuficiencia hepática grave es de muy alto riesgo y en la mayoría de los centros no se realiza. Cirrosis por virus B La cirrosis por virus B es también una clara indicación de trasplante. Junto a las complicaciones generales de todos los pacientes, en este caso existe el riesgo de reinfección del injerto por el virus B si no se establecen medidas de profilaxis. Se recomienda tratamiento antiviral con lamivudina o adefovir si se demuestra replicación viral (ADN positivo en suero) cuando el paciente está en lista de espera. Tras el trasplante, los pacientes reciben gammaglobulina hiperinmune asociada o no a los citados antivirales. Con esta estrategia la probabilidad de recidiva viral es inferior al 10% 8. Cirrosis por virus de la hepatitis C La cirrosis por virus de la hepatitis C (VHC) se ha convertido en la indicación más frecuente de trasplante hepático, y en muchos centros se sitúa por encima de la etiología alcohólica. Debe conocerse bien el riesgo universal de recidiva viral en estos pacientes, con consecuencias graves en un porcentaje de hasta el 25% de los casos, que durante los primeros 5 años postrasplante pueden desarrollar una cirrosis sobre el injerto. No obstante, la supervivencia a los 5 y 10 años se sitúa en torno al 60% de los casos, cifras que justifican esta indicación. Cirrosis colestásicas Los pacientes con cirrosis colestásicas, como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria, son buenos candidatos. Junto a las complicaciones que justifican la realización del trasplante en la cirrosis en general, en estos casos la enfermedad ósea que con frecuencia aparece o un prurito intratable pueden ser motivo de inclusión en la lista de espera. Es frecuente la asociación de la colangitis esclerosante primaria con la colitis ulcerosa, lo que debe tenerse en cuenta por la posibilidad añadida de que se desarrolle sobre ella una neoplasia de colon. La supervivencia obtenida en estos pacientes es muy elevada (superior al 80% a los 5 años). Atresia de las vías biliares La atresia de las vías biliares extrahepáticas justifica alrededor de la mitad de los trasplantes realizados en niños. La supervivencia a los 5 años es del 70 al 80%. Estos niños deben ser 32 JANO 5-11 MAYO N.º

3 tratados dentro de los primeros 2 meses de vida mediante la intervención de Kasai (portoenterostomía). El trasplante se considera cuando esta intervención fracasa y aparece insuficiencia hepatocelular, hemorragia por hipertensión portal de difícil control, colangitis de repetición o malnutrición grave. Los resultados son peores en el grupo de alto riesgo, constituido por los menores de 1 año y de peso inferior a 10 kg. Cirrosis autoinmune La cirrosis autoinmune en situación de insuficiencia hepatocelular avanzada constituye también una indicación de trasplante ortotópico de hígado. Las tasas de supervivencia son del 80% más allá de los 5 años. La enfermedad puede recurrir con frecuencia creciente a medida que se prolonga el período postrasplante y la retirada de los esteroides puede favorecerla. Insuficiencia hepática aguda grave La insuficiencia hepática aguda grave es una indicación de trasplante de hígado claramente aceptada. Su mortalidad es muy elevada (50-100% de los pacientes, dependiendo de la causa) si no reciben un injerto. El trasplante ortotópico de hígado en estos pacientes proporciona una supervivencia al año del 60-70%. Cualquier paciente con hepatitis grave y un descenso progresivo de la actividad de protrombina (por debajo del 50%) debe ser enviado a un centro con posibilidades de trasplante antes de que aparezcan signos de encefalopatía hepática. Se investigan nuevas estrategias para mejorar esta situación, entre ellas, el hígado bioartificial, que es un dispositivo en fase de evaluación que une las ventajas de la hemodiálisis con los potenciales efectos beneficiosos de una masa de hepatocitos de origen diverso. Neoplasias hepáticas El hepatocarcinoma suele aparecer en la gran mayoría de los casos sobre una cirrosis hepática. En ocasiones se detecta un tumor incidental, no conocido previamente, en el hígado explantado sin que ello condicione el pronóstico. Pero en la neoplasia la indicación de trasplante debe estadificarse con precisión. Los tumores de más de 5 cm tienen un alto índice de recidiva que se agrava por la necesaria inmunosupresión. Los pacientes con tumores únicos de menos de 5 cm, o con un máximo de 3 nódulos de menos de 3 cm, pueden considerarse candidatos a trasplante, pero en ellos se debe practicar una detección sistemática y exhaustiva de metástasis, que incluye al menos una tomografía cmputarizada de tórax y abdomen y una gammagrafía ósea. Se debe confirmar también la permeabilidad de la vena porta 9. Errores congénitos del metabolismo Los errores congénitos del metabolismo constituyen, junto con la atresia extrahepática de las vías biliares, la mayor parte de las indicaciones de trasplante ortotópico de hígado en la población infantil. Enfermedades como la tirosinemia, algunas glucogenosis, la hiperlipoproteinemia tipo II, la enfermedad de Wilson, el déficit de alfa-1-antitripsina o la hemocromatosis son tratadas con éxito mediante el trasplante de hígado. Los resultados son muy satisfactorios y la recuperación de los niños es excelente en un alto porcentaje de casos. Elección del momento adecuado para el trasplante ortotópico de hígado Elegir el momento en que se debe realizar el trasplante no siempre es fácil. Definir la expectativa de vida de un paciente determinado puede resultar difícil, ya que la historia natural de muchas formas de cirrosis hepática no es bien conocida. Además, determinadas complicaciones graves pueden acortar drásticamente la supervivencia previamente estimada. Para las cirrosis colestásicas como la cirrosis biliar primaria, la elevación de la cifra de bilirrubina por encima de 6 mg/dl y, sobre todo, por encima de 10 mg/dl constituye una indicación clara de trasplante. Éste debe considerarse también cuando, aun con valores inferiores de bilirrubina, se ha desarrollado ascitis de difícil control, hemorragia digestiva por rotura de varices gastroesofágicas, no controlada adecuadamente con esclerosis, ligadura o fármacos, o bien situaciones que afectan considerablemente a la calidad de vida, como enfermedad ósea grave, el prurito refractario al tratamiento o la astenia invalidante. En la cirrosis posthepatítica o alcohólica, los datos objetivos de la función hepática en los que debe basarse la indicación de trasplante son el descenso de la concentración sérica de albúmina por debajo de 2,5 g/dl o la prolongación del tiempo de protrombina (actividad inferior al 30-40%). Resultados del trasplante ortotópico hepático Los resultados del trasplante ortotópico de hígado están determinados de forma directa por la situación del paciente inmediatamente antes de la intervención. La supervivencia al año puede variar entre el 40 y el 90%, según el receptor sea catalogado de alto o de bajo riesgo, respectivamente. El factor pretrasplante que más impacto tiene en el riesgo de mortalidad postoperatoria es el grado de insuficiencia hepatocelular. Junto a éste, el deterioro de la función renal y un estado de nutrición deficitario definen a un grupo de receptores que presentan muy mal pronóstico, con reducidas posibilidades de supervivencia posquirúrgica. Además, existe otra serie de factores, como la cirugía abdominal previa, la enfermedad extrahepática asociada y la propia etiología de la enfermedad pretrasplante, que determinan en conjunto el pronóstico postrasplante. Uno de los factores intraoperatorios más influyentes en el riesgo de muerte posquirúrgica es la necesidad de hemoderivados durante la cirugía. Contraindicaciones absolutas y relativas No todos los pacientes con indicación de trasplante pueden recibir un injerto hepático. En la tabla III se indican las contraindicaciones absolutas, que se han reducido en gran medida. Se debe considerar también un elevado número de factores de riesgo que no impiden el trasplante pero que pueden complicarlo mucho, reducen las probabilidades de supervivencia y aumentan las complicaciones y el tiempo de hospitalización (tabla IV). Gestión de la lista de espera: sistemas de priorización Equidad en el acceso al trasplante La distribución de donantes entre los pacientes en lista de espera no ha encontrado hasta la fecha un modelo perfecto. Con JANO 5/11 MAYO N.º

4 Trasplante hepático: indicaciones y manejo de la lista de espera Tabla III. Contraindicaciones absolutas para el trasplante ortotópico de hígado Alcoholismo activo Drogadicción activa Enfermedad cardiopulmonar grave Hepatocarcinoma > 5 cm o > 3 nódulos Neoplasia extrahepática Trombosis portal masiva Enfermedad psiquiátrica Sepsis Tabla IV. Factores de riesgo y contraindicaciones relativas para el trasplante ortotópico de hígado Situación pretrasplante En UCI con o sin asistencia cardiopulmonar Requerimientos de hospitalización frecuente Malnutrición grave Insuficiencia renal funcional Insuficiencia hepatocelular muy evolucionada Etiología de la enfermedad pretrasplante Hepatocarcinoma Cirrosis VHB y VHC Hepatitis fulminante y subfulminante Retrasplante Edad superior a 65 años Enfermedades asociadas Cirugía del abdomen superior Enfermedad pulmonar del cirrótico Cardiopatía Insuficiencia renal Diabetes mellitus Trombosis portal Serología positiva para el VIH toda probabilidad, esta situación se mantendrá en tanto persista el desequilibrio creciente entre necesidad y disponibilidad de donantes. El establecimiento de prioridades en la adjudicación de donantes, además de reducir la mortalidad en lista de espera, persigue disminuir la variabilidad en la práctica clínica. Esto implica que debe realizarse un gran esfuerzo en homogeneizar las listas de espera 10. La equidad en el acceso al trasplante supone que los pacientes tienen una probabilidad similar de ser trasplantados, con independencia de la comunidad de residencia y del momento en que se establece la indicación de trasplante. Para ello, la tasa de indicación de trasplante por millón de población debería ser homogénea. Debería evitarse la inclusión temprana de receptores, en previsión de un tiempo de espera prolongado. Para ello es necesario alcanzar un acuerdo sobre los criterios mínimos para el acceso a la lista de espera. En este sentido pueden ser de gran relevancia los datos de la United Network for Organ Sharing (UNOS), de los que se desprende una mayor mortalidad postrasplante en relación con la esperada en lista de espera para los pacientes con puntuaciones MELD bajas (< puntos) 11. Es de gran trascendencia revisar la inclusión en la lista de espera de algunos pacientes pertenecientes a grupos de muy alto riesgo (retrasplante, fallo hepático fulminante, cirrosis en fase muy avanzada, con malnutrición grave o disfunción renal). Estos pacientes deben ser seleccionados cuidadosamente. A pesar de la evidente dificultad, deberían definirse también las circunstancias que conducen a la decisión de excluir de la lista de espera a un candidato a trasplante; las causas más comunes son la acumulación excesiva de factores de riesgo o contraindicaciones relativas, y la constatación de que un tumor hepático se ha hecho invasivo o ha desarrollado metástasis. Sistema MELD En España sólo los pacientes con fallo hepático fulminante o sin función primaria del injerto tienen prioridad nacional para recibir un injerto hepático (es el denominado código 0). El resto de los pacientes en espera de ser trasplantados son considerados receptores electivos, y su prioridad es determinada en cada centro 12. Mientras que en algunos centros prevalece el orden de inclusión en lista y se trasplanta antes al que lleva más tiempo esperando, en otros es la gravedad del paciente o su riesgo de muerte pretrasplante lo que determina la prioridad. En análisis recientes se ha comunicado que es la gravedad de la enfermedad hepática en el momento de inclusión y no el tiempo de permanencia en lista lo que más contribuye a la mortalidad pretrasplante. Aunque de modo progresivo se tiende a dar prioridad a la gravedad clínica del enfermo, no existe unanimidad entre todos los equipos ni uniformidad en el modo de hacerlo. En el año 2002 se introdujo el baremo MELD (con la variante PELD para la población pediátrica) para establecer la prioridad de acceso al trasplante hepático en la UNOS en Estados Unidos. De acuerdo con este sistema, los pacientes con puntuaciones más elevadas y mayor riesgo de mortalidad son trasplantados antes. Los pacientes con hepatocarcinoma son trasplantados con prioridad en algunos centros, mientras que en otros siguen el turno que les corresponde según su orden cronológico de inclusión. En estos pacientes la función hepática suele estar más conservada. En ellos el acceso al trasplante está limitado por la progresión del tumor local y a distancia 13,14. En Andalucía se ha instaurado un modelo de gestión de la lista de espera por el que los 4 centros trasplantadores de esta comunidad confieren preferencia local, en sus respectivas listas, a los pacientes con insuficiencia hepática avanzada y hepatocarcinoma. Los resultados preliminares de este sistema de distribución de donantes son alentadores. Se ha impulsado la equidad en el acceso al trasplante para todos los pacientes de nuestra comunidad, se ha reducido la variabilidad en la práctica clínica y no se ha gravado de modo significativo la supervivencia postrasplante 15,16. J 34 JANO 5-11 MAYO N.º

5 Bibliografía 1. Organización Nacional de Trasplantes. Memoria anual Registro Español de Trasplante Hepático. 7.ª memoria (2005) Sociedad Española de Trasplante Hepático y Organización Nacional de Trasplante; Anónimo. Consensus statement on indications for liver transplantation. Paris, June 22-23, Hepatology. 1994;20:S1S Keeffe EB. Liver transplantation: Current status and novel approaches to liver replacement. Gastroenterology. 2001;120: Kamath PS, Wiesner RH, Malichoch M, Kremers W, Therneau TM, Kosberg CL, et al. A model to predict survival in patients with endstage liver disease. Hepatology. 2001;33: Christensen E. Prognostic models including the Child-Pugh, MELD and Mayo risk scores. Where are we and where should we go? J Hepatol. 2004;41: Cárdenas A, Ginés P. Management of complications of cirrhosis in patients awaiting liver transplantation. J Hepatol. 2005;42:S Terrault N, Roche B, Samuel D. Management of the hepatitis B virus in the liver transplantation setting: a European and an American perspective. Liver Transpl. 2005;11: Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005;42: Miranda B, Cañón J, Cuende N, Garrido G, Naya MT, Fernández- Zincke E. Disparities in access to liver transplantation in Spain. Transplantation. 2003;76: Merion RM, Schaubel DE, Dykstra DM, Freeman RB, Port FK, Wolfe RA. The survival benefit of liver transplantation. Am J Transplant. 2005;5: Cuende N, Miranda M, Cañón JF, Naya T, Garrido G. Criterios de priorización para el acceso al trasplante. El caso del trasplante hepático en España. Med Clin (Barc). 2003;120: Wiesner RH, Edwards E, Freeman R, Harper A, Kim R, Kamath P, et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology. 2003;124: Olthoff KM, Brown RS, Delmonico FL, Freeman RB, McDiarmid SV, Merion RM, et al. Summary report of a National Conference: Evolving concepts in liver allocation in the MELD and PELD era. Liver Transplant. 2004;10 Suppl 2:A De la Mata M, Alonso M, Barrera P, Bernardos A, Bondía JA, Castillo JM, et al. Gestión de la lista de espera de trasplante hepático basada en criterios de gravedad. Resultados de un programa multicéntrico. Gastroenterol Hepatol. 2004;27 Supl 1: De la Mata M, Barrera P, Fraga E, Montero JL, Pozo JC, Rufian S, et al. Impact of the MELD score on the selection of candidates for liver transplantation. Gastroenterol Hepatol. 2004;27 Suppl 4:62-5. Bibliografía comentada Cárdenas A, Ginés P. Management of complications of cirrhosis in patients awaiting liver transplantation. J Hepatol. 2005;42:S Artículo de revisión sobre las complicaciones de la cirrosis que justifican la inclusión en la lista de espera y su manejo mediante pautas de actuación sólidamente basadas. Cuende N, Miranda M, Cañón JF, Naya T, Garrido G. Criterios de priorización para el acceso al trasplante. El caso del trasplante hepático en España. Med Clin (Barc). 2003;120: Exposición completa sobre el sistema de distribución de donantes en España descrito desde la Organización Nacional de Trasplantes. Wiesner RH, Edwards E, Freeman R, Harper A, Kim R, Kamath P, et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology. 2003;124:91-6. Revisión muy completa del sistema MELD y su utilidad en la gestión de las listas de espera. Se describen las limitaciones de este modelo. JJANO ON-LINE: NUESTRA EDICIÓN DIARIA EN INTERNET Tome el pulso a la actualidad diaria con Jano On-line, nuestra edición diaria en Internet. Un servicio de información que le ofrece las noticias biomédicas más relevantes del día y actualizadas a tiempo real. Todas nuestras informaciones le ofrecen enlaces con webs relacionadas con su tema de interés. Asimismo, tendrá acceso a todos nuestros archivos de noticias, información ampliada en artículos del fondo editorial de Doyma y acceso a documentos completos citados en la revista. Acceda a través de o, si lo desea, suscríbase gratuitamente a nuestro mail-alert, que le permitirá conocer a través de su correo electrónico, de forma personalizada y con la frecuencia que prefiera, la actualidad biomédica más candente. Más de médicos ya lo han hecho. JANO 5/11 MAYO N.º