Factores de riesgo perinatales de anomalías del desarrollo neurológico tras el parto pretérmino

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1 EUROPEAN JOURNAL OF obstetrics & GYNECOLOGY AND REPRODUCTIVE BIOLOGY European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: Original Factores de riesgo perinatales de anomalías del desarrollo neurológico tras el parto pretérmino Gustaaf M. Vermeulen a, Hein W. Bruinse b, Linda S. de Vries c a Departamento de Obstetricia y Ginecología, Diaconessenhuis Meppel, Meppel, Holanda b Departamento de Obstetricia, Centro Médico de la Universidad de Utrecht, Utrecht, Holanda c Departamento de Neonatología, Centro Médico de la Universidad de Utrecht, Utrecht, Holanda Aceptado: 5 marzo 2001 Resumen Objetivos: El objetivo de este estudio fue investigar hasta qué punto los factores perinatales afectan al desarrollo neurológico en un grupo de niños prematuros nacidos mediante parto pretérmino y espontáneo con o sin rotura prolongada de membranas (RPM). Métodos: En una serie de prematuros nacidos tras el comienzo espontáneo del trabajo del parto con o sin rotura prolongada de membranas antes de las 34 semanas de gestación se realizó un análisis de regresión logística prospectivo de pasos para estudiar la influencia de las variables prenatales y postnatales sobre los resultados adversos. Un resultado adverso del desarrollo neurológico se definió como una puntuación del desarrollo de Griffith <85, parálisis cerebral, discapacidad importante o muerte perinatal asociada con lesión cerebral grave. Resultados: El grupo del estudio se compuso de 185 neonatos. Siete neonatos murieron por lesión cerebral grave. Después del análisis de regresión logística prospectivo había tres factores que parecían tener una influencia independiente: la edad gestacional protegía frente al resultado adverso [cociente de probabilidad (CP) por día de aumento 0,95, 95% IC 0,9, 10,97], mientras que la alteración de la ecografía craneal (hemorragia intraventricular y leucomalacia periventricular) (CP 6,33, 95% IC 2,16-18,52) y la necesidad de recibir un segundo ciclo de antibióticos (CP 1,85, 95% IC 1,2-3,33) aumentaban el riesgo de resultados adversos. Comparando el grupo de niños de desarrollo neurológico normal con el de aquellos con parálisis cerebral, las alteraciones ecográficas craneales se asociaban independientemente con la parálisis cerebral (CP 48,75, 95% IC 11,78-201,76). Conclusión: La vía más importante para prevenir la lesión neurológica de los niños es aumentar la edad gestacional en el parto y evitar el desarrollo de hemorragia intraventricular y leucomalacia periventricular Elsevier Science Ireland Ltd. Reservados todos los derechos. Palabras clave: Resultado del desarrollo neurológico; Parálisis cerebral; Parto pretérmino espontáneo; Infección. Introducción La premadurez es el factor que más contribuye a la mortalidad y morbilidad neonatal [1-3]. La morbilidad neonatal en un plazo largo es una secuela de los episodios obstétricos y neonatales y de las lesiones neurológicas, como hemorragia intraventricular y leucomalacia periventricular [4-6]. En varios estudios se ha demostrado que los niños prematuros nacidos tras un parto prematuro espontáneo con o sin rotura prolongada de membranas (RPM) tienen mayor riesgo de desarrollar parálisis cerebral o sufrir deficiencias neurológicas que los neonatos pretérmino nacidos tras un parto electivo por restricción del crecimiento fetal o enfermedades maternas [7-11]. Las citocinas, los leucotrienos y las prostaglandinas, que se originan a partir de un proceso inflamatorio en el útero, probablemente, desempeñan un papel importante en el desarrollo del parto pretérmino espontáneo y también se asocian causalmente con la lesión neurológica neonatal [12-17]. En un estudio anterior se analizaron los factores de riesgo perinatales del desarrollo de alteraciones ecográficas craneales graves en un grupo de niños nacidos entre las 24 y 34 semanas de gestación con comienzo espontáneo del parto y con o sin RPM [18]. El objetivo de este estudio de series fue investigar en qué grado contribuyen los factores perinatales al resultado del desarrollo neurológico en este grupo de neonatos pretérmino. Vermeulen GM, Bruinse HW, de Vries LS. Perinatal risk factors for adverse neurodevelopmental outcome after spontaneous pretern birth. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2001; 99: (usen esta cita al referirse al artículo).

2 G.M. Vermeulen, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: Materiales y métodos Se revisaron las historias clínicas de todas las mujeres que parieron en el período comprendido entre el 1 de enero de 1990 y el 31 de diciembre de 1995, en el centro Médico de la Universidad de Utrecht, un centro obstétrico terciario de referencia del centro de Holanda para investigar los partos pretérmino después del comienzo espontáneo del trabajo del parto con o sin RPM entre las 24 y 34 semanas de gestación. La edad gestacional se calculó desde el primer día del último período menstrual y, si era necesario, se ajustó mediante las estimaciones ecográficas realizadas en un período precoz de la gestación. Sólo se incluyeron en el análisis los niños prematuros de gestaciones únicas o gemelares que nacieron en el Centro Médico de la Universidad de Utrecht y que fueron ingresados vivos en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) del Hospital Infantil Wilhelmina asociado. Se excluyeron del estudio los siguientes sujetos: neonatos que murieron durante el parto o antes del ingreso, neonatos procedentes de una gestación de mayor orden, neonatos que nacieron por parto intencionado por retraso en el crecimiento intrauterino, hipertensión o preeclampsia inducida por la gestación materna; abrupción placentaria o placenta previa; recién nacidos con anomalías congénitas graves. Para esta serie del estudio se buscaron en las historias médicas maternas y neonatales las siguientes variables prenatales: uso de tocólisis (administración intravenosa de ritodrina); gestaciones gemelares; administración prenatal de un ciclo completo o incompleto de corticosteroides (betametasona) (dos dosis administradas en un intervalo de 24 al menos 48 horas antes del parto); administración de antibióticos (amoxicilina con o sin ácido clavulánico) antes y durante el parto; duración de la rotura de membranas; infección intraamniótica, definida por fiebre intraparto (mayor de 37,8 C), combinada con taquicardia fetal, exudado vaginal, mal olor, flaccidez uterina o leucocitosis materna (> leucocitos/ml) [19]; tipo de parto (parto vaginal o cesárea); edad gestacional en el parto y peso al nacer; administración de antibióticos inmediatamente después del parto; infección precoz, definida por sepsis (hemocultivo positivo en un neonato sintomático), sepsis clínica (sospecha clínica de infección en un neonato sintomático) y neumonía congénita (observación de infiltrados característicos en la radiografía de tórax), todos en las primeras 48 horas de vida [19]; ventilación asistida y duración de la ventilación; resultados de la ecografía craneal (normales o anormales). Se realizó todos los días a todos los neonatos una ecografía craneal, usando un ecógrafo mecánico de sectores UM-4, con una cabeza rotatoria (transductor de 5-7,5-10 MHz) durante la primera semana de vida y dos veces a la semana hasta ser dados de alta de la UCIN. Los resultados de la ecografía se consideraron anormales cuando se encontró hemorragia intraventricular considerable con o sin afectación unilateral del parénquima (grado III o IV de Papile [20]) o leucomalacia periventricular quística (grado II o III de Vries [21]) en el momento del ingreso en la UCIN. El resultado del desarrollo neurológico se clasificó como normal o adverso y se usó como variable en los neonatos supervivientes y no supervivientes. Los supervivientes se revisaron en la clínica a los 3, 9 y 18 meses de edad, corregidos para la edad gestacional. El estado neurológico se investigó mediante exploración física y por la escala de desarrollo mental de Griffith y los items de Amiel-Tison y Grenier y Touwen [7]. Se consideraron como resultados adversos del desarrollo neurológico la parálisis cerebral, según la clasificación de Hagberg, la discapacidad neurológica importante o un cociente de desarrollo por debajo de 85 [7]. Algunos neonatos fueron revisados en el seguimiento por otros pediatras. Los datos obtenidos de un cuestionario detallado se usaron para valorar el estado del desarrollo neurológico. Se revisaron las historias médicas de los neonatos no supervivientes para ver la causa de la muerte. Cuando se diagnosticó una lesión cerebral grave antes de la muerte también se consideró como una anomalía del desarrollo neurológico. Los datos se analizaron usando la aplicación estadística SPSS (SPSS, Chicago, Illinois, Estados Unidos) y se investigaron las diferencias entre categorías para determinar la significación usando el test de χ 2 y, cuando eran aplicables, el test de Wilcoxon o el de correlación de Pearson. Se analizó la contribución de las variables prenatales a las alteraciones del desarrollo neurológico mediante regresión logística prospectiva de pasos para investigar la interacción entre estas variables. Se calcularon la significación y el cociente de probabilidad (CP) con un intervalo de confianza (IC) del 95% y se consideró significativo un valor de p<0,05. Resultados Desde el 1 de enero de 1990 al 31 de diciembre de 1995 parieron en el departamento de obstetricia del Centro Médico de la Universidad de Utrecht mujeres. De estas mujeres, 229 cumplieron los criterios de ingreso (3,9%). Hubo 43 gestaciones gemelares que produjeron 272 neonatos, que nacieron entre las 24 y 34 semanas de getación, tras el comienzo espontáneo del parto con o sin RPM. Por varias razones, 87 neonatos se excluyeron del estudio; 60 no se ingresaron en la UCIN del departamento neonatal del Centro Médico de la Universidad de Utrecht (Hospital Infantil Wilhelmina) por razones logísticas no médicas, hubo 5 nacidos muertos, 9 muertes neonatales

3 82 G.M. Vermeulen, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: debidas a inmadurez, 2 anomalías congénitas y 11 pérdidas para el seguimiento (Tabla 1). En los 185 a neonatos nacidos entre las 24 y 34 semanas después del comienzo espontáneo del parto con o sin RPM e ingresados vivos en la UCIN, las variables prenatales y los resultados del desarrollo neurológico pudieron utilizarse en el análisis. Setenta y cuatro neonatos fueron parte de una gestación gemelar. Siete neonatos murieron en el período perinatal debido a lesiones neurológicas graves durante el ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales. En el seguimiento realizado en la clínica del Hospital Infantil Wilhelmina se vieron 158 neonatos, de los cuales 50 tuvieron anomalías del desarrollo neurológico. Los pediatras locales examinaron a 20 neonatos y 4 tuvieron un cociente del desarrollo neurológico alterado. Hubo 124 neonatos con un resultado del desarrollo neurológico normal, 14 con parálisis cerebral, 7 con deficiencias neurológicas graves (1 sordo, 1 ciego y 5 con retraso mental grave) y 33 neonatos tuvieron una puntuación Griffith <85 sin parálisis cerebral ni deficiencias importantes. En la Tabla 2 se muestra la edad gestacional y el peso al nacer en relación con el desarrollo neurológico. Excepto en el grupo de neonatos con insuficiencias neurológicas graves, todos los grupos de neonatos con anomalías tuvieron una edad gestacional más baja y un peso al nacer más bajo Tabla 1 Población del estudio Número total de partos Madres con parto pretérmino entre las 24 y semanas de gestación, después del comienzo espontáneo del parto o rotura prematura de membranas espontánea Gestaciones gemelares 43 Número total de neonatos 272 Excluidos por muerte intrauterina 5 anomalía congénita grave 2 no ser ingresado en la UCIN del Hospital Infantil Wilhelmina 60 no sobrevivir al período neonatal por inmadurez 9 pérdida para el seguimiento 11 Disponibles para el análisis, incluidos los no supervivientes 185 Neonatos con lesión cerebral grave que no superaron el 7 período neonatal que el grupo con resultados normales. El grupo perdido para el seguimiento tuvo una edad gestacional y un peso al nacer significativamente mayor. En un análisis univariable se investigaron las diferencias en la incidencia de variables prenatales entre los neonatos con un desarrollo neurológico normal y varios grupos con alteraciones (Tabla 3). En el grupo que tuvo un desarrollo neurológico adverso se encontraron las siguientes diferencias cuando se compararon con el grupo normal: edad gestacional más baja y peso al nacer más bajo (p<0,001); se administró menos frecuentemente un ciclo completo de esteroides en el período prenatal (p<0,05); se necesitó más frecuentemente un segundo tratamiento con antibióticos (p<0,001); se necesitó ventilación asistida más frecuentemente y durante un período más largo (p<0,001); se encontraron alteraciones ecográficas craneales más frecuentemente (p<0,001). En el estudio, mediante análisis de regresión logística prospectiva de pasos, de la contribución de las variables perinatales edad gestacional al nacer, necesidad de un segundo ciclo de antibióticos y alteraciones ecográficas craneales graves se reveló una contribución independiente de las mismas al resultado adverso del desarrollo neurológico. La edad gestacional (CP por día de aumento 0,95, p<0,001, 95% IC 0,90-0,97) redujo el riesgo, pero la necesidad de un segundo ciclo de antibióticos (CP 1,85, p<0,005, 95% IC 1,02-3,33) y la presencia de alteraciones ecográficas graves (CP 6,33, p<0,001, 95% IC 2,16-18,52) aumentaron el riesgo. La exclusión de los no supervivientes en este análisis no cambió los resultados del análisis univariable o de regresión logística (datos no publicados). El grupo que tuvo un resultado anormal también se comparó con los neonatos supervivientes con un cociente de desarrollo bajo sin parálisis cerebral o déficit neurológico grave usando un análisis univariable. La edad gestacional y el peso al nacer, la densidad de un segundo tratamiento con antibióticos y la ventilación asistida mostraron una diferencia significativa, pero la administración prenatal de un ciclo completo de esteroides y la ecografía craneal anormal Tabla 2 Peso al nacer y edad gestacional de los distintos grupos Edad gestacional en días (DE) Peso al nacer en gramos (DE) Grupo completo del estudio (n=185) 202 (12) (315) Resultado normal (n=124) 204 (11) (320) Resultados adversos (n=61) 196 (10)**** (260)**** Resultados adversos en los supervivientes (n=54) 196 (10)**** (260)**** Parálisis cerebral (n=14) 198 (9)** (230) Déficit grave (n=7) 202 (18) (355) Puntuación Griffith baja con parálisis cerebral y déficit grave en los supervivientes (n=33) 194 (7)**** (230)**** No supervivientes con lesión cerebral (n=7) 193 (12)* (350) Perdidos para el seguimiento (n=11) 214 (10)*** (285)* *P < 0,05; significación en comparación con el grupo con resultado normal. **P = 0,05. ***P < 0,005. ****P < 0,001.

4 G.M. Vermeulen, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: Tabla 3 Variables perinatales en relación con los grupos de neonatos con resultados distintos del desarrollo neurológico a Variable perinatal Resultado normal Resultado adverso Neonatos supervivientes con Parálisis cerebral (n = 124) (n = 61) resultado adverso sin parálisis (n = 14) cerebral o déficit neurológico Tocólisis (%) 85,5 86,9 90,9 78,6 Duración de la tocólisis (DE) 3,6 (4,0) 3,2 (3,8) 3,4 (3,5) 3,1 (3,4) Esteroides (%) 86,3 85,2 90,9 78,6 Ciclo completo de esteroides (%) 59,3 44,3* 51,5 35,7 Antibióticos antes del parto (%) 21 19,7 24,1 21,4 Cesárea (%) 32,3 29,5 42,4 14,3 Infección intraamniótica (%) 37, ,5 35,7 Antibióticos durante el parto (%) 50,8 37,7 45,5 21,5* Duración de la RPM en horas (DE) 107 (213) 117 (254) 142 (282) 27 (66) Edad gestacional en días (DE) 204 (11) 196 (10)**** 195 (7)**** 198 (9) Peso al nacer en gramos (DE) (320) (270)**** (230)**** (230) Niñas (%) 41,3 44,3 48,5 35,7 Niños (%) 58,7 55,7 51,5 64,3 Gestación gemelar (%) 37,9 44,3 48,5 42,9 Puntuación Apgar baja a los 5 (%) 11, ,2 7,1 Infección precoz (%) 45,2 39,3 27,3 57,3 Antibióticos después del parto (%) 92,7 98, ,9 Necesidad de un segundo antibiótico (%) 39,8 65**** 66,7*** 64,3 Ventilación asistida (%) 75 93,4*** 93,9* 92,7 Duración de la ventilación asistida en días (%) 9,5 (13,5) 16,0 (16,1)*** 17,4 (15,0)**** 16,8 (22,5) Ecografía craneal anormal (%) 5,6 27,9**** 9,1 71,4**** a Significación entre los grupos con distinto desarrollo neurológico. * P < 0,05. *** P < 0,005. **** P < 0,001. Tabla 4 Relación entre las alteraciones de la ecografía craneal y el resultado del desarrollo neurológico Supervivientes Número total No supervivientes Parálisis cerebral Resultado adverso Resultado normal excluyendo la parálisis cerebral Hemorragia intraventricular con infarto venoso Hemorragia intraventricular con dilatación del ventrículo Leucomalacia periventricular quística no mostraron ninguna diferencia. En el modelo de regresión logística, sólo edad gestacional demostró una contribución estadística independiente (CP por día de aumento 0,91, p<0,001, 95% IC 0,87-0,95) a un resultado normal, cuando se comparó con el grupo con un cociente de desarrollo bajo sin parálisis cerebral o discapacidad importante. Cuando se comparó el grupo normal con los neonatos supervivientes con parálisis cerebral en un análisis univariable, dos variables mostraron una diferencia significativa, los antibióticos durante el parto (p<0,05) y las alteraciones ecográficas craneales (p<0,001) (Tabla 3). En el análisis de regresión logística, las alteraciones craneales ecográficas surgieron como la única variable perinatal que tuvo una contribución significativa al desarrollo de la parálisis cerebral (CP 48,75, p<0,001, 95% IC 11,78-201,76). De los 21 neonatos supervivientes con alteraciones ecográficas, 15 tuvieron un resultado del desarrollo neurológico adverso y, de ellos, 10 tuvieron parálisis cerebral. Sólo seis neonatos tuvieron un desarrollo neurológico normal (Tabla 4). Discusión La incidencia de anomalías del desarrollo neurológico en este estudio fue del 32,9%. Esta cifra coincide con la de otros estudios, en los cuales la incidencia varía entre el 17% [22] y el 40% [2, 6]. Los principales resultados de nuestro estudio son que tres variables perinatales (edad gestacional, alteraciones de la ecografía craneal y necesidad de un segundo ciclo de antibióticos) se asociaron significativamente con alteraciones del desarrollo neurológico

5 84 G.M. Vermeulen, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: en esta serie de neonatos (Tabla 3). Esto concuerda parcialmente con otros estudios, en los cuales, la edad gestacional [3,9,22] y las alteraciones craneales en la ecografía [3,6,9] surgieron como variables asociadas significativamente a anomalías del desarrollo neurológico. Sin embargo, al contrario que en otros estudios, las variables relacionadas con la infección perinatal, como rotura prolongada de membranas, corioamnionitis clínica o infección neonatal precoz [9-11] no mostraron ninguna contribución importante a los resultados adversos. El único factor relacionado con la infección en este estudio fue la necesidad de administrar un segundo ciclo de antibióticos en el periodo neonatal. La falta de correlación entre las infecciones prenatales y posnatales precoces y el resultado del desarrollo neurológico en este estudio puede explicarse parcialmente por un estudio anterior, donde demostramos que la infección neonatal precoz era un factor contribuyente importante a las alteraciones craneales ecográficas. La influencia de las alteraciones craneales ecográficas en el resultado del desarrollo neurológico es probablemente tan clara que, en el análisis de regresión, la relación con las infecciones perinatales desaparece. Esto también puede indicar que cuando estas infecciones no producen lesión cerebral detectable por ecografía, su contribución al resultado del desarrollo neurológico es probablemente pequeña. La contribución independiente de la necesidad de dar un segundo ciclo de antibióticos en el período neonatal sobre el resultado del desarrollo neurológico puede ser un reflejo de la enfermedad del neonato o un indicador de que hay un componente infeccioso [4]. Se administró menos frecuentemente un ciclo a los neonatos con alteraciones neurológicas, pero esto no surgió como contribuyente significativo al resultado del desarrollo neurológico en el modelo de regresión. La razón de esta falta de correlación es probablemente la misma que en las infecciones perinatales descritas antes. La administración prenatal de corticosteroides ejerce una influencia significativa sobre el desarrollo de la ecografía craneal y, por tanto, no aparece como variable independiente en el modelo de regresión logística [11,23]. Un aspecto diferente aparece cuando el grupo que tiene un resultado adverso del desarrollo neurológico se divide en un grupo con un cociente bajo del desarrollo sin parálisis cerebral o déficit neurológico y un grupo con parálisis cerebral (Tabla 3). La única variable que se asoció significativamente con un cociente de desarrollo bajo parece ser la edad gestacional y, en el grupo con parálisis cerebral, sólo las alteraciones de la ecografía craneal se asociaron de forma independiente con la parálisis cerebral. Esta última observación se corresponde con otros estudios [4,24,25]. Cuando las alteraciones de la ecografía craneal se dividieron en diferentes entidades (Tabla 4) se comprobó que la leucomalacia periventricular quística se asociaba más frecuentemente con la parálisis cerebral, pero la influencia de la hemorragia intraventricular con infarto venoso sobre el resultado del desarrollo neurológico es menos predecible y concuerda con un estudio realizado por Knoches y Doyle [26]. Hay dos factores perinatales que tienen una importancia fundamental en el resultado del desarrollo neurológico en niños prematuros nacidos tras un parto espontáneo con o sin RPM entre las y 24 y 34 semanas de gestación: la edad gestacional y el desarrollo de alteraciones ecográficas craneales (hemorragia intraventricular y leucomalacia periventricular). La edad gestacional no es sólo una variable independiente del resultado del desarrollo neurológico, sino también del desarrollo de alteraciones craneales en la ecografía, como se demostró en un estudio anterior [18]. La vía más importante para evitar el desarrollo de hemorragia intraventricular y leucomalacia intraventricular quística es administrar esteroides prenatalmente y evitar el comienzo precoz de la infección neonatal. Lo último puede conseguirse con un uso más agresivo de antibióticos en el preparto y puede ser el paso siguiente en el tratamiento de los casos de parto pretérmino espontáneo con o sin RPM [18,27-29]. Por esto, concluimos que las vías más importantes para evitar la lesión neurológica en los niños nacidos antes de las 34 semanas después en un parto pretérmino espontáneo es aumentar la edad gestacional al nacer y evitar el desarrollo de hemorragia intraventricular y leucomalacia periventricular. Referencias [1] Rutter N. The extremely preterm infant. Br J Obstet Gynaecol 1995;102(9): [2] van Zeben AT, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. Morbidity of very low birthweight infants at corrected age of two years in a geographically defined population. Report from project on preterm and small for gestational age infants in The Netherlands. Lancet 1989;1(8632): [3] Fanaroff AA, Wright LL, Stevenson DK, Shankaran S, Donovan EF, Ehrenkranz RA, Younes N, Korones SB, Stoll BJ, Tyson JE. 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