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1 AUTORES CIENTÍFICO-TÉCNICOS Y ACADÉMICOS El cáncer de cuello uterino y su prevención Benjamín García Espinosa Licenciado en Medicina y Cirugía àconcepto y magnitud del cáncer de cuello uterino Para darnos cuenta de la magnitud del cáncer de cérvix, basta con saber que es el segundo cáncer más frecuente entre las mujeres, a nivel mundial, y sólo está por detrás del de mama. En concreto, cada año se detectan unos casos nuevos de cáncer de cuello uterino y se producen unos fallecimientos por esta causa. El 85% de estos fallecimientos se produce en los países poco desarrollados, donde no se ha conseguido poner en marcha con éxito los programas de detección precoz del cáncer cervical y donde, además, las mujeres pobres tienen un escaso acceso a los servicios sanitarios. De los nuevos casos que se diagnostican cada año a nivel mundial, unos corresponden a Europa y unos a España, lo que provoca cerca de 900 muertes anuales por esta causa en nuestro país. El cáncer de cérvix o de cuello uterino es un cáncer ginecológico que se desarrolla en el cérvix; es decir, en la parte inferior y estrecha del útero que aboca a la vagina. El cuello uterino tiene forma de conducto cilíndrico y en él se pueden distinguir varias regiones: n El endocérvix o cara interna que se continúa con el útero. Ésta consiste en una mucosa fruncida y compuesta por una sola hilera de células cilíndricas y secretoras de mucus (epitelio prismático simple) que está separada, por una lámina basal finamente filamentosa, de una capa más profunda constituida por un tejido conjuntivo denso que contiene glándulas (corion). n El exocérvix o cara externa del cérvix que se continúa con la vagina. En ésta, el epitelio está constituido por varias capas de células planas y no queratinizadas (epitelio escamoso), y separadas, 81

2 ACTA El cáncer de cuello uterino y su prevención por una lámina basal, de un tejido conjuntivo. Las células de la capa basal del epitelio escamoso maduran a medida que ascienden verticalmente hacia la superficie (compartimento suprabasal). En este proceso pierden la capacidad de dividirse y van aplanándose progresivamente. Esto finaliza con la desintegración de las mismas, a consecuencia de su recambio natural en las capas más superficiales del epitelio. n La porción central del cuello cervical, que está formada por un tejido conjuntivo denso, en el seno del cual se distribuye un número variable de células musculares lisas. Dentro del concepto genérico de cáncer de cérvix se distinguen varias lesiones histológicas de distinta gravedad. Así pues, se considera como una lesión precancerosa a la conocida como neoplasia intraepitelial del cérvix (NIC), de la cual se distinguen tres tipos que de menor a mayor gravedad son: NIC- 1, NIC-2 y NIC-3. A la lesión claramente maligna se la denomina cáncer cervical invasivo, ya que Figura 1. Esquema de la anatomía e histología del cérvix. Figura 2. Visión microscópica de una mucosa exocervical normal. En su mitad superior se aprecia una maduración y aplanamiento progresivo de las células epiteliales desde la capa basal hasta la superficie. sobrepasa los límites del epitelio cervical al extenderse más allá de su membrana basal. Se llama incidencia de una enfermedad al número de casos nuevos de la misma, por cada habitantes y en un periodo de tiempo determinado. Se conoce como mortalidad de una enfermedad al número de muertes originada por la misma por cada habitantes. Las cifras de incidencia de cáncer de cérvix más altas se producen en África Subsahariana, Melanesia, América Latina y el Caribe, Asia Central-Meridional y Sudeste Asiático. Las más bajas (menos de 15 por ) se observan en Europa (excepto en algunos países de Europa Oriental), Norteamérica y Japón. Afortunadamente, a nivel europeo, es en España donde se registra la menor incidencia y mortalidad por esta enfermedad (respectivamente, 7,2 y 2,65). Curiosamente, la incidencia de cáncer cervical más baja, documentada, es de 0,4 por y se ha observado en una zona del noroeste de Irán. Sin embargo, y pese a la considerable magnitud del cáncer de cuello uterino, los resultados de numerosos estudios de investigación, realizados principalmente en los Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido, pero también en México y en Brasil, confirman el escaso nivel de conocimientos en torno a esta enfermedad existente entre las mujeres. Los pocos estudios realizados incluyendo a varones, indican que el nivel de conocimientos sobre esta cuestión entre los varones jóvenes es incluso menor. Aún más, algunos estudios realizados en Estados Unidos indican que el nivel de conocimientos sobre el virus del papiloma humano (la principal causa del cáncer de cérvix) entre los pediatras y los médicos de familia no es especialmente alto. Lo mismo se ha detectado en un estudio 82

3 El cáncer de cuello uterino y su prevención reciente realizado entre enfermeras británicas. Todo ello resalta la necesidad de informar acerca de este tema, y éste es el propósito del presente artículo. àcausas del cáncer de cuello uterino El científico y médico alemán Harald zur Hausen, ya en 1976, publicó la hipótesis de que el virus del papiloma humano (VPH) estaba relacionado con el cáncer de cérvix, y sus investigaciones posteriores le han hecho ser considerado como descubridor del papel de este virus en la génesis del cáncer cervical, y han permitido el desarrollo de una vacuna contra dicho virus. Por todo ello, recibió el Premio Nobel de Medicina en En concreto, se ha detectado ADN del VPH en más del 99% de los carcinomas de cérvix. Esto ha llevado a concluir que la presencia de infección por VPH es una causa necesaria para el desarrollo de un cáncer de cuello uterino, por lo que todos los casos de cáncer cervical pueden ser atribuidos a la presencia de infección por este virus. Pero no todos los tipos de VPH son igualmente oncogénicos. Los ocho tipos del VPH más comúnmente detectados en casos de cáncer de cérvix son, en orden decreciente de frecuencia, los VPH 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 y 35, siendo estos tipos los responsables de aproximadamente el 90% de todos los casos de cáncer de cuello uterino a nivel mundial. Sólo el VPH 16 es considerado responsable de alrededor del 50% de los casos de este tipo de cáncer. No obstante, aunque muchas mujeres contraen infecciones cervicales por el VPH, la mayoría de ellas no padecen un cáncer de cérvix. Esto hace suponer que existen otros cofactores que pueden contribuir a la aparición y al desarrollo del cáncer de cuello uterino, bien directamente o a través de un efecto facilitador de la infección por el VPH. Así pues, la iniciación sexual temprana constituye un factor de riesgo para el desarrollo de infecciones por el VPH. Algunos mecanismos biológicos, como la inmadurez cervical o deficiencias en el flujo cervical protector, pueden conducir a una mayor susceptibilidad para la adquisición de una infección por el VPH en mujeres adolescentes y adultas jóvenes. El mayor número de parejas sexuales, sobre todo recientes, también incrementa la probabilidad de detectar ADN del VPH en muestras del tracto genital femenino. Figura 3. Tipos de VPH más frecuentemente relacionados con el cáncer de cérvix. El riesgo de padecer cáncer cervical invasivo también aumenta a mayor número de embarazos a término y a menor edad en el momento del primer embarazo a término. El mecanismo a través del cual una alta paridad aumenta el peligro de padecer carcinoma cervical es dudoso, aunque algunos factores hormonales podrían estar implicados en ello. Se ha clasificado el hábito tabáquico como causa del cáncer de cérvix. Este riesgo parece aumentar en función del número de cigarrillos fumados al día, pero no en función de la duración del hábito tabáquico. Este efecto nocivo del hábito tabáquico parece tener relación con una reducción de la respuesta inmunitaria a nivel del cuello uterino y con daños genéticos directos producidos por carcinógenos relacionados con el tabaco. Algunos autores también han clasificado a los anticonceptivos orales combinados como oncogénicos para el cérvix. El riesgo de cáncer de cérvix invasivo parece aumentar a mayor duración del uso de anticonceptivos orales. Se ha propuesto que los componentes de estos fármacos (estrógenos o progestágenos) pueden potenciar la expresión de oncogenes del VPH en el cérvix, a través de mecanismos mediados por los receptores de la progesterona. Se ha demostrado alguna asociación entre el VHS-2 (virus del herpes simple tipo 2), la CT (Chlamidydia Trachomatis) y el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), y el cáncer de cérvix. La infección genital por VHS-2 o CT puede aumentar la susceptibilidad a la infección por el VPH al dar lugar a inflamación o a microabrasiones del cuello uterino, o bien puede facilitar la persistencia de la infección por el VPH a través de mecanismos inmunitarios. También se ha comprobado que los individuos con inmunosupresión secundaria a una infección por el VIH presentan un riesgo aumentado de padecimiento de cánceres genitales asociados al VPH. Finalmente, otro factor de riesgo de aparición de cáncer cervical es una alimentación 83

4 ACTA El cáncer de cuello uterino y su prevención pobre, ya que el organismo carece de los nutrientes necesarios para que el sistema inmunológico funcione correctamente. Este factor es especialmente importante en los países poco desarrollados. àestructura del VPH y tipos de VPH El papilomavirus o virus del papiloma humano (VPH) es un pequeño virus icosaédrico formado por una cubierta proteica que alberga un genoma de ADN circular. La envoltura viral o cápside tiene un diámetro de unos 55 nm y está compuesta por dos proteínas: L1 y L2. En concreto, la cápside contiene 72 pentámeros o capsómeros de L1, la principal proteína de la cápside, centrados en los vértices de una estructura icosaédrica. La proteína L2 es, principalmente, una proteína interna y sólo está presente en la cápside en, aproximadamente, una trigésima parte de la cantidad total de L1. El genoma de ADN del VPH tiene una longitud de unos pares de bases (pb) y codifica la síntesis no sólo de las proteínas L1 y L2 sino también de, al menos, seis de las llamadas proteínas tempranas (E1, E2, E4, E5, E6 y E7), las cuales son necesarias para la replicación del ADN viral y para el ensamblaje de las partículas virales recién producidas en el interior de las células infectadas. Figura 5. F. Xavier Bosch, jefe del Servicio de Epidemiología del Instituto Catalán de Oncología, y uno de los principales investigadores sobre el VPH. Pero no todos los tipos genitales del VPH son igualmente oncogénicos. La colombiana Nubia Muñoz, el español Francisco Xavier Bosch y otros autores realizaron en el 2003 una clasificación epidemiológica de los tipos de VPH asociados con cáncer cervical. Según esta clasificación, los distintos tipos de VPH se pueden dividir en tres grupos: n Un grupo de VPH de alto riesgo oncogénico (AR VPH), asociados a un riesgo alto de cáncer de cuello uterino. En él se incluyen 15 tipos de VPH (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82). n Un grupo de VPH de probable alto riesgo oncogénico, puesto que existen datos limitados que asocian estos tipos del VPH con el cáncer de cuello uterino. En él se incluyen 3 tipos de VPH (26, 53 y 66). Figura 4. Esquema del VPH. Se han identificado más de 100 tipos de VPH, de los cuales más de 40 se consideran tipos genitales porque afectan de forma preferente al epitelio genital del cérvix, vagina, vulva, pene y zona perianal. Para clasificar a un tipo de VPH como nuevo, debe constatarse que la secuencia de aminoácidos de su proteína L1 difiera en un 10% o más respecto a todos los tipos conocidos. Figura 6. Clasificación de los distintos tipos de VPH, atendiendo al diferente riesgo oncogénico que comportan. 84

5 El cáncer de cuello uterino y su prevención n Un grupo de VPH de bajo riesgo oncogénico (BR VPH), que se asocian a proliferaciones epiteliales benignas en la zona genital, pero no a cáncer de cuello uterino invasivo. Éste engloba 12 tipos de VPH (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y CP6108). En este sentido hay que volver a incidir en que 8 tipos de VPH de alto riesgo oncogénico (VPH 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 y 35) son los responsables de, aproximadamente, el 90% de todos los casos de cáncer de cuello uterino que se producen en el mundo. De todos éstos, los VPH 16 y 18 y, especialmente, el VPH 16 son los oncotipos más comúnmente asociados a carcinoma de cérvix. àinfección por VPH y respuesta inmunológica frente al VPH El coito, tanto vaginal como anal, es la vía primordial de infección por el VPH. El riesgo de transmisión por contacto digital-genital y oral-genital parece ser mínimo. En consecuencia, las tasas de infección genital por VPH observadas en mujeres vírgenes son, lógicamente, bajas. Se estima que alrededor de 291 millones de mujeres son portadoras del VPH, de las cuales un 32% están infectadas con HPV 16 o HPV 18 o ambos. Estas cifras hacen que se considere a la infección genital por el VPH como la infección de transmisión sexual (ITS) más común. La prevalencia en las mujeres de la infección por el VPH (proporción de mujeres de una población que están infectadas por el VPH en un momento o durante un periodo de tiempo determinado) varía en relación a las distintas zonas geográficas y, también, con respecto a la edad de la mujer. Algunos autores han realizado estudios en los que la prevalencia más alta de esta infección se producía en Nigeria (22,6%), y la más baja en Europa y, en concreto, en España, donde actualmente se estima que es de alrededor de un 3%. No obstante, se calcula que el VPH logra infectar al año a unas mujeres españolas de entre 15 y 74 años. En lo que respecta a la edad, la prevalencia de la infección por el VPH es máxima en las mujeres jóvenes y disminuye en los grupos de mediana edad. A partir de los 65 años de edad, se observa un incremento de la prevalencia del VPH, con la excepción de Asia, donde las curvas de prevalencia específica por edad descienden progresivamente a medida que aumenta la edad, sin que se observe un segundo pico de prevalencia. Estudios realizados en adolescentes o mujeres jóvenes de determinados países han revelado que, aproximadamente, el 20-25% de ellas presentan resultados positivos en las pruebas que detectan ADN del VPH. La infección por el VPH es asintomática. Y, además, la mayoría de las infecciones por el VPH son transitorias, pasando a no ser analíticamente detectables al cabo de 1 a 2 años de su inicio. Las infecciones por tipos de VPH de alto riesgo y, en concreto, por el VPH 16, parecen persistir durante más tiempo que las infecciones por tipos de bajo riesgo. Sólo el 10-20% de las mujeres infectadas por el VPH desarrollan una infección persistente, y cuando estas infecciones se cronifican pueden llegar a causar cáncer. En la mayoría de los individuos, las infecciones por el VPH inducen una respuesta inmunitaria local fuerte, mediada por células, que produce la regresión de las lesiones provocadas por el VPH y protege contra infecciones posteriores por el mismo tipo de VPH. En muchos individuos -pero no en todos- se induce también la producción de anticuerpos séricos (inmunidad humoral) dirigidos contra la proteína principal de la cápside viral (L1). àmecanismos de carcinogénesis del VPH y patogénesis del cáncer de cuello uterino El cáncer de cérvix se desarrolla en la llamada zona de transformación del cuello uterino. Esta zona experimenta una metaplasia fisiológica; es decir, un cambio de epitelio cilíndrico a epitelio escamoso, en la pubertad. Para que pueda establecerse la infección por el VPH debe haber un contacto directo del virus con las células de la capa basal del epitelio, que están en activa proliferación. Los microtraumatismos del epitelio, como los que pueden producirse durante el coito, aumentan las probabilidades de una exposición de este tipo. El VPH, al contactar con las células basales del epitelio, puede acoplarse a éstas, a través de la unión de su proteína L1 a un receptor presente en la superficie de las mismas. Una vez fijado el virus a la superficie celular, se produce su paso al citoplasma de la célula huésped, proceso que se conoce como endocitosis. Posteriormente, la cápside viral experimenta una degradación en el citoplasma celular, originándose capsómeros y monómeros, que son transportados 85

6 ACTA El cáncer de cuello uterino y su prevención al núcleo junto a pequeños fragmentos del ADN viral. Seguidamente, el genoma viral empieza a replicarse. Cuando las células epiteliales están infectadas por el VPH se observan, en los preparados citológicos y en los cortes histológicos, como células grandes, de bordes irregulares, con un núcleo hipercromático y rechazado hacia la periferia, y con un citoplasma claro y con una vacuola central que, generalmente, es de glucógeno. Estas células se conocen como coilocitos. Las células basales proliferantes migran, de una forma fisiológica, a los estratos superiores (parabasal y espinoso), amplificándose en este camino la expresión de los genes virales infectantes, lo cual les permite producir cientos de copias de ADN viral por célula. Esta etapa del ciclo viral es conocida como fase vegetante, proliferante o productiva. Finalmente, en las capas epiteliales externas, se produce el ensamblaje del ADN y de las proteínas virales que se han sintetizado, para dar lugar a nuevos virus infectantes (fase de empaquetamiento). Para la liberación de los virus al entorno, éstos aprovechan la desintegración de las células epiteliales que se produce, como consecuencia de su recambio natural, en las capas del epitelio más superficiales. Pero el VPH no sólo se reproduce en el interior de las células epiteliales del cérvix, sino que ejerce un efecto claramente oncogénico sobre las mismas; es decir, favorece su transformación en células con características malignas. Esto lo realiza a través de varias proteínas que posee y que, por lo tanto, se comportan como oncoproteínas. Entre estas oncoproteínas cabe destacar a las proteínas E6 y E7, que interaccionan con varias proteínas celulares e inducen Figura 7. Preparación histológica de un cérvix en la que se aprecia una lesión tipo NIC-3. En concreto, en ella se observa una falta de maduración y aplanamiento progresivo de las células epiteliales desde la capa basal hasta la superficie. la proliferación y, eventualmente, la inmortalización y transformación maligna de las células epiteliales. En concreto, la unión de la oncoproteína viral E7 a la proteína celular prb altera su función y desencadena la sobreexpresión de proteínas, como la p16, que son necesarias para la replicación del ADN, con lo que se estimula la proliferación celular. En condiciones normales, esta proliferación anómala de las células conduce a su autodestrucción (apoptosis), mediada por la proteína celular p53; sin embargo, en las células infectadas por el VPH, este proceso se bloquea por la oncoproteína viral E6, que provoca la degradación proteolítica de la p53. La actividad constante de las proteínas virales E6 y E7 lleva a una pérdida del control del crecimiento celular y a una creciente inestabilidad genómica, con acumulación de mutaciones (variaciones en los genes). No obstante, para la transformación de las células epiteliales en células neoplásicas se requiere, además, la aparición de mutaciones oncogénicas; es decir, de variaciones en los genes celulares que permitan la expresión de características malignas en las mismas. Entre éstas últimas cabe destacar: la capacidad de desprendimiento e invasión de los tejidos vecinos, la facultad de producir metástasis (focos cancerígenos no contiguos al foco primario), la habilidad para eludir la respuesta inmune del huésped, etc. En definitiva, las oncoproteínas del VPH provocan perturbaciones en los controles del ciclo celular, que dan lugar a la presencia de neoplasias intraepiteliales del cérvix (NIC). En su forma más leve (NIC-1), estas lesiones generalmente constituyen simples manifestaciones de la infección por el VPH. Sin embargo, en su forma más grave (NIC-3) el riesgo de progresión a cáncer invasivo, si no se detecta y se trata, es alto. àdetección precoz Mientras que la incidencia máxima de infección por el VPH se produce en torno a los 20 años, la incidencia máxima de NIC-3 se produce en torno a los 30 años y la incidencia máxima de cáncer de cuello uterino se produce durante la década de los 40 años. Esto demuestra que la progresión de las lesiones precancerosas del cérvix a cáncer invasivo suele tardar años, lo que permite una detección precoz de las mismas. Los programas tradicionales de detección precoz, mediante cribado citológico, han reducido la incidencia y la mortalidad del cáncer de cuello uterino en 86

7 El cáncer de cuello uterino y su prevención Figura 8. Papanicolaou, iniciador de los estudios de detección precoz del cáncer de cérvix. Figura 9. Material necesario para una toma de muestra para citología exfoliativa: espéculo (del latín speculum, es decir, espejo), cepillo citológico, espátula de madera, portaobjetos y cartera para el portaobjetos. Figura 10. Toma de muestra para citología exfoliativa. aquellas poblaciones donde éstos han sido aplicados sistemáticamente. Para ilustrar la importancia de esta detección precoz basta indicar que si no fuera por ella, aproximadamente, el 1% de las mujeres que adquieren una infección por el VPH desarrollaría un cáncer de cuello uterino. En 1943 Papanicolaou y Traut publicaron su método de detección precoz del cáncer de cérvix, mediante estudio citológico vaginal. Por tanto, la prueba de Papanicolaou o PAP test ha sido usada, y sigue usándose, prácticamente sin cambios, durante más de 65 años. Y, de una forma sucinta, consiste en detectar las lesiones por citología exfoliativa; es decir, en extender el exfoliado (las células desprendidas del cérvix y presentes en la vagina), obtenido con una espátula o con un cepillo pequeño, sobre una laminilla de vidrio (portaobjetos) y, seguidamente, fijarlo y teñirlo con un colorante preparado a base de hematoxilina y eosina. Con objeto de que sea, posteriormente, sometido a estudio microscópico por el citopatólogo, quien debe descartar o confirmar la presencia de células del epitelio cervical con características anómalas. Más recientemente, se ha desarrollado una citología en fase líquida (CFL) en la que el exfoliado se deposita, inmediatamente, en un recipiente que contiene un conservante. Y, al llegar al laboratorio, las células exfoliadas son aspiradas sobre un filtro y teñidas sobre un portaobjetos. Con ello, la preparación celular está más homogéneamente extendida y puede ser analizada por un lector automático guiado por ordenador. El lector realiza un pre-screening, determinando una serie de características de las células que el propio ordenador, según unas instrucciones que se le han dado previamente, puede calificar como patológicas; para que luego el citopatólogo haga una segunda lectura de las muestras supuestamente patológicas. El lector puede analizar entre 200 y 300 muestras al día. La CFL es más sensible que la citología convencional (da menos falsos resultados negativos). Y, además, el residuo líquido que se obtiene durante la misma puede utilizarse para otras pruebas adicionales, como la de detección del ADN del VPH, sin que sea necesario obtener otra muestra. No obstante, la CFL es mucho más cara que la citología convencional. Una vez detectada una mujer con resultados anómalos en la citología vaginal, debe derivarse para una valoración colposcópica (visualización del cérvix a través de un instrumento, llamado espéculo, que dilata las paredes vaginales) y, si procede, para la realización de una biopsia cervical (toma y examen microscópico de una pequeña porción del cérvix). En el caso de que se confirme la existencia de una lesión precancerosa, debe aplicarse un tratamiento preventivo de la misma mediante, por ejemplo, su escisión electroquirúrgica con asa de diatermia (LEEP). 87

8 ACTA El cáncer de cuello uterino y su prevención Si bien la citología exfoliativa seguirá siendo la prueba definitiva para determinar la necesidad de exploraciones adicionales, puede verse sustituida como test de cribado primario por la prueba de detección del ADN del VPH, sobre todo, en mujeres de más de 35 años de edad. En concreto, algunos autores manifiestan que, en el futuro, debería realizarse primero la prueba de detección del ADN del VPH, al ser el test más sensible, y que la citología exfoliativa, como prueba más específica (da menos resultados falsamente positivos), sólo debería efectuarse en aquellas mujeres que hayan tenido resultados positivos al ADN del HPV. El hecho de que la prueba de detección del ADN del VPH produzca más resultados falsamente positivos (resultados positivos con ausencia de lesión histológica) que la citología exfoliativa, puede deberse a que muchas infecciones por el VPH son de naturaleza transitoria, no estando asociadas a la presencia de NIC. Ya que no todos los VPH generan el mismo riesgo oncogénico, en el futuro también sería conveniente genotipar a las mujeres que den resultados positivos al ADN del HPV, con objeto de descartar o confirmar la presencia de infecciones por VPH de alto riesgo. Además de las pruebas mencionadas en los párrafos previos, también se están explorando otras, cuya utilidad en la rutina diagnóstica todavía no está claramente definida. Entre ellas destaca la detección de la sobreexpresión de la proteína p16, mediante técnicas de inmunotinción, que puede considerarse como un marcador no sólo de la infección por el VPH sino también de la expresión activada de genes virales y de la desregulación del ciclo celular inducida por el virus. En concreto, se ha propuesto que la inmunotinción de p16 pudiera ser una herramienta útil en el estudio de mujeres con citologías de resultado dudoso. La utilidad de las pruebas de detección precoz del cáncer de cérvix es incuestionable. Sirva como ejemplo la circunstancia de que en Estados Unidos, donde estas pruebas están bien implantadas, la incidencia de cáncer de cérvix se ha reducido un 75% en los últimos 40 años. Por el contrario, en las regiones pobres, donde las estadísticas indican que sólo el 5% de las mujeres se ha hecho una prueba citológica, se producen casi el 80% de los nuevos casos de cáncer cervical que se registran cada año a nivel mundial. Las razones principales por las que la citología no ha podido implantarse con éxito en muchos países pobres, estriban en la falta de información a las mujeres sobre su utilidad, y en la ausencia de instalaciones sanitarias y de profesionales capacitados para su realización. No obstante, se han propuesto pruebas de detección precoz del cáncer de cérvix que pueden ser útiles en países con escasos recursos. Entre ellas, destaca la inspección visual con ácido acético (VIA), que consiste en examinar el cuello uterino mediante visión directa, utilizando una fuente de luz brillante, y después de aplicar ácido acético al 3-5%. La detección de zonas blancas bien definidas cerca de la zona de transformación escamoso-columnar indica una positividad en la prueba. El acetoblanqueo se produce por una coagulación reversible de las proteínas intracelulares después de la aplicación de ácido acético, y se debe a la presencia de una concentración mayor de proteínas intracelulares en los tejidos neoplásicos. También es muy meritoria la actuación de algunas organizaciones que realizan campañas de detección precoz y de tratamiento del cáncer de cérvix en países con escasos recursos, como la ONG española Mujer y Madre, que recientemente llevó a cabo campañas de este tipo en Guinea Ecuatorial. àprotección contra el VPH y características de la vacuna Curiosamente, algunos autores científicos han descrito un posible efecto protector contra el cáncer de cérvix de dietas ricas en frutas, verduras y algunas vitaminas (C, E, beta y alfa caroteno ). Debido a ello, hay cierto respaldo para la hipótesis de que los nutrientes antioxidantes podrían desempeñar un papel protector contra la carcinogénesis cervical. Por el contrario, hay que tener bien presente que, debido al pequeño tamaño del VPH, el uso del preservativo en las relaciones sexuales no protege efectivamente contra su contagio. Debido a la carencia de unos mecanismos claramente preventivos contra el VPH, surgió la necesidad de instaurar una vacunación contra este virus. Hasta ahora se han desarrollado dos vacunas contra el VPH: Cervarix, que es una vacuna bivalente contra los VPH 16 y 18, y Gardasil, que es una vacuna cuadrivalente contra los VPH 16, 18, 6 y 11. La idea para la realización de la vacuna surgió al comprobar que la proteína L1 de la cápsula de los VPH podía ser ensamblada, en el laboratorio, en forma de una partícula similar al virus (VLP). Las VLP se producen mediante clonación de los genes que codifican la síntesis de la proteína L1 de cada uno de los tipos de VPH correspondientes, insertán- 88

9 El cáncer de cuello uterino y su prevención dolos en levaduras o baculovirus. Luego, se producen grandes cantidades de las respectivas clases de proteína L1 en un sistema de cultivo eucariota heterólogo. Mientras que en la vacuna bivalente el sistema de cultivo es de células de insecto, en la vacuna cuadrivalente es de levaduras. Posteriormente, las proteínas L1 recombinantes se purifican y se autoensamblan en VLP, que son casi idénticas morfológica y antigénicamente a los viriones nativos del VPH, pero que carecen de ADN viral. Por lo tanto, las VLP son totalmente no infecciosas y no oncogénicas. Finalmente, las VLP purificadas se mezclan con un adyuvante para producir la vacuna definitiva. Así pues, por ejemplo, la vacuna tetravalente utiliza un adyuvante patentado de sales de aluminio. El adyuvante tiene la finalidad de intentar potenciar, específicamente, la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T. Las vacunas contra el VPH producen un estímulo de la inmunidad humoral, que desencadena la producción de niveles séricos de anticuerpos neutralizantes, sustancialmente superiores a los generados por las infecciones naturales. Los anticuerpos producidos son, predominantemente, de tipo Ig G, y están dirigidos contra la proteína L1 de la cápside de las partículas virales. Además, estos anticuerpos pueden trasudar del suero al epitelio cervical, sobre todo a nivel de la unión escamoso-columnar, en concentraciones suficientes para unirse a las partículas virales y neutralizarlas. Estas vacunas también desencadenan una intensa respuesta inmunitaria mediada por células, a nivel local (en la zona infectada del cérvix). Todo ello conduce a la regresión de las lesiones y a la protección contra una infección futura por el mismo genotipo de VPH. Las dos vacunas desarrolladas hasta el momento contra el VPH se consideran más bien vacunas profilácticas que vacunas terapéuticas, por lo que deben administrarse antes de la exposición natural al VPH. No obstante, la edad de inicio de la actividad sexual entre las chicas varía considerablemente entre los distintos países y culturas. Debido a ello, el calendario de administración de la vacuna contra el VPH debe adaptarse a las características socioculturales de cada país. En junio de 2006, la agencia estadounidense del medicamento (FDA) autorizó la comercialización de Gardasil, la vacuna cuadrivalente. Ésta también recibió el visto bueno de la agencia reguladora europea (EMEA) en septiembre de Finalmente, en noviembre de 2007, el Consejo Interterritorial aprobó su inclusión en el calendario vacunal español, para niñas entre 11 y 14 años. Gardasil se administra mediante inyección intramuscular, en dosis de 0,5 ml, y siguiendo una pauta de administración de tres dosis, a los 0, 2 y 6 meses. Se ha observado una eficacia protectora de la misma durante, al menos, los 5 años posteriores a la administración de la tercera dosis. De momento, no se ha establecido la necesidad de administrar una dosis de recuerdo. La vacuna cuadrivalente no sólo protege contra la mayor parte de los cánceres de cuello uterino, al estar dirigida contra los VPH 16 y 18, sino que también protege contra las verrugas genitales inducidas por los VPH 6 y 11. Figura 11. Presentación comercial de Gardasil. àobstáculos potenciales a la vacunación Algunos factores como, por ejemplo, el alto coste de la vacuna contra el VPH, las condiciones en las que ésta debe ser almacenada, la infraestructura sanitaria necesaria para su administración, etc., pueden suponer un impacto negativo muy importante en su utilización, sobre todo, en los países con pocos recursos. No obstante, se están intentando poner en marcha algunos mecanismos que permitirían la vacunación contra el VPH en los países más pobres. Uno de ellos es animar a los fabricantes de vacunas para que apliquen precios diferenciales (también denominados precios escalonados) en la venta de las mismas. Esta estrategia consiste en vender las vacunas a un precio más bajo e, incluso, a suministrarlas en forma de donativo a los países más pobres, y aplicar precios 89

10 ACTA El cáncer de cuello uterino y su prevención más altos a los países industrializados y de renta media. También existe una organización conocida como GAVI (Global Alliance for Vaccines and Immunization = Alianza Global para las Vacunas y la Inmunización) que fue creada en el año 2000 para mejorar el acceso de los países en vías de desarrollo a la inmunización y a las vacunas. GAVI es una colaboración global para la salud entre los gobiernos industrializados, los gobiernos de los países en vías de desarrollo, la UNICEF, la OMS, el Banco Mundial, la Fundación Bill y Melinda Gates, organizaciones no gubernamentales, fabricantes de vacunas y otras instituciones de investigación y de salud pública. En la actualidad, GABI está llevando a cabo una segunda fase de actuación, a desarrollarse entre el 2006 y el 2015, para mejorar y agilizar los procesos nacionales de planificación de la inmunización. En esta fase, se solicitará a los gobiernos que presenten un plan plurianual completo que contenga un proyecto para asegurar la financiación sostenible a largo plazo de programas nacionales de inmunización, incluyendo la introducción de nuevas vacunas. A su vez, GABI recaudará fondos, a través de la Organización de Financiación para la Inmunización, para su uso en programas de salud e inmunización en 70 de los países más pobres del mundo. Pero el alto coste de la vacuna contra el VPH no sólo plantea problemas en los países pobres. Incluso en EE.UU., donde los seguros sanitarios son mayoritariamente privados, no está claro el grado de cobertura contra el VPH que éstos van a proporcionar. Además, en este país una parte importante de la población carece de seguro médico y, por lo tanto, probablemente no accederá a la vacunación contra este virus. También en España se han producido dificultades en la implantación de la vacuna contra el VPH, debido al alto precio de la misma. Hay que tener en cuenta que, según datos del Instituto Nacional de Estadística, en el año 2007, cuando la vacuna se aprobó en España, había niñas de 11 a 14 años. Y ya que la administración de la vacuna requiere de 3 dosis, que cuestan unos 104 euros cada una, para la aplicación de la misma a la totalidad de estas niñas se calculó que se precisarían unos 253 millones de euros. Esto originó un prolongado debate y una alta preocupación entre las comunidades autónomas, ya que en principio serán ellas las que tendrán que sufragar el cien por cien de la inversión. Debido a ello, algunas comunidades autónomas, como la de Murcia, exigieron al Ministerio de Sanidad la cofinanciación. No obstante, aunque la implantación de la vacuna suponga una alta inversión, a medio plazo será responsable de una reducción significativa en los resultados positivos de las citologías vaginales. Esto generará un importante descenso en la realización de pruebas complementarias de confirmación y de actos terapéuticos, que a su vez hará disminuir significativamente la carga económica que soportan los sistemas sanitarios. Otro obstáculo potencial a la vacunación contra el VPH es la opinión negativa a su aplicación, expresada por parte de sectores conservadores de la sociedad, que piensan que ésta puede incitar a las niñas a iniciar antes la actividad sexual y favorecer la promiscuidad de las mismas. Esta creencia es especialmente significativa en la conservadora sociedad estadounidense, pero también se han expresado de esta forma algunas organizaciones españolas como, por ejemplo, el Foro de la Familia. Sin embargo, esta hipótesis es contradicha por las evaluaciones de los programas de educación sexual y de disponibilidad de preservativos, implantados en algunos países y, en concreto, en los Estados Unidos. Estas evaluaciones indican que la inclusión de información sexual en los programas escolares no conduce a un incremento de las relaciones sexuales, ni tampoco contribuye al adelantamiento de las mismas o al aumento del número de parejas sexuales. También es significativo constatar que cuando una noticia está relacionada con la sexualidad ciertos líderes de opinión pública, como los religiosos, siempre formulan reticencias que, sin embargo, no manifiestan en otros campos del comportamiento humano. Por ejemplo, han expresado temor a que la implantación de la vacuna contra el VPH podría dar a los jóvenes una falsa idea de seguridad que les indujera a no adoptar medidas de autoprotección contra las infecciones de transmisión sexual (ITS), en sus relaciones sexuales; pero, por el contrario, nunca han planteado recelo a que el uso del casco o la utilización del cinturón de seguridad en la conducción de motocicletas y automóviles, por parte de los jóvenes, pudiera inducirles a sentirse más seguros y, a consecuencia de ello, a conducir más rápido y con menos prudencia. Una de las preocupaciones más repetidas por los expertos es la de que la vacunación contra el VPH pueda crear en la mujer un falso sentido de seguridad, con respecto al riesgo de padecer cáncer de cuello uterino, que reduzca significativamente sus visitas al ginecólogo y, en consecuencia, los controles de detección precoz del cáncer de cérvix. En este sentido, es importante recordar que la vacunación no es un sustituto sino un complemento 90

11 El cáncer de cuello uterino y su prevención del cribado rutinario de detección precoz del cáncer de cuello uterino; ya que se podrán seguir produciendo casos de cáncer de cérvix inducidos por tipos oncogénicos del VPH no incluidos en las vacunas. Por lo tanto, una de las funciones importantes de los profesionales sanitarios será insistir a las mujeres en la necesidad de continuar con el cribado citológico. Por último, el miedo a la aparición de efectos adversos tras la administración de la vacuna contra el VPH puede suponer un obstáculo a la implantación generalizada de la misma. En concreto, y en nuestro país, a principios de 2009 el Ministerio de Sanidad ordenó la suspensión temporal de la administración del lote NH52670 de Gardasil, tras detectarse en la Comunidad Valenciana dos posibles casos de efectos adversos en dos niñas que, tras la segunda dosis de la vacuna, y a los 10 minutos, comenzaron a tener convulsiones y perdieron el conocimiento. No obstante, hasta ese momento, ya se habían distribuido en España dosis este lote sospechoso, en la Comunidad Valenciana, y no se habían producido otros casos de efectos adversos similares. Tampoco se habían notificado casos análogos en la Unión Europea. Debido a ello, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) emitió un informe en el que se indicaba que era poco probable que las reacciones estuvieran relacionadas con la vacunación con Gardasil y que, en cualquier caso, los beneficios del fármaco eran claramente superiores a sus riesgos. La realidad es que del total de reacciones adversas acaecidas tras la vacunación contra el VPH, que han sido contabilizadas por el Centro de Control de las Enfermedades (CDC) de EE.UU., el 94% son leves y, en concreto, consisten, sobre todo, en enrojecimiento local, cuadros febriles o cefaleas. Y que las reacciones graves aparecen en un porcentaje de casos de 6%, que es la mitad del que acontece con cualquier otra vacuna actualmente existente en el mercado. Además, tanto el CDC como la Organización Mundial de la Salud (OMS) han confirmado que la vacuna presenta un buen perfil de seguridad. En definitiva, tal y como se dice textualmente en un reciente artículo de Jacqueline Sherris y otros autores, publicado en la revista Vaccine: la mejor manera de resolver la oposición (a la vacunación contra el VPH) es facilitar información veraz, accesible, fácil de asimilar y basada en la ciencia, (y) facilitada por fuentes que gocen de credibilidad. àutilidad de la vacuna Aunque ya se usaba la vacuna contra el virus de la hepatitis B, que es una de las posibles causas del cáncer de hígado, la vacuna contra el VPH, que ha empezado a utilizarse recientemente, es el primer caso de inmunización diseñada para atacar la principal causa de un tipo de cáncer. Debido a ello, esta vacuna presenta una enorme trascendencia. Se ha estimado que si todas las mujeres fuesen vacunadas antes de tener relaciones sexuales, con las vacunas anti-hpv 16/18 actualmente existentes, se produciría una reducción del 85% en la incidencia de cáncer de cérvix; es decir, se podría prevenir la aparición de unos casos de cáncer de cérvix al año. Pero, aún más, si se fabricase una nueva generación de vacunas, que permitiera ampliar la inmunización contra el VPH a los seis siguientes tipos más comunes (VPH 31, 33, 35, 45, 52 y 58), se podría llegar a una cobertura de protección de aproximadamente un 90%, que equivaldría a unos casos de cáncer de cérvix prevenibles al año. Al mismo tiempo, también se ha estimado que, tras la implantación generalizada de la vacunación contra el VPH, las citologías vaginales con resultado anómalo, que obligan a llevar a cabo un costoso y estrecho seguimiento, descenderían entre el 40% y el 70%. Esto último haría disminuir significativamente el gasto que han de afrontar los sistemas sanitarios por la realización de estas pruebas de detección precoz. No obstante, hay que tener presente que, incluso con un alto grado de implantación de la vacunación, es poco probable que se detecte una reducción de la incidencia de cáncer de cuello uterino durante, al menos, una década o más. Esto se debe a que el descenso sólo será estadísticamente visible cuando las chicas vacunadas en su adolescencia empiecen a alcanzar la edad madura. àcolaboraciones y agradecimientos Han colaborado en la realización de este artículo: Ernesto Moro Rodríguez (Especialista en Anatomía Patológica) en la corrección técnica del artículo, Ángel Millanes Moreno (Profesor de Secundaria) en la corrección didáctica del artículo, Ignacio Catalán 91

12 ACTA El cáncer de cuello uterino y su prevención López (Infógrafo) en la realización de la figura número 1, Mª Paz Nieto Bona (Licenciada en Biología) en la toma de la figura número 2 y Mª Teresa de la Guía Barrilero (Profesora de EGB - Especialidad en Ciencias Puras) en la edición de las figuras 3 y 6. Al mismo tiempo quiero mostrarles mi agradecimiento por su inestimable colaboración profesional y, sobre todo, por la amistad que me brindan. àreferencias bibliográficas 1) De Sanjosé, S. Díaz, M. Castellsagué, X. Clifford, G. Bruni, L. Muñoz, N. F. Bosch, F.X. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a metaanalysis. Lancet Infect Dis 2007; 7: ) Muñoz, N. Bosch, F.X. de Sanjosé, S. Herrero, R. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. The New England Journal of Medicine 2003; Vol. 348: ) Ribera, R.Z.; Delgado, J.D.; Painel, V.P.; Barrero, R.P.; Larraín, A.H. Mecanismo de infección y transformación neoplásica producido por virus papiloma humano en el epitelio cervical. Rev Chil Obstet Ginecol, 2006; 71(2): ) Vacunas VPH y cribado en la prevención del cáncer de cuello uterino. Vaccine, 2006; Vol. 24 Suplemento 3. 5) Callejo Mora, A. Vacuna, citología y test del VPH, armas en cáncer de cérvix. Diario Médico, 20 de noviembre de 2006: 20. 6) Juárez, J.M. El cáncer de cérvix provoca ingresos anuales, con un coste medio de e. Diario Médico, 8 de octubre de 2007: 3. 7) Colgrove, J. La ética y la política de la vacunación del VPH. Diario Médico, 20 de diciembre de 2006: 2. 8) Valerio, M. Los expertos, a la espera del diagnóstico de las niñas vacunadas en Valencia. elmundo.es, 11/02/2009: ) Historia y perspectivas de las vacunas VPH. HPV Today, 10 de febrero de Disponible en 92