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1 SEMANA DE LA CIENCIA 2009 La piel tiene memoria. Prevención y avances en investigación del melanoma. Diagnóstico y tratamiento del cáncer de piel y melanoma Dr. Luis Ríos, Hospital Ramón y Cajal de Madrid. Dermatólogo: tipos de cáncer de piel, melanoma, epidemiología, como se diagnostica y cómo se trata. El cáncer de piel representa la mitad de los cánceres diagnosticado en EEUU (un millón de casos nuevos al año) De entre los tipos de cáncer de piel, se describen, diferenciados por su histología y por sus características tres tipos: epiteliales, anexiales y dérmicos. Cáncer de piel no melanoma es el más frecuente en la raza blanca: Carcinoma basocelular: origen en células pluripotenciales de la membrana basal epidérmica; se mencionaron algunos de los genes que aparecen alterados en el análisis molecular; se desarrolla tras exposición solar crónica, preferentemente en fototipos claros y en pacientes de edad avanzada. Su diagnóstico clínico se confirma por biopsia, y metastatiza excepcionalmente. La extirpación completa cura el carcinoma basocelular. Se expusieron los métodos que se usan para el tratamiento de este tipo de cáncer Curetaje y electrocirugía. Crioterapia. Láser. Radioterapia. Terapia Fotodinámica. Inmunoterapia. Cirugía excisional. Cirugía de Mohs.

2 Para su diagnóstico se tienen en cuenta factores clínicos (localización, bordes, evolución.) e histopatológicos (espesor, invasión vascular ) para catalogarlos de alto o bajo riesgo. El tratamiento elegido se basará en el grado de riesgo. Y los retos en la mejora de los tratamientos: eliminar el tejido neoplásico respetando el tejido normal adyacente. inducir una apoptosis celular selectiva: diana específica de las células tumorales. Investigar en profundidad la complejidad de los mecanismos del cáncer y la marcada inestabilidad genética para diseño de terapias Mientras se avanza en estos frentes tendremos que seguir utilizando terapias no específicas que han servido y sirven para tratar numerosos cánceres cutáneos con resultados alentadores. Carcinoma espinocelular: originado a partir de las células epiteliales es el segundo tumor en frecuencia en personas de raza blanca; afecta preferentemente a fototipos claros y está relacionado con exposición uv aunque tambien otros carcinógenos: tabaco (cáncer boca), virus, arsénico, cicatrices.tras diagnóstico clinico se realiza confirmación histológica y estudio extensión ya que puede metastatizar principalmente a ganglios. El tratamiento es la extirpación quirúrgica y en algunos casos radioterapia. Melanoma: aunque es el menos frecuente de los tres, causa el 90% de las muertes debidas a cáncer de piel. Tumor originado en las células melanocíticas, mas frecuente en fototipos claros con elevada exposición solar y puede surgir de un nevus preexistente o de novo (esta segunda opción es más frecuente) La incidencia de melanoma en Australia, EEUU y Gran Bretaña lleva un crecimiento sostenido desde el año 1980, si bien la mortalidad no se ha visto modificada. En España: La incidencia en España es de aproximadamente 6,5 melanomas por habitantes/año y además: 1. El melanoma es más frecuente en mujeres, en ellas se diagnostica a menor edad y es de menor agresividad. 2. En España los melanomas se diagnostican de forma más tardía que en usa y ello influye negativamente en la supervivencia. 3. En los últimos años se ha visto una disminución significativa de los melanomas de mal pronóstico. Destacando la importancia de la prevención y el diagnóstico precoz. Factores de riesgo para un melanoma cutáneo: Melanoma invasivo en uno o mas familiares de primer grado Historia personal de melanoma primario Tener más de nevus melanociticos Tener más de 3-5 nevus atípicos Exposición solar elevada antes de los 10 años Fototipos i y ii Pelo rojo o rubio Historia de 1 o mas quemaduras solares con ampollas Nivel socioeconómico elevado Utilización de camas solares antes de los 30 años RADIACIÓN ULTRAVIOLETA, FOTOTIPO, NEVUS

3 Posteriormente se hizo referencia a la importancia de la luz solar y sus efectos beneficiosos en la salud, y sus efectos como factor etiológico en la aparición de melanoma. Se hizo distinción en la exposición solar intermitente y crónica. En este sentido, se destacó que el riesgo de padecer un melanoma es de 1,61 para la exposición solar intermitente y del 2,03 para los antecedentes de quemaduras solares. De hecho la forma de exposición solar parece determinar la variedad clinico patologica de melanoma a la que se esta predispuesto. Nevus. Lo que hay que saber sobre ellos: El número de nevus melanocíticos depende del componente genético sumado a la exposición solar. Los nevus adquiridos no son precursores de melanomas, pero sí marcadores de riesgo. Si advierte que una peca o lunar cambia de forma, tamaño o color consulte a su dermatólogo. Los dermatólogos han establecido la Regla ABCDE: asimetría, bordes, color, diámetro, y evolución o cambio. El diagnóstico de un melanoma se realiza con la observación clínica y por técnicas de histopatología, y la mejora en este sentido se debe a técnicas como dermatoscopio y microscopia confocal. La dermatoscopia permite incrementar la exactitud diagnóstica del 5 al 30% respecto a la inspección visual clínica, y se indica a pacientes con factores de riesgo antes descritos; la microscopía confocal sirve para caracterizar lesiones pigmentadas; en el futuro se utilizará el sistema Mela find. Para el diagnóstico de un melanoma se tienen en cuenta unos parámetros de confirmacion histologica: TIPO DE INVASION: HORIZONTAL: NO INVADE. VERTICAL: PROFUNDIDAD (INDICE BRESLOW, CLARK). ULCERACION. REGRESION. NUMERO DE MITOSIS/MM2 Según estos se establece el protocolo clínico de actuación establecido por la Academia Americana de Dermatología. Para melanomas de más de 1mm de grosor, sin evidencia clínica de metástasis ya se realiza el estudio del ganglio centinela, que uno de los factores más importantes de pronóstico y supervivencia. Como se trata: Sin metástasis, se administra interferón. Si hay metástasis, existen varias posiblilidades: SI ES EXTIRPABLE: CIRUGIA. SI NO ES EXTIRPABLE: RADIOTERAPIA. PERFUSION DE UN MIEMBRO. QUIMIOTERAPIA. EXPECTATIVAS DE TRATAMIENTO ACTUAL: - Se centran en poder disponer de marcadores que indiquen mutaciones en genes determinados. La mutación en el gen C-Kit distingue dos grupos de pacientes para ser tratados con imatinib o dasatinib. Por otra parte, se están efectuando ensayos clínicos con inhibidores de la quinasa BRAF, que está frecuentemente mutada en melanomas cutáneos. Este punto se describió en más detalle en la presentación de M. Soengas.

4 - Necesidad de avanzar en tratamientos que puedan eliminar a las células pluripotenciales presentes en los melanomas, que pueden actuar como reservorios y ser mäs resistentes a estos tratamientos. La investigación en cáncer de piel y melanoma: aportaciones de la investigación al tratamiento del melanoma. Dra. María Soengas, Jefa del Grupo de melanoma, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid. Hacia dónde se dirige la investigación para avanzar en el control del melanoma? Por un lado, desde el frente de la investigación básica, una de las áreas más activas es la orientada a la identificación y validación de marcadores para el diagnóstico, que permitan diferenciar lesiones benignas (nevus o lunares), de lesiones malignas (melanomas). Además, se están realizando estudios mutacionales y funcionales para descubrir marcadores que permitan predecir la evolución del tumor (en particular, para definir la capacidad metastásica de una lesión particular). Este conocimiento molecular está siendo utilizado con fines tralacionales, para definir nuevas dianas para el desarrollo de fármacos selectivos. Un punto muy importante en la investigación actual, es el reconocimiento de la necesidad de una interacción muy estrecha entre los investigadores básicos y los clínicos para desarrollar modelos experimentales fisiológicos, y para poder ofrecer soluciones clínicas efectivas. Los objetivos globales que persigue el grupo de investigación de Melanoma son: - Identificar supresores tumorales - Esclarecer los mecanismos de transformación maligna y definir los mecanismos que determinan la agresividad y capacidad metastásica de los melanomas - indeterminar la base molecular de la quimiorresistencia generalizada de los pacientes con metástasis, y descubrir nuevos tratamientos capaces de superar esa resistencia. El trabajo en el laboratorio Los modelos para los experimentos incluyen: (1) biopsias de nevus y melanomas en todos los estadíos de progresión, (2) células aisladas de piel normal y de melanomas con y sin metástasis, (3) piel artificial y (4) modelos animales. Con todas estos modelos se diseñan estartegias para estudio a nivel de RNA, de DNA y de proteínas. Nevus vs Melanoma: Varios grupos, incluidos el laboratorio de la Dra. Soengas, han estudiado las diferencias genómicas entre nevus y melanoma. Estos trabajos encontraron. múltiples diferencias, de entre las destacaron las localizadas en el cromosoma 6. Se encontró que una región genómica en este cromosoma, está amplificada en la mayoría de los melanomas y no en los nevus, lo que resultó interesante para profundizar. El estudio de los genes que se incluyen en esta región permitió identificar a la proteína DEK (un factor que se une y remodela la cromatina). Un resultado muy interestante de este grupo, es que tinciones relativamente sencillas (que se pueden efectuar en cualquier hospital con un departamento de histopatología) demonstraron que DEK está presente en los melanomas y no en los nevus. Estos trabajos están continuándose para demostrar que DEK podría ser un marcador, en biopsias y suero, para distinguir melanomas de nevus muy complejos (como por ejemplo los denominados nevus de Spitz). Además en el trabajo del Grupo de melanoma se incluye el estudio de mutaciones que puedan diferenciar nevus y melanoma. Como ejemplos de genes alterados se nombraron NRAS, BRAF, MAPK y resultó especialmente interesante la diferencia como mutaciones

5 distintas se relacionan con distintos tipos clínicos de melanoma y nevi (ver diapositivas 13 y 14) La última parte de la intervención explicó el trabajo del grupo en la búsqueda de dianas moleculares para poder dirigir terapias concretas. Sobre todo se desatacó la importancia de un reciente resultado, publicado en Cancer Cell, sobre una nueva forma de muerte celular en melanoma (autofagia), que puede ser una nueva estrategia antitumoral en melanoma, y sobre la que se continúa trabajando (Tormo et al, Cancer Cell, 2009). De hecho, este grupo en el CNIO está comprometido al desarrollo preclínico de este tratamiento, con el último objetivo de ofrecer una alternativa a los pacientes con melanoma metastásico,

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