Terapia medicamentosa en la ansiedad y la depresión

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1 Terapia medicamentosa en la ansiedad y la depresión La significación de la depresión El 10 20% de los pacientes atendidos en consultas de atención primaria tienen un trastorno depresivo. Los síntomas de depresión son: estado de ánimo triste, pérdida de la capacidad para disfrutar (anhedonia), pérdida o aumento de apetito y de peso, insomnio o hipersomnia, fatiga o pérdida de energía (anergia), agitación o aplanamiento psicomotor, dificultad para concentrarse, sentimientos de inutilidad o de culpabilidad inapropiados, sentimientos de desesperanza, pensamientos recurrentes de muerte e ideación suicida. Cinco síntomas durante más de dos semanas, sin otra causa física, tóxica, o emocional constituyen un episodio de depresión mayor. Dos a cuatro síntomas, durante más de dos semanas constituyen un episodio de depresión menor. La recurrencia de éstos durante más de dos años constituye una distimia.

2 Objetivos del tratamiento La respuesta antidepresiva suele ser lenta, y más difícil de obtener cuanto más evolucionada esté. Por eso se persigue: Obtener la recuperación del estado de ánimo y de la capacidad de gozo de forma precoz (recuperar la alegría de vivir). Prevenir la reaparición de los síntomas depresivos. Evitar la cronificación o la evolución tórpida de la enfermedad. Disminuir el riesgo de suicidio. Como objetivos instrumentales, además, se busca obtener la implicación del paciente en su tratamiento y su cooperación, la minimización de los efectos adversos, y el cumplimiento responsable. Fases del tratamiento Fase aguda: remisión de los síntomas depresivos. Fase de continuación: evitar las recaídas. Fase de mantenimiento: prevenir las recurrencias. Respuesta, remisión, recuperación, recaída, recurrencia (tomado de The Journal of Clinical Psychiatry, 1991, 52 (2 suppl.), Copyright 1991, Physicians Postgrauate Press).

3 Opciones terapéuticas La depresión es un estado en el que puede haber un bajo grado de demanda de ayuda. Por eso es esencial establecer un marco de confianza, y una información fluida (bidireccional) con el paciente y su familia. Hoy día el tratamiento biológico (sobre todo farmacológico) constituye la opción básica. No obstante, las terapias psicológicas(psicoanalíticas, cognitivas, conductuales) pueden jugar un importante papel en el tratamiento de la depresión: Como única terapia (si es preferida por el paciente), en casos leves. Como coadyuvante de las terapias farmacológicas. Para prevenir recaídas críticas en depresiones de evolución cíclica o prolongadas. Para mejorar la autoestima del paciente. Tratamiento farmacológico: conceptos generales El antidepresivo se selecciona en función de su perfil de tolerancia, características farmacocinéticas, estado funcional y patológico del paciente, posibles interacciones. Se empieza con dosis bajas. Si hay respuesta (tarda en presentarse al menos 2-4 semanas), se continua con el mismo tratamiento al menos 6 meses (fase de consolidación). Si no la hay, la primera opción es subir la dosis, sobre todo si ha habido una respuesta parcial. Si esto no es efectivo, puede optarse por asociar un segundo antidepresivo, o por sustituir el primero por un segundo fármaco. Si tampoco esto es eficaz, se pueden acudir a estrategias de potenciación.

4 Tratamiento farmacológico: conceptos generales Tras el proceso de consolidación (o de continuación), se establece la fase de mantenimiento, cuya duración dependerá de la intensidad o recurrencia de la depresión: 6-12 meses para un primer episodio o para un segundo episodio separado más de 3 años del fin del tratamiento del primero. 3-5 años para un segundo episodio separado del primero menos de 3 años del tratamiento previo, o para un tercer episodio separado del tratamiento de mantenimiento del segundo más de tres años. Tratamiento indefinido en casos más recurrentes, varios episodios, con factores de riesgo, etc. La retirada debe hacerse de forma lenta (se sugiere reducir un cuarto de la dosis cada 3 meses) Fármacos antidepresivos Antidepresivos tricíclicos (ATC): Amitriptilina, nortriptilina, imipramina, desipramina, clomipramina, maprotilina, doxepina. Inhibidores de la mono-amino-oxidasa (IMAO): Irreversibles: Fenelcina, tranilcipromina. Reversibles: Meclobemida. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram. Inhibidores de la recaptación de noradrenalina: reboxetina. Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS): Venlafaxina, duloxetina. Moduladores de serotonina: Trazodona, nefazodona. Bloqueantes alfa 2 -adrenérgicos: Mirtazapina, mianserina. Inhibidores de la recaptación de dopamina: bupropion.

5 Selección del antidepresivo Opción farmacológica ISRS / IRNS / mirtazapina No respuesta tras 6 semanas ISRS + mirtazapina / trazodona / reboxetina IRNS + mirtazapina/trazodona/reboxetina Sustitución por ATC ATC + mianserina / mirtazapina / trazodona / reboxetina IMAO Potenciación (Li, metilfenidato, pindolol, antiepiléptico, antipsicótico) IMAO Inhiben la degradación de aminas endógenas (dopamina, noradrenalina, serotonina), exógenas (tiramina). Pueden hacerlo de forma reversible o irreversible. Utilidad en depresión atípica. Se absorben bien por vía oral, con una tmax pronta (1 h); se eliminan por metabolismo; la tranilcipromida da un N-acetilderivado activo. Cinética dosis-dependiente de la meclobemida. Su acción puede ser rápida (tranilcipromina, 48 horas) o más demorada (fenelcina, 5-10 días). Los reversibles (meclobemida) tienen un efecto recortado. Los efectos secundarios más frecuentes son sequedad boca, mareos, nauseas, aunque en menor medida que otros AD. Hipotensión con el curso del tratamiento. El insomnio (fenelcina) puede ser difícil de tratar. Ganancia de peso. La meclobemida (reversible y específica para MAO-A) suele ser mejor tolerada. Deben evitarse en hipertonía simpática, embarazo y lactancia. Interacciones con fármacos simpáticomimeticos, xantinas. Precaución con la dieta.

6 Antidepresivos tricíclicos Inhiben la recaptación de serotonina, noradrenalina, y bloquean los receptores muscarínicos y alfa-adrenérgicos. Son bien absorbidos, con notable efecto de primer paso; alta unión a proteínas, alto volumen de distribución, buen paso a SNC; metabolización hepática por CYP (2D6). Los efectos secundarios más frecuentes son los anticolinérgicos (sequedad boca, visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento), alteraciones cognitivas y delirio, sobre todo en los ancianos, sedación, temblor, convulsiones. Puede aparecer cardiotoxicidad. Diana de interacciones farmacocinéticas (ISRS, neurolépticos). Debe evitarse la asociación a IMAO. Dado su estrecho índice terapéutico, puede monitorizarse su nivel sérico. ISRS Inhiben la recaptación de serotonina de forma selectiva y más potente que los ATC. Su buena tolerancia y menor toxicidad los convierte en fármacos de primera elección. Se absorben bien por vía oral, con una tmax variable (2-6 h; somnolencia); alta unión a proteínas; se eliminan por metabolización hepática; tienen semividas de eliminación lentas (15-72 horas); inhiben distintas fracciones del CYP (fluoxetina, fluvoxamina), CYP2D6 (paroxetina, sertralina). El citalopram, presenta menor unión a proteínas plasmáticas y menor capacidad de inhibición del CYP (menores interacciones). Los efectos secundarios más frecuentes son nauseas, cefalea, mareo, somnolencia o insomnio; puede aparecer disfunciones sexuales y síntomas extrapiramidales. De especial gravedad es el síndrome serotonérgico, con cambios del estado mental, agitación, mioclonias, hiperreflexia, temblor, descoordinación y fiebre. Es necesario evitar la sobredosificación relativa y las interacciones de potenciación.

7 IRSN (duales) Inhibe de forma más selectiva que los ATC la bomba de NA y serotonina. Son fármacos bien tolerados, con indicaciones similares a los ISRS. Tiene un efecto lineal dosis-respuesta a dosis altas, con una potenciación del efecto; éste puede establecerse de forma más rápida que con los ISRS. La venlafaxina tiene una biodisponibilidad cercana al 100%; la unión a proteínas es baja; se elimina por metabolización, y los metabolitos activos por vía renal; su semivida de eliminación está en torno a las 12 horas; afecta poco al CYP. Los efectos secundarios más frecuentes son nauseas, cefalea, insomnio; puede aparecer hipertensión diastólica, dosisdependiente. No existe experiencia en embarazo o lactancia (uso con precaución); debe reducirse la dosis en insuficiencia renal (25%) o hepática (50%). No debe asociarse a IMAO. Otros antidepresivos Reboxetina: Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, con escasa acción anticolinérgica, por lo que tiene pocos efectos secundarios (sequedad boca, estreñimiento, náuseas, alteración del sueño). Buena biodisponibilidad, metabolismo hepático; semivida 12 horas. Trazodona: Ejerce un efecto serotonérgico complejo. Se absorbe bien; se metaboliza (m. activo) mediante CYP 3A4; semivida 12 horas. Tiene acción hipnótica y sedante que puede ser un efecto adverso o una acción favorable. Otros efectos adversos: mareos, visión borrosa, hipotensión, arritmias, neutropenia, priapismo. Mirtazapina: Bloquea receptores adrenérgicos y serotonérgicos, que aumenta la secreción de neurotrasmisores; acción antidepresiva rápida. Biodisponibilidad de 50%, metabolismo por CYP3A4; semivida de unas 24 horas. Puede tener un efecto favorecedor del sueño, somnolencia no deseada, aumento de apetito y peso. No tiene efectos cardiovasculares.

8 Consideraciones en grupos especiales Los antidepresivos atraviesan la barrera placentaria, pero no hay pruebas de teratogenicidad de ninguno de ellos. De los que existe mayor conocimiento acerca de la exposición, es de los ISRS, sobre todo de la fluoxetina. Pueden desencadenarse síntomas de abstinencia tras el parto (en el neonato). No contraindican la lactancia, pero debe prestarse atención a las repuestas del lactante (irritabilidad, sedación). En paciente ancianos debe preferirse fármacos con poca acción anticolinérgica. Deben utilizarse dosis más bajas (función hepática; función renal para metabolitos activos). Debe prestarse atención a los efectos cardiovasculares, y metabólicos. En el niño y adolescente deben vigilarse el riesgo de cardiotoxicidad (ATC), al que tienen una mayor sensibilidad, el riesgo de suicidio (ISRS, otros?), y el riesgo de convulsiones. Tratamiento del trastorno bipolar Los antidepresivos son más eficaces para el tratamiento de la depresión unipolar, si bien pueden utilizarse en la fase depresiva del trastorno bipolar (ATC, probablemente ISRS). Los antidepresivos pueden desencadenar el cuadro de manía. El litio (Li) es el tratamiento más específico de los episodios de manía, así como de la profilaxis del trastorno bipolar. Su índice terapéutico es estrecho, y se debe vigilar la sobredosificación, sobre todo en los pacientes renales. Se debe monitorizar el nivel sérico (dosis de prueba, ajuste dosis). Efectos adversos neurológicos. En caso de intoxicación, se puede dializar. Otros eutimizantes empleados son la carbamazepina (como alternativa al Li), el valproico (con especial eficacia frente al componente maníaco), y la lamotrigina (con mayor eficacia para el componente depresivo).

9 La significación de la ansiedad La ansiedad es una emoción normal en el hombre, que manifiesta las señales de alarma del individuo (cognitivas, somáticas y conductuales) ante la percepción de una amenaza. Los trastornos de ansiedad se producen cuando hay una respuesta ansiosa desproporcionada, anómala y des-adaptativa; suelen ser trastornos mantenidos o crónicos. Entre sus componentes se encuentra con frecuencia el temor por la salud propia, lo que hace que el paciente consulte por una enfermedad orgánica, que retrasa su diagnóstico al tiempo que ocupa inadecuadamente recursos sanitarios. Además, distintas condiciones patológicas pueden mimetizar sintomatología de ansiedad. La prevalencia de los trastornos de ansiedad se encuentra en torno al 18%; es más frecuente en mujeres. El riesgo de suicidio es de unas 10 veces la población sana. La presentación de la ansiedad El trastorno postraumático tiene un prevalencia variable, entre 1-2% y un 20% según el ámbito. La fobia social se da en un 2% de personas. Puede ser concreto o generalizado. El trastorno obsesivo-compulsivo tiene una prevalencia de un 1%. El trastorno de pánico o de angustia aparece en un 4% de pacientes. El trastorno de ansiedad generalizada, es el más frecuente (un 6%), y se manifiesta por una ansiedad menos aguda pero más mantenida, y ante situaciones variadas.

10 Objetivos del tratamiento La respuesta al tratamiento puede ser muy variable, y obtener cifras altas de remisión total o parcial en cuadros de ansiedad generalizada, o tasas muy pobres en el trastorno postraumático. Los objetivos que se persiguen con el tratamiento son: Disminuir la frecuencia e intensidad de las crisis de ansiedad (si es posible hasta su desaparición). Evitar la progresión de la enfermedad hacia formas evolucionadas o complicadas (por ejemplo, la angustia anticipatoria, la agorafobia, etc). Facilitar la vida familiar y social de los pacientes. Disminuir el riesgo de suicidio. El tratamiento puede ser largo (varios meses, a veces de por vida), por lo que debe lograrse el cumplimiento continuado. Opciones terapéuticas Todos los pacientes deben recibir información sobre su enfermedad, las opciones de tratamiento, el pronóstico, y estrategias de ayuda. Existen dos tipos básicos de tratamiento: el tratamiento farmacológico y el psicoterápico. Ambos pueden ser igualmente eficaces, y la opción que se considera óptima es una combinación individualizada de los dos. La selección de procedimiento va a depender del tipo de trastorno, de la intensidad del problema, de las características clínicas del paciente, de la toxicidad e interacciones de los fármacos, y muy especialmente de la preferencia del paciente. La psicoterapia puede ser variada, pero la que parece haber ofrecido mejores resultados es la terapia cognitivo-conductual.

11 Medidas farmacológicas: conceptos generales Se selecciona en primer lugar un agente de primera línea, de acuerdo a las características del paciente. Se inicia con dosis bajas, se aumenta por etapas de una-dos semanas, se ajusta la dosis y se programa la duración. El paciente debe asumir que el inicio de la respuesta puede tardar varias semanas. Debe comprometerse con una buena adherencia al tratamiento. Si no hay respuesta, puede requerirse un cambio a un fármaco de segunda línea; si la respuesta ha sido parcial, puede ser preferible asociar el segundo fármaco al inicial. Si la ansiedad es resistente, pueden requerirse tratamientos combinados, si bien su eficacia es controvertida, y el riesgo de toxicidad mayor. Tratamiento de los síndromes concretos. Trastorno de ansiedad generalizada Las benzodiazepinas (BZD) producen un alivio precoz, pero pierden eficacia tras unas semanas de tratamiento; son más efectivas frente al componente físico que al psíquico. Se recomienda su uso en ciclos cortos, para evitar dependencia. La buspirona (BUS)es tan efectiva como las benzodiazepinas, y no produce sus efectos adversos, pero el inicio de su acción es más tardío, lo que limita su uso en situaciones críticas. Los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSS), y la venlafaxina son los fármacos de primera elección. El efecto aparece a partir de la semana 4 (el tiempo que se mantendrían BZD o BUS). Son eficaces frente a la ideación patológica. Otros fármacos (imipramina, pregabalina, neurolépticos atípicos) quedan como opciones de segunda línea. Se desaconseja el uso de betabloqueantes.

12 Trastorno de pánico (+ agorafobia) Los IRSS (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), y la venlafaxina han demostrado eficacia en la reducción de los episodios de pánico, ansiedad anticipatoria y agorafobia y son el grupo de primera elección. A veces el paciente nota un aumento de ansiedad con las primeras dosis (introducción lenta, BZD). Los tricíclicos (imipramina, clomipramina) son tan eficaces como los IRSS, pero quedan en segunda línea por su mayor toxicidad. Las BZD pueden utilizarse para el control agudo de los episodios de pánico (a veces en dosis única). También para la agitación o de la ansiedad sobrevenidas. Los inhibidores de la MAO (IMAO), mirtazapina, valproico, gabapentina, y los neurolépticos atípicos o pindolol como coadyuvantes, quedan como opciones de tercera elección. BUS, trazodona, propanolol, CBZ no han demostrado eficacia. Fobia social Los IRSS y la venlafaxina son los fármacos más eficaces en la fobia social. No está claro si alguno es superior a otros. En pacientes que no han respondido a los anteriores, los IMAO (fenelzina, meclobemida) pueden ser ensayados. Antes de comenzar su administración debe esperarse varias semanas desde la retirada de los IRSS, por el riesgo de interacción. Otros fármacos que han mostrado su utilidad son las BZD (a evitar cuando la fobia social se asocia con una adicción al alcohol), antiepilépticos, como gabapentina o pregabalina (en menor medida valproico o topiramato), mirtazapina, neurolépticos atípicos como coayuvantes. Se desaconsejan los beta-bloqueantes, imipramina, BUS.

13 Trastorno obsesivo-compulsivo Los IRSS (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), con tasas de respuesta en torno al 50%. La clomipramina es tan eficaz como los IRSS, pero por su mayor toxicidad se considera de segunda elección, a veces asociado a los anteriores. Puede haber respuesta con dosis bajas, pero otras veces hay que alcanzar dosis de hasta 300 mg diarios, y en ocasiones para mantener de por vida (recaídas frecuentes). Cuando se da en asociación, puede ser conveniente medir el nivel. En algunos casos muy resistentes, la administración de clomipramina por vía intravenosa ha logrado mejorar el cuadro clínico. Opciones de tercera elección son la risperidona como fármaco coadyuvante, el haloperidol (también como coadyuvante), y con menor eficacia gabapentina o topiramato. BZD, BUS, otros tricíclicos no resultan de utilidad. Estrés postraumático Es el trastorno de peor respuesta al tratamiento farmacológico. Se debe valorar el tipo de trauma que está en el origen. Los IRSS constituyen casi el único grupo que ha demostrado eficacia en este trastorno. Suelen mejorar la calidad de vida, pero en muchas ocasiones actúan sólo sobre parte de los síntomas del paciente. Se consideran más respondedores los síntomas activos (re-experimentación, impulsividad) que los negativos (evitación retraimiento), pero probablemente hay un componente individual. Los IMAO y la imipramina pueden ser eficaces, y podrían ensayarse cuando los IRSS han fracasado, por ejemplo, para síntomas negativos, pesadillas, pensamientos intrusivos (recuerdese que IMAO son incompatibles con tricíclicos y con IRSS). Las benzodiazepinas pueden tener alguna utilidad frente a la ansiedad, pero puede crear reacciones paradójicas.

14 Opciones terapéuticas: resumen TAG TP-A Fobia TOC TPT BZD ISRS ATC CLOMIPRA- MINA IMIPRAMINA ++ IMAO BUS NLP-a Consideraciones en grupos especiales Los ancianos son pacientes con mayor sensibilidad al efecto de los fármacos, los eliminan en menor cuantía, son dianas más frecuentes de interacciones, y tienen problemas de cumplimiento. Se debe comenzar con dosis más bajas, seleccionar el fármaco con más detenimiento, y facilitarles la posología. En el niño y adolescente puede ser preferible la utilización de tricíclicos sobre los IRSS, ya que existe un riesgo mayor de suicidio asociado a éstos fármacos (el riesgo de suicidio, en todo caso, debe considerarse con cualquier tratamiento antidepresivo). Respecto a la mujer embarazada, el riesgo de teratogenia parece bajo, por lo que está indicada la continuidad del tratamiento. No obstante, puede haber un cuadro de abstinencia al nacimiento (acción en el tercer trimestre). Son fármacos que pasan a la leche materna, pero esto no contraindica de manera absoluta la lactancia; se debe valorar de forma individual.

15 Fármacos: BZD Producen efectos sobre el SNC que limitan su uso; los más frecuentes son somnolencia, confusión e incoordinación motora (ataxia, disartria). Reducen la capacidad de conducción y de manejo de maquinaria. Son más frecuentes en niños, ancianos, patología hepática, y con las BZD de efecto más prolongado.suelen desaparecer tras los primeros días de tratamiento, o la reducción de la dosis. Pueden dar lugar a reacciones paradójicas (agresividad, agitación, euforia, hipomanía,etc.), alucinaciones, delirio, ideas suicidas. Con menor frecuencia aparecen efectos digestivos, cardiacos (hipotensión), urinarios (incontinencia, retención), o hematológicos. Tiene las interacciones propias de un fármaco de eliminación hepática, y por desplazamiento de la unión a proteínas. Además sus efectos se suman con otros fármacos o sustancias depresoras neurológicas. Buspirona Ansiolítico no benzodiazepínico, que actúa como agonista parcial serotonérgico. Requiere varias semanas para alcanzar su efecto máximo. Se absorbe con rapidez (vía oral), con biodisponibilidad reducida por un primer paso hepático; se une a proteínas en un 95%; se elimina por oxidación hepática; su semivida de eliminación es de 3-4 horas. No produce sedación, trastornos cognitivos ni psicomotores; no produce dependencia ni abstinencia; no presenta tolerancia cruzada con las BZD. Es mejor tolerada por el anciano. Puede producir mareo, vértigo, parestesias, náuseas, signos disfóricos. No se debe asociar a IMAO (hipertensión), ni a haloperidol (aumento del nivel de éste). No potencia el efecto depresor de otros fármacos.

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