k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 9/22 k 73 Titular/es: Boehringer Mannheim GmbH k 72 Inventor/es: Stemmle, Berthold;

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 9/22 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Proceso para la obtención de dosis unitarias de liberación retardada, prensadas en molde, y las dosis unitarias correspondientes. k 73 Titular/es: Boehringer Mannheim GmbH D Mannheim, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Stemmle, Berthold; Budde, Klaus; Wirl, Alexander y Demmer, Fritz k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 2 DESCRIPCION La presente invención se refiere a un proceso para la obtención de dosis unitarias de liberación retardada de un principio activo terapéutico, prensadas en molde; el principio tiene propiedades autorretardantes en función de la presión de prensado, así como a la dosis unitaria correspondiente. Las dosis unitarias prensadas en molde son ya conocidas por sus numerosas formas de realización, para fines médicos o veterinarios. El término se refiere en primer lugar a pastillas, pastillas laqueadas o grageas. Pero la invención puede aplicarse también a las formas especiales de dosis unitarias terapéuticas. Por razones de una mayor sencillez y sin ánimo de limitar su alcance general, en lo sucesivo se tomaránn las tabletas como ejemplo de referencia. En muchas ocasiones se desarrollan tabletas de liberación retardada con el fin de asegurar la entrega lenta y uniforme del principio activo terapéutico a lo largo de un período de tiempo más largo. De esta manera se prolonga en muchos casos la duración del efecto de un medicamento o por lo menos se simplifica al paciente la prescripción de sus tomas. El efecto retardado de tales principios activos se puede realizar de modo especialmente simple si dichos activos, en función de la presión de prensado, muestran propiedades autorretardantes. Un ejemplo de tales principios activos es el bezafibrato, un medicamento hipolipemiante que ha conseguido una importancia notable para la terapia de valores altos de grasa en sangre. Este principio activo forma cristalitas aciculares que, sin necesidad de ningún otro aditivo retardante especial, pueden prensarse para obtener pastillas y otras dosis unitarias sólidas de propiedades retardantes. El efecto retardante se ajusta mediante la presión de prensado. Cuanto mayor sea la presión aplicada al prensar, tanto más lenta será la liberación del principio activo. Esta dependencia con respecto a la presión de prensado se observa ya a presiones de prensado relativamente bajas, del orden de kn/cm 2. Más detalles acerca de este principio activo y los procesos idóneos para su obtención se encontrarán en la patente norteamericana US y en la DE-A Otras principios activos, que tienen una dependencia acusada de su velocidad de liberación in vitro con respecto a la presión aplicada en el prensado de obtención de las pastillas y que por tanto tienen propiedades autorretardantes dependientes de la presión de prensado, son los compuestos siguientes: el ácido 4-[2-(clorbencenosulfonilamino)-etil] -fenilacético y el ácido 4-[2-(bencenosulfonilamino)etil]-fenoxiacético, que se describen con más detalle en las solicitudes de patente europea PE-A y PEA y en las patentes US y Un efecto especial de efecto retardado, debido al mismo principio activo, consiste en que sólo se requieren cantidades de auxiliares muy pequeñas. Por lo tanto, se puede dar cabida a dosis de principio activo relativamente altas en dosis unitarias relativamente pequeñas. A pesar de estas propiedades positivas, los preparados retard conocidos de los principios activdos del tipo mencionado no resultan convincentes en todos los aspectos. En particular se producen oscilaciones relativamente grandes de las propiedades retard. Ello obliga a un control muy riguroso de los parámetros del proceso de obtención y además aumenta el riesgo de que algunas partes de la producción no puedan utilizarse por tener propiedades farmacéuticas no satisfactorias. En cambio, desde el punto de vista médico es de desear que la cesión del principio activo se realice del modo más homogéneo posible, prácticamente lineal y de un modo constante en cuanto a reproducibilidad. La invención se plantea, pues, como objetivo la mejora de los preparados retard del tipo citado antes en los puntos que se mencionaron. Al mismo tiempo interesa aumentar lo menos posible la cantidad total de productos auxiliares utilizados con el fin de permitir la obtención de dosis unitarias compactas incluso cuando su contenido de principio activo sea alto. El objetivo se alcanza en un proceso del tipo descrito en la introducción transformando en una primera etapa del proceso el principio activo junto con una porción de auxiliares, que inhiban o compensen el efecto de autorretardado, en partículas, de tal manera que los comprimidos, obtenidos de tales partículas sin ningún otro tipo de aditivos, presenten una liberación rápida (con respecto a la liberación retardada que se desea) cuando se prensan con una presión comprendida dentro del intervalo de presiones de prensado previsto para las dosis unitarias, y, en una segunda etapa del proceso, las partículas se prensan junto con un agente retardante, que de preferencia es un formador de hidrogel y está contenido en una cantidad porcentual comprendida entre el y el por ciento en peso, porcentaje referido a la cantidad del principio activo, para obtener las dosis unitarias. Es preferido además que el formador de hidrogel 2

3 sea un derivado de la celulosa, en especial una metilhidroxipropilcelulosa con un peso molecular de menos de y con un contenido de hidroxipropilo inferior al 9 %, o una carboximetilcelulosa sódica. 1 2 Una dosis unitaria con arreglo a la presente invención que contiene partículas comprimidas entre sí, que contienen un principio activo terapéutico con propiedades retardantes en función de la presión de prensado, y que contiene además una fase exterior con auxiliares de preparación de pastillas, está caracterizada porque las partículas contienen una porción de auxiliares que inhibien o compensan el efecto autorretardante del principio activo, porque los comprimidos obtenidos de las partículas sin ningún otro aditivo presentan una liberación rápida con respecto a la liberación retadarda perseguida, y la fase exterior contiene un retardante. Las partículas obtenidas en la primera etapa del proceso son de preferencia un granulado que resulta con preferencia de una granulación en húmedo. Pero, como alternativa, las partículas pueden obtenerse también por otros procesos conocidos, en especial por granulación seca (aglomeración) o como píldoras ( pellets ) por los procedimientos ya conocidos de preparación de estas últimas. Las píldoras idóneas en modo especial para la obtención de tabletas son objeto de la PE-A El tamaño de las partículas obtenidas en la primera etapa del proceso puede variar dentro de amplios márgenes. Si se utiliza como referencia d, es decir el tamaño de partícula más frecuente dentro de la red RRSB, entonces d estará situada de preferencia entre 0,2 y 0, mm. El intervalo de dispersión de las partículas puede moverse entre 0,01 y 2,0 mm. Basándose en la presente descripción, el experto podrá elegir sin más los auxiliares idóneos que cumplen la condición citada en cuanto a la relación entre la liberación de un comprimido resultante de las partículas sin otros aditivos y la liberación retardada perseguida de la dosis unitaria (que en lo sucesivo se denominará condición de liberación ). El principio activo puede procesarse en especial con grandes cantidades de auxiliares hidrófilos, como azúcares, alcoholes de azúcar o polietilenglicoles, o bien en la primera etapa del proceso se pueden utilizar auxiliares de gran superficie que tienen un efecto de mecha en la pastilla y facilitan la penetración del agua y de jugos gastrointestinales en el entramadado de la pastilla. Con todo,son preferidos en especial los métodos descritos a continuación, dirigidos específicamente a la realización de la invención, que permiten trabajar con cantidades muy pequeñas de auxiliares En la primera etapa del proceso se utiliza con preferencia un auxiliar ( farmacéutico ) disgregador de pastilla, idóneo para medicamentos y habitual en la industria farmacéutica, de preferencia en una concentración entre 0,1 y por ciento en peso, de preferencia entre 0,2 y por ciento en peso, porcentaje referido a la cantidad de principio activo. El término disgregador de pastilla se utiliza en el sentido descrito en el artículo de P.H. List y U.A. Muazzam: El hinchamiento: la fuerza rompedora para la disgregación de pastillas (= Quellung - die treibende Kraft beim Tablettenzerfall), en Pharm. Ind., 41, n, 49 y sig. (1979). Este término designa, pues, aquellas sustancias que aceleran la descomposición de materiales agregados en partículas individuales discretas, llamadas partículas primarias, por ejemplo un almidón modificado, una celulosa modificada o polivinilpirrolidona reticulada. En lo sucesivo se utilizará demodo simplicado el término usual de explosivo aunque sea menos preciso. Otra forma preferida de ejecución prevé que, en una primera etapa del proceso, se utilice un humectante, de preferencia un tensioactivo aniónico, en especial el dodecilsulfato sódico, en una cantidad entre 0,1 y por ciento en peso, de preferencia entre 0, y por ciento en peso de humectante, porcentaje referido a la cantidad de principio activo, de preferencia junto con un aglutinante farmacéutico, soluble en agua, cuya concentración se sitúa de preferencia entre 0,1 y por ciento en peso, de modo especialmente preferido entre 0,2 y 6 por ciento en peso de aglutinante soluble en agua, porcentaje referido a la cantidad de principio activo. Precisamente con esta combinación se logra una liberación del principio activo especialmente uniforme en conjunto y además igual en cuanto a reproducibilidad en las diversas partidas de preparación de las pastillas. Los auxiliares idóneos, en particular los auxiliares de disgregación de pastilla, los humectantes y los aglutinantes solubles en agua, se indican en los manuales de galénica, en especial en la Pharmazeutische Technologie, coordinado por Heinz Sucker, Peter Fuchs y Peter Speiser, editorial Georg Thieme, Stuttgart (1978). 3

4 La invención se ilustra con los datos experimentales, recogidos en las tablas y figuras anexas. De ellas, la figura 1 contiene una representación gráfica de la liberación in vitro de las dosis unitarias correspondientes al estado actual de la técnica, la figura 2 muestra una representación gráfica de la liberación in vitro de las dosis unitarias de la presente invención. En la figura 1 se reproduce la velocidad de disolución in vitro (en porcentaje) frente al tiempo (en horas) para un conjunto de seis formulaciones distintas de una preparación retard de bezafibrato del estado actual de la técnica. Se trata de pastillas de 11 mm de diámetro. La presión de prensado P1 se situó en kn para las curvas 1a y 1b, mientras que P2 fue de kn para las curvas 2a y 2b, y P3 tuvo un valor de 28 kn para las curvas 3a y 3b. En cada caso, las curvas representadas se diferenciaban en cuanto al volumen aparente del bezafibrato utilizado. En las curvas designadas con la letra a, el volumen aparente se sitúa próximo al límite inferior del margen usual de los preparados retard (equivalente a una superficie específica en torno a 0,4 m 2 /g) y en las curvas marcadas con b se sitúa junto al límite superior de dicho margen (equivalente a unos 0,9 m 2 /g). De la fig. 1 se desprende que la velocidad de disolución in vitro de estas pastillas retard depende en gran manera de la presión de prensado. En cambio, el volumen aparente del bezafibrato influye relativamente poco. La fig. 2 muestra la representación correspondiente a una formulación de la presente invención según el ejemplo 7A, descrito a continuación. Las pastillas tenían el mismo tamaño que en la fig. 1 y se prensaron con la misma presión. La curva 4 se refiere a una presión de prensado de kn, la curva a una presión de prensado de kn y la curva 6 a una presión de prensado de 28 kn. La velocidad de disolución in vitro es prácticamente independiente de la presión de prensado y tiene un desarrollo prácticamente lineal. Este desarrollo es reproducible en modo excelente para las distinas partidas de preparación. Para explicar la condición de liberación (diciendo que las partículas obtenidas en la primera etapa del proceso deben contener una parte tal de auxiliar inhibidor o compensador del efecto autorretardante del principio activo que, dentro del margen de presiones previstas para el prensado de las dosis unitarias, los comprimidos resultantes de prensar las partículas sin ningún otro aditivo tengan una liberación rápida con respecto a la liberación retard deseada), se remite a los ejemplos 1-4 y a la tabla 1 asociada a ellos. En cada uno de los ejemplo 1-4 se preparó la mezcla seca de los ingredientes indicados a continuación para obtener las partículas idóneas para la ulterior preparación de las pastillas (formulación de granulado) y se prensaron dicha mezcla para obtener un comprimido de 11 mm de diámetro. En los ensayos, el prensado se realizó en una máquina usual de pastillar, de marcha rápida. Para mejorar las propiedades de procesado (fluidez, disolución fácil de la forma), al granulado se le agregaron los auxiliares usuales de la fabricación de pastillas (3 mg de dióxido de silicio, altamente dispersado y mg de estearato de magnesio) y se preparó la mezcla seca. La velocidad de disolución in vitro prácticamente no sufre variación por esta causa. Como criterio de liberación de principio activo, se determinó la velocidad de liberación in vitro en las condiciones siguientes: volumen a ensayar: ml (tampón fosfato según Küster Thiel) 0 ph: 6,8 agitador de paletas con una velocidad de 90 rpm temperatura: 37 C En general, para comprobar si una formulación determinada cumple la condición de liberación, pueden utilizarse de modo conveniente las normas del proceso in vitro. Para ello en general se elige un método que proporcione resultados correlativos con la liberación in vivo. Por descontado que para la determinación de la liberación de los comprimidos se utiliza el mismo modelo in vitro que la para determinación de la liberación de las dosis unitarias completas (retardadas). 4

5 Ejemplo 1: bezafibrato mono- u oligosacárido (aquí lactosa D80) poli(vinilpirrolidona) mg 1 mg 1 mg 1 Esta fórmula contiene, como carga de relleno, al oligosacárido habitual. Como ya es conocido, actúa como carga de relleno en la preparación del granulado y facilita la compresión del granulado para obtener las pastillas. La polivinilpirrolidona es un polímero soluble en agua que se utiliza habitualmente como aglutinante en las fórmulas de granulado. La fórmula no contiene, pues, ningún auxiliar que actúe específicamente como inhibidor o compensador de las propiedades autorretard del principio activo bezafibrato. La tabla 1 muestra que, de hecho, la velocidad de disolución in vitro es muy lenta y delata una dependencia notable con respecto a la presión de prensado. Después de horas se constata una disolución del 23 % o del 33 %, es decir muy por debajo del comportamiento deseado en un preparado retard (del ejemplo correspondiente a la fig. 2). Ejemplo 2: 2 bezafibrato mono- u oligosacárido (aquí lactosa D80) dodecilsulfato sódico (humectante) 0 mg 1 mg mg 3 En presiones de prensado bajas, el humectante dodecilsulfato sódico conduce a un aumento considerable de la velocidad de humectación in vitro. Pero, sigue acusando todavía una gran dependencia con respecto a la presión de prensado. Por otro lado, las propiedades mecánicas de los comprimidos dejan mucho que desear. Ejemplos 3A y 3B: 4 0 3A 3B bezafibrato 0 mg 0 mg mono- u oligosacárido (aquí manita) 3 mg 1 mg poli(vinilpirrolidona) mg 1 mg carboximetilalmidón sódico 4 mg 8 mg Esta fórmula contiene el explosivo carboximetilalmidón sódico en dos concentraciones distintas. La tabla 1 muestra que, con ello, se alcanza una disolución in vitro de los comprimidos, rápida e independiente de la presión de prensado. En estos ejemplo se cumple sin dificultad la condición requerida de la invención. Se advierte que para ello basta una concentración de explosivo muy baja (1 % de la cantidad del principio activo). El volumen de la pastilla prácticamente no aumenta por esta causa. Ejemplo 4: bezafibrato 0 mg 0 mg mono- u oligosacárido (aquí lactosa D80) 1 mg 1 mg poli(vinilpirrolidona) mg 1 mg dodecilsulfato sódico 4 mg estearato Macrogol 0 mg

6 En estas fórmulas se utiliza al mismo tiempo un aglutinante (polivinilpirrolidona) polimérico, soluble en agua, y un humectante, con la salvedad de que en el ejemplo 4B el dodecilsulfato sódico, aniónico, se sustituye por un humectante no iónico (estearato Macrogol 2.00). La tabla 1 pone de manifiesto que la condición se liberación se cumple en la combinación citada en primer lugar (ejemplo 4A) para todas las presiones de prensado, mientras que en el ejemplo 4B sólo puede alcanzarse una disolución apenas suficiente de los comprimidos cuando la presión de prensado es relativamente baja. De los ejemplos 1-4 se pueden sacar en general las conclusiones siguientes: Es posible preparar comprimidos de bezafibrato con cantidades relativamente bajas de auxiliares inhibidores o compensadores del efecto autorretard, comprimidos que, en las presiones habituales de prensado, presentan una liberación rápida con respecto al efecto retard deseado para las dosis unitarias. - Esto se puede lograr de modo efectivo con el uso de un explosivo. También se obtienen buenos resultados con la combinación de un ligante soluble en agua y un tensioactivo, de preferencia aniónico. Los ejemplos -8 ilustran la eficacia de la invención en combinación con la metilhidroxipropilcelulosa (MHPC) como agente retardante. En los ejemplos -7A se granulan en húmedo en cada caso 0 mg de bezafibrato con aglutinante soluble en agua y un explosivo o un tensioactivo, con arreglo a los anteriores ejemplo 3B, 4A y 4B. El granulado se prensa con los ingrediente indicados como fase exterior, obteniéndose pastillas de 11 mm de diámetro. La velocidad de liberación in vitro es la misma que se observó anteriormente. Ejemplos, 6 y 7A: A granulado: bezafibrato 0 mg 0 mg 0 mg lactosa D80 3 mg 1 mg manita 3 mg poli(vinilpirrolidona) mg 1 mg 1 mg carboximetilalmidón sódico 8 mg dodecilsulfato sódico mg estearato Macrogol 2.00 mg fase externa: MHPC K 0 LV 1 mg 49 mg 1 mg dióxido de silicio, alt. dispersado 3 mg 3 mg 3 mg estearato magnésico mg mg mg Los resultados se recogen en la tabla 2. Se pone de manifiesto que en los tres casos se logra una liberación de principio activo prácticamente independiente de la presión de prensado. El comportamiento de prensado del ejemplo es similar al del ejemplo 6. No obstante, en cuanto a la resistencia a la rotura y a la abrasión, la primera composición es superior. De modo sorprendente se pone de manifiesto que fórmula de granulado de los ejemplos 1-4, que contiene un tensioactivo aniónico y un polímero soluble en agua, aunque idónea pero al parecer menos preferida presenta una liberación muy uniforme, lineal e independiente de la presión de prensado. Al mismo tiempo, logra propiedades mecánicas plenamente satisfactorias. Es ventajosa en especial la pequeña variación en cuanto a liberación, expresada en los coeficientes de variación (VK) indicados entre paréntesis detrás de la velocidad de disolución in vitro. El comportamiento de disolución de esta fórmula se representa en la fig. 2. Con este ejemplo se ilustra además que la condición de liberación no debe entenderse en el sentido de que, a lo largo de todo el período de la disolución retardada, la velocidad de disolución momentánea del comprimido tenga que ser mayor que la de la pastilla acabada. En el caso presente, durante la primera hora, se mantiene prácticamente igual para las presiones altas de prensado, tal como se desprende de la comparación de la tabla 1, ejemplo 4A, con la tabla 2, ejemplo 7A. 6

7 Sin embargo, es necesario que la disolución sea significativamente distinta dentro del período típico de los preparados retard. En términos cuantitativos cabe decir que, después de tres horas, la disolución del comprimido tendría que haber progresado por lo menos 1, veces (= un 0 % más) de lo que progresa la disolución de la pastilla acabada. Los ejemplos 7B - 7E muestran el efecto retardante de diversas concentraciones de MHPC en una fórmula, que por lo demás se ajusta al ejemplo especialmente preferido 7A. En ellos se utilizaron las concentraciones de MHPC siguientes: 7B 7C 7D 7E 31 mg 41 mg 71 mg 1 mg 1 Por los valores de la tabla 2 se observa que, cuando la porción de MHPC es muy baja (cuando es menor del %, porcentaje referido a la cantidad de principio activo), el efecto retard depende de la presión de prensado. No obstante, no se observa la disminución de las velocidades de disolución in vitro que cabría esperar del comportamiento del principio activo puro, cuando aumenta la presión de prensado. Al contrario, cuando las presiones de prensado son mayores, las pastillas se disuelven con mayor rapidez. Con concentraciones de MHPC por encima del valor límite mencionado, el efecto retard se puede ajustar a discreción dentro de amplios márgenes. 2 Para diferenciar la influencia del tensioactivo, en el ejemplo 8 se probó una fórmula sin tensioactivo, pero con polímero soluble en agua: Ejemplo 8: 3 granulado: bezafibrato mono- u oligosacárido (aquí lactosa D80) poli(vinilpirrolidona) fase externa: MHPC K 0 LV dióxido de silicio, altamente dispersado estearato magnésico 0 mg 1 mg 1 mg 1 mg 3 mg mg 4 0 Latabla2ponedemanifiestoquelafunción entre el efecto retard y la fuerza de prensado en este caso aunque sea menor, sigue existiendo en un grado molesto. Pero, ante todo se observan coeficiente de variación muy altos. Es decir, las propiedades de la fórmula no tienen un buen grado de reproducibilidad. En conjunto se pone de manifiesto que se consiguen efecto especialmente ventajosos con una fórmula que, en la primera etapa del proceso (partículas) contenga un aglutinante soluble en agua (en especial la polivinilpirrolidona) y un tensioactivo aniónico (en especial el dodecilsulfato sódico) y, en la segunda etapa del proceso (fase externa) contenga un producto que forme la matriz del gel (en especial la MHPC) como agente retardante. La eficiencia del efecto retard es mejor de lo que cabría esperar de la solubilidad de los comprimidos. Se puede hablar, pues, de un efecto sinergético, atribuible presumiblemente a la interacción entre el humectante aniónico y la MHPC. Con todo, la invención puede utilizarse con ventaja en su forma general incluso con otras combinaciones de auxiliares, en especial con otros agentes retardantes ya conocidos. En una serie grande de ensayos se ha puesto de manifiesto que se puede utilizar con buenos resultados el alginato sódico. Entre los derivados de celulosa es idónea la carboximetilcelulosa sódica. Como aglutinante soluble en agua en lugar de la poli -(vinilpirrolidona) son también idóneos los derivados de celulosa (p.ej. las metilhidroxipropilcelulosas de baja viscosidad, las hidroxipropilcelulosas de bajo grado de sustitución, los ésteres de azúcar y los polietilenglicoles sólidos). 7

8 1 En lo tocante al tensioactivo, las alternativas son limitadas. Entre los tensioactivos iónicos, el único autorizado como auxiliar farmacéutico es el dodecilsulfato sódico. Entre los tensioactivos no iónicos pueden utilizarse por ejemplo los estearatos Macrogol (p.ej. el estearato Macrogol (0)), los polisorbatos (p.ej. el polisorbato 80) o los copolímeros de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) (p.ej el Pluronic F 68). Dado el gran número de auxiliares farmacéuticos disponibles, no es posible indicar una regla para la elección directa de los auxiliares a utilizar en la primera etapa del proceso (partículas) ni de los agentes retardantes a utilizar en la segunda fase del proceso (fase externa). Basándose en las indicaciones dadas en esta descripción de invención, el experto puede ya decidir con arreglo a un plan los auxiliares que elegirá dentro de los disponibles y comprobar su idoneidad mediante ensayos simples. Entre los distintos tipos de MHPC disponibles en el mercado, hay un producto que ha dado resultados especialmente buenos, es el que tiene los valores siguientes: contenido de hidroxilo: menos del 9 % peso molecular medio: aprox viscosidad media de una solución al 2 % a C: 0,1 Pa.seg. 2 (VerTabla1enlapágina siguiente)

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11 REIVINDICACIONES 1. Proceso para la obtención de dosis unitarias prensadas en molde con liberación retardada de un principio activo farmacéutico que tiene propiedades autorretardantes que son función de la presión de prensado, caracterizado porque en una primera etapa del proceso el principio activo y una porción de auxiliares que inhiben o compensan el efecto autorretard se procesan y convierten en pastillas de tal manera que los comprimidos, obtenidos a partir de tales partículas sin ningún otro aditivo, dentro del margen de presiones previstas para el prensado de las dosis unitarias presentan una liberación rápida si se compara con la liberación retardadad deseada y, en una segunda etapa de proceso, las partículas se prensan junto con un producto retardante para obtener las dosis unitarias. 2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la porción de auxiliares de la primera etapa del proceso contiene un auxiliar farmacéutico disgregador de pastillas Proceso según la reivindicación 2, caracterizado porque el auxiliar disgregador de pastillas se utiliza en una concentración comprendida entre 0,1 y por ciento en peso, de preferencia entre 0,2 y por ciento en peso, porcentaje referido a la cantidad de principio activo. 4. Proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque la porción de auxiliar de la primera fase del proceso contiene un humectante.. Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el humectante es un tensioactivo aniónico, en especila el dodecilsulfato sódico Proceso según la reivindicación 4 ó,caracterizado porque se utiliza entre un 0,1 y un por ciento en peso, de preferencia entre un 0, y un por ciento en peso de humectante, porcentaje referido alacantidaddeprincipioactivo. 7. Proceso según la reivindicación 4, ó 6,caracterizado porque la porción de auxiliares de la primera fase de proceso contiene un aglutinante farmacéutico. 8. Proceso según la reivindicación 6, caracterizado porque se utilizan entre un 0,1 y un por ciento en peso, de preferencia entre un 0,2 y un 6 por ciento en peso de aglutinante soluble en agua, porcentaje referido a la cantidad de principio activo. 9. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente retardante es un formador de hidrogel que se utiliza en una cantidad comprendida entre el y el por ciento en peso, porcentaje referido a la cantidad de principio activo.. Proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el formador de hidrogel es un derivado de celulosa, en especial una metilhidroxipropilcelulosa, de un peso molecular no superior a y un contenido de hidroxipropilo no superior al 9 % o es una carboximetilcelulosa sódica. 11. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el producto retardante es un alginato, en especial un alginato sódico. 12. Proceso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el principio activo terapéutico es el bezafibrato Dosis unitaria prensada en molde con liberación retardada que contiene partículas prensadas entre sí, que contienen un principio activo terapéutico de propiedades retardantes en función de la presión de prensado y una fase externa de auxiliares de pastillado, caracterizada porque las partículas contienen una porción de auxiliares que inhibien o compensan el efecto autorretard del principio activo, de tal manera que los comprimidos, obtenidos de tales partículas sin ningún otro aditivo, presentan en el margen de presiones previstas para el prensado de la dosis unitaria un liberación rápida en comparación con la liberación retardada deseada, y la fase externa contiene un producto retardante. 11

12 14. Dosis unitaria según la reivindicación 12, caracterizada porque el principio activo terapéutico es el bezafibrato NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 12

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