Efectividad y Seguridad de los Planificadores en 3D frente a los Planificadores en 2D y 2 5D en Oncología Radioterápica.

Transcripción

1 Efectividad y Seguridad de los Planificadores en 3D frente a los Planificadores en 2D y 2 5D en Oncología Radioterápica. Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Santiago de Compostela 30 de Noviembre de 1999 INF1999/01 Trabajo realizado en el marco del Convenio de colaboración entre el Ministerio de Sanidad y Consumo (Subsecretaría de Sanidad y Consumo) y el Instituto de Salud Carlos III para la evaluación y estudio de Técnicas y Procedimientos en las prestaciones del Sistema Nacional de Salud AGENCIA DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS DE GALICIA (AVALIA-T) Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria y Aseguramento Secretaría Xeral do Servicio Galego de Saúde (SERGAS)

2 Este documento es un Informe Técnico de la Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia. Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria e Aseguramento. Secretaria Xeral do Servicio Galego de Saúde (SERGAS). Autores: Juan Ignacio Rodríguez Melcón Berta Candia Bouso María del Carmen González Novoa Estrella López-Pardo y Pardo Mercedes Reza Goyanes Luis M. Sánchez Gómez María Sobrido Prieto Revisores Externos: Miguel Pombar Cameán (S. Protección Radiológica. Comp. Univ. Hospitalario de Santiago) Los revisores externos del documento no suscriben necesariamente todas y cada una de las conclusiones y recomendaciones finales, que son responsabilidad exclusiva de la Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia.

3 Indice: GLOSARIO:... 1 ABREVIATURAS: DENOMINACIÓN DEL PROCEDIMIENTO: DESCRIPCIÓN DE LA PLANIFICACIÓN DE TRATAMIENTOS: INTRODUCCIÓN: PLANIFICACIÓN DE TRATAMIENTOS RADIOTERÁPICOS: Simulación de imágenes: Computación de la dosis: Análisis de los planes alternativos Elección del Plan de Radioterapia (Optimización) Simulación y Verificación del Plan. Dosimetría SISTEMAS DE PLANIFICACIÓN:... 7 Planificación en 2D:... 8 Planificación en 2 5D:... 9 Planificación en 3D: FINALIDAD DE LA PLANIFICACIÓN DE TRATAMIENTOS RADIOTERÁPICOS: CONTROL LOCAL DEL CÁNCER: PREVENCIÓN DE EFECTOS ADVERSOS DE LA RADIOTERAPIA: ESTADO DEL CONOCIMIENTO ACERCA DE SU EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD DEL PROCEDIMIENTO: EVALUACIÓN DE LA EFECTIVIDAD DEL PROCEDIMIENTO: ESTIMACIÓN DE LA IMPLANTACIÓN DE SISTEMAS DE PLANIFICACIÓN DE TRATAMIENTOS RADIOTERÁPICOS EN 3D EN GALICIA, ESPAÑA Y EN OTROS PAÍSES DE NUESTRO ENTORNO: REPERCUSIONES DE LA IMPLANTACIÓN DE SISTEMAS DE PLANIFICACIÓN DE TRATAMIENTOS RADIOTERÁPICOS EN 3D: REPERCUSIONES SOBRE LA SALUD DE LA POBLACIÓN: REPERCUSIONES SOBRE LA ORGANIZACIÓN: Equipos y Sistemas: Instalaciones: REPERCUSIONES ÉTICAS, LEGALES Y SOCIALES: IMPACTO ECONÓMICO: CONCLUSIONES: RECOMENDACIONES: BIBLIOGRAFÍA ANEXOS:...

4 Glosario: Acelerador Lineal: Aparato que confiere una alta velocidad y energía a partículas atómicas y subatómicas, adaptado para su uso en radioterapia. Apoptosis: Muerte celular mediante su rotura en múltiples fragmentos rodeados de membrana, que posteriormente son fagocitados por células del sistema inmunitario. Beam Eye s View (BEV): Perspectiva del ojo del rayo: Técnica para la planificación de volúmenes que utiliza la proyección de la perspectiva del volumen tumoral que se tiene desde el foco al haz de rayos. Braquiterapia: Radioterapia en la cual se coloca la fuente de irradiación cerca de la superficie del cuerpo o dentro de una cavidad natural. Cistitis: Inflamación de la mucosa de la vejiga. Clonógenos: Células que surgen de un mismo clon. Colimador: Aparato de un material con un coeficiente de absorción de radiación elevado, utilizado para restringir y limitar el haz de rayos a una determinada área. Funciona como un filtro. Clinical Target Volume (CTV): volumen diana clínico, volumen que contiene el volumen tumoral grosero (ver más adelante) y la extensión subclínica o microscópica de la enfermedad. Enfermedad subclínica: Depósitos de células tumorales demasiado pequeños para ser evidenciados clínicamente o incluso microscópicamente, pero que si quedan sin tratamiento, pueden evolucionar a un tumor clínicamente aparente. Enfermedad microscópica: Agregados celulares detectables por los patólogos cuando tienen más de 10 6 células tumorales/cm 3, pero que no son aún clínicamente evidentes. La evidencia microscópica del tumor no debe ser considerada enfermedad subclínica. Escalada de Dosis: Es la base de la Radioterapia de Intensificación, basada en la dosis-dependencia que muestra el control local del tumor. Estereotaxia: Localización de estructuras dentro del organismo mediante el uso de coordenadas tridimensionales. Ver Radiocirugía estereotáxica. Gross Tumor Volume (GTV): volumen tumoral bruto o grosero, que es el volumen tumoral visible o palpable. Líneas de Isodosis: Líneas que recorren el volumen diana y que unen puntos con idéntica distribución de dosis de irradiación. Metástasis: Aparición de neoplasias en partes del cuerpo alejadas del asiento del tumor primario Organs At Risk (OARs): Organos con riesgo de verse dañados durante el tratamiento radioterápico. Planning Target Volume (PTV): volumen diana planificado, que cubre el CTV más un margen que abarca la posible movilización del órgano y otras variaciones. Plan: Conjunto de procedimientos programados para lograr un objetivo, especialmente el tiempo y secuencia asignados a cada ítem u operación requeridos para su concreción. Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 1

5 Planificación en 2D (2D-RTP): Sistema de obtención de PTVs mediante el trazado manual del contorno tumoral sobre imágenes sucesivas de corte (generalmente TAC), teniendo en cuenta 2 dimensiones del volumen. Planificación en 2.5D (2 5D-RTP): Sistema que añade a la planificación en 2D, mediante un algoritmo matemático incluido en el software de proceso de imágenes, un margen prefijado a los contornos del tumor. Planificación en 3D (3D-RTP): Es el sistema más moderno, que permite la planificación del tratamiento en 3D, con definición del PTV y cálculos de distribución de dosis precisos. Proctitis: Rectitis, inflamación de la mucosa del Recto. Radiaciones Ionizantes: Radiaciones corpusculares (p.e. neutrones, electrones, protones) o electromagnéticas (p.e. gamma) de energía suficiente como para ionizar el material irradiado. Radiocirugía estereotáxica: Modalidad terapéutica utilizada principalmente para la destrucción de estructuras profundas del cerebro mediante su localización tridimensional, combinando una corona de fijación con un sistema de referencia estereotáxica y dispositivos de administración de radiación espacial de gran fiabilidad. Radioterapia: Utilización de las radiaciones ionizantes en el tratamiento de determinados tumores. Radioterapia Conformacional o Conformada (3D-CRT): Modalidad dentro de la Radioterapia de Intensificación, en la que se lleva a cabo la irradiación de una estructura diana tridimensional de forma precisa, lo cual permite maximizar la dosis de radiación que llega al blanco, minimizando la dosis que llega a los tejidos sanos adyacentes. (Ver Radioterapia de Intensificación) Radioterapia Convencional: Se trata de la RT externa tradicional que realiza la planificación de tratamiento en 2D. Radioterapia Fraccionada: Representa una modalidad de RT en la que la dosis total calculada para cada paciente se divide en fracciones Radioterapia de Intensificación: Modalidad terapéutica que, basándose en el concepto de la Escalada de dosis, pretende la mejora del control local del tumor evitando la toxicidad a los tejidos sanos. Así es posible administrar dosis muy altas en un tiempo inferior al empleado con las técnicas tradicionales. Simuladores: Unidades especializadas encargadas de reproducir todos los movimientos de la unidad específica de tratamiento que será utilizada durante la RT. Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 2

6 Abreviaturas: 3D-CRT: Radioterapia Conformada en 3D. 3D-TPS: Sistemas de Planificación de Tratamientos en 3D. 2D-RTP: Planificación de tratamientos radioterápicos en 2D. 2 5D-RTP: Planificación de tratamientos radioterápicos en 2 5D. 3D-RTP: Planificación de tratamientos radioterápicos en 3D. BEV: Beam s eye view o perspectiva ocular del haz de radiación. bned: Biochemical freedom from disease o ausencia de enfermedad desde el punto de vista bioquímico. CPNM: Cáncer de Pulmón no-microcítico. DVH: Histograma dosis-volumen. EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer. Gy: Gray, unidad SI de dosis absorbida de radiación ionizante, equivalente a un joule por kilogramo de tejido; 1 Gy = 100 rad. ICRU: International Commission on Radiation Units and Measurements. IMRT: Radioterapia de Intensidad Modulada. OAR: Organs At Risk u órganos muy sensibles a la irradiación. PSA: Antígeno Prostático Específico, marcador bioquímico del cáncer de próstata. PCT: Probabilidad de Control Tumoral. PCTN: Probabilidad de Complicaciones en los Tejidos Sanos. PET: Positron Emission Tomography o Tomografía por Emisión de Positrones. RM: Resonancia Magnética. RT: Radioterapia. RTOG: Radiation Therapy Oncology Group. SNC: Sistema Nervioso Central. SPECT: Single Photon Emission Computed Tomography o Tomografía Computarizada de Emisión de Fotones. TAC: Tomografía Axial Computarizada. Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 3

7 1.- Denominación del Procedimiento: Planificación de tratamientos radioterápicos: 2D, 2 5D y 3D. 2.- Descripción de la Planificación de Tratamientos: Introducción: Según datos de la Organización Mundial de la Salud 1 la incidencia global de cáncer en el mundo está elevándose debido al rápido envejecimiento de la población en muchos países. Se calcula que hacia el año 2020 habrá 20 millones de nuevos casos de cáncer cada año. En EE.UU. el cáncer es la segunda causa de mortalidad según datos aportados por los Centers for Desease Control 2, y una de cada 4 muertes se produce por esta causa. La situación en España y en la Comunidad Autónoma de Galicia, según datos del Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD) del año 1997, no difiere de la del resto de los países del entorno 3. Según Guix et al. 4, la incidencia de cáncer en España es de 3,31 nuevos casos por cada habitantes. El cáncer de pulmón es el que ocupa el primer lugar de incidencia en varones, seguido del cáncer de próstata, mientras que en mujeres el cáncer de mama es el de mayor incidencia, seguido del de pulmón. La Radioterapia (RT) es una modalidad de tratamiento oncológico que consiste en la exposición de ciertos tumores a una determinada radiación ionizante. La administración de la RT puede tener una intención curativa o paliativa, en función de factores dependientes del tumor (tipo, estadio y localización) y factores dependientes del propio paciente (situación clínica del paciente, etc). La RT tiene intención paliativa en aquellos casos en los que las condiciones de la enfermedad tumoral o del paciente impiden su curación. Aproximadamente el 60% de los casos de cáncer son susceptibles de tratamiento radioterápico, en un 50% con intención curativa y en el otro 50% con intención paliativa (4-6). De forma similar a la cirugía, la RT es un tratamiento loco-regional. Cuando se administra con intención curativa, actúa erradicando el tumor en la localización primaria, en los vasos linfáticos a los que drena y en los ganglios linfáticos regionales 6. Cuando además se combina con otros métodos terapéuticos, como la quimioterapia citotóxica o la escisión quirúrgica parcial, la RT ha demostrado ser capaz de controlar la enfermedad a nivel loco-regional, sin necesidad de recurrir a la extirpación quirúrgica tan frecuente en años anteriores 7. La práctica de la RT clínica está basada en las siguientes premisas 6 : Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 4

8 1. La curación puede alcanzarse mediante la erradicación de la enfermedad en la localización primaria en pacientes sin metástasis fuera del volumen irradiado. 2. La dosis requerida para alcanzar dicha curación depende del tipo de tumor, del número de células clonogénicas del tumor y de su heterogeneidad 5, 6 3. Para evitar efectos adversos en los tejidos sanos, la dosis debe estar confinada al tumor tanto como sea posible. El éxito de la RT depende de la administración de una dosis adecuada a todo el volumen tumoral con una morbilidad aceptable para los tejidos sanos adyacentes. La planificación, simulación y administración de la Radioterapia son procesos que han experimentado una evolución considerable en los últimos 20 años. En esta evolución han jugado un papel esencial la utilización de técnicas de imagen como la tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM), simuladores de tratamiento, aceleradores lineales y potentes sistemas informáticos. El resultado de estas mejoras ha supuesto un aumento importante en las posibilidades terapéuticas de las radiaciones ionizantes 4. Mediante la planificación del tratamiento radioterápico se pretende alcanzar una elevada probabilidad de control tumoral (PCT) loco-regional, con la menor incidencia posible de efectos colaterales 5. La consecución de este objetivo pasa por mejorar la relación espacial existente entre el tumor y los tejidos sanos, localizando de forma más precisa el volumen diana. Los avances técnicos en la planificación de tratamientos permiten incrementar la dosis que recibirá el tumor (escalada de dosis) sin aumentar la irradiación del tejido sano 4-6. Los beneficios derivados de la aplicación de estas técnicas para los pacientes oncológicos, serán evaluados en el presente informe en términos de efectividad (control local, curación, supervivencia y calidad de vida) y de seguridad (toxicidad aguda y tardía, probabilidad de aparición de efectos adversos) Planificación de Tratamientos Radioterápicos: Los planificadores de tratamientos radioterápicos son sistemas más o menos complejos, informatizados y automatizados, que llevan a cabo la realización de un planning o plan de tratamiento, que regirá todo el proceso terapéutico por el que transitará el paciente. Los procedimientos necesarios para que pueda llevarse a cabo una planificación y una administración de RT eficaces, comprenden un proceso fuertemente integrado, caracterizado por una serie de fases que quedan recogidas en la figura 1 5. Para desarrollar la fase de planificación del tratamiento es necesario la localización previa del tumor y la definición de los órganos de riesgo (OARs), Figura 2. Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 5

9 Evaluación Clínica: Diagnóstico e Historia Natural Biología y Patología del Tumor Estadiaje. Estrategia Terapéutica: Objetivo de la RT: Curación. Paliación. Elección de las modalidades terapéuticas. Aparatos Inmovilizadores: Los aparatos de inmovilización/reposicionamiento deben ser diseñados e implantados antes de la realización del TAC de planificación. Localización del tumor: Delineación del contorno del paciente. Definición del Volumen Diana y de los OARs. Planificación del Tratamiento: Simulación (incluyendo TAC) Computación de la dosis. Análisis de los planes alternativos. Elección del Plan de RT (optimización). Verificación y dosimetría. Tratamiento: Cálculos de la dosis. Comprobaciones dosimétricas. Películas de localización. Compensadores Bloques de protección. Moldes Máscaras. Evaluación semanal de la respuesta del tumor y de la tolerancia a la RT. Seguimiento Figura 1: Fases de la Planificación de Tratamientos en Radioterapia. Fuente: Pérez y Purdy, A partir de imágenes del tumor procedentes fundamentalmente de TAC, y en situaciones concretas también de otras técnicas como la RM, el SPECT y el PET 8, los planificadores realizan una reconstrucción de la anatomía del tumor y de toda la región donde éste asienta. Volumen irradiado PTV Volumen tratado Fig.2. Representación de los Volúmenes Diana de acuerdo con el ICRU 50. Volumen Tumoral Grosero (GTV): tumor visible. Volumen Diana Clínico (CTV): Tumor clínicamente evidente (o lecho tumoral) con un margen para cubrir la probable diseminación microscópica. El CTV debe recibir el 100% de la dosis de radiación. Volumen Diana Planificado (PTV): Es el CTV con un margen de seguridad para cubrir movimientos del órgano o del paciente. Fuente: Zimmermann y Molls, GTV CTV Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 6

10 Simulación de imágenes: Este proceso define de forma precisa el volumen del tumor y los OARs, y documenta la configuración de las puertas y del volumen a irradiar 5. Los simuladores tradicionales realizan la planificación en 2D, mientras que los aparatos más modernos planifican en 2 5D y 3D. El funcionamiento de estos aparatos se detalla más adelante Computación de la dosis: Una vez localizado el volumen diana, mediante equipos informáticos potentes (workstations) y algoritmos más o menos complejos, se ajusta la dosis de la forma más precisa posible Análisis de los planes alternativos. El cálculo rápido y flexible en 3D permite que el trabajo de los médicos y los físicos sea interactivo con el ordenador, posibilitando la comparación entre diferentes planes de tratamiento en un corto periodo de tiempo Elección del Plan de Radioterapia (Optimización). Se puede elegir el mejor plan de tratamiento para cada paciente de forma individualizada Simulación y Verificación del Plan. Dosimetría. Tras la elección del plan de tratamiento se confirma la localización del volumen diana (mediante BEV o portal-visión) y se simula el plan calculado bajo control radiográfico 4,8. También pueden emplearse dosímetros in vivo para comprobar que las dosis administradas y las calculadas en determinadas localizaciones son idénticas 4. En caso de error, el tratamiento puede interrumpirse y corregir el haz o la posición del paciente. De esta forma se protegen los tejidos normales y se intentan prevenir las secuelas, procurándose la homogeneidad en el depósito de la dosis de irradiación Sistemas de Planificación: La planificación propiamente dicha, es decir, la determinación de los volúmenes y el cálculo de la dosis especificados por la ICRU, puede llevarse a cabo de tres formas distintas, con complejidad creciente: Planificación en 2D (RTP 2D): proceso en el que se consideran sólo 2 dimensiones del tumor, situándose todas las imágenes en un único plano. Planificación en 2'5D (RTP-2 5D): proceso que añade a cada imagen del tumor un margen bidimensional prefijado de forma automática. Planificación en 3D (RTP-3D): proceso de obtención de una imagen tridimensional del tumor, a la que se añade un margen en 3D. Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 7

11 2.3.1 Planificación en 2D: El primer paso en la realización de un plan en 2D es delimitar el contorno del tumor macroscópico (GTV) de forma manual en algunos cortes de TAC. A continuación se proyectan las líneas de contorno de la masa tumoral dentro de un único plano transversal, de tal forma que la extensión total del tumor pueda ser fácilmente visualizada. Se añade entonces un margen de seguridad en 2D al contorno resultante, para así tener en cuenta la diseminación microscópica del tumor, el movimiento del órgano y las incertidumbres del plan. El margen puede ser anisotrópico en las direcciones anterior, posterior, izquierda y derecha, tomando así en consideración las diferencias conocidas en la precisión del plan 12. Los límites que presenta la 2D-RTP comprenden: la falta de software para definir el problema clínico, deficiencias en el algoritmo de cálculo de la dosis, la incapacidad para intervenir en tratamientos con haces no coplanares, la falta de instrumentos efectivos para la valoración de planes alternativos, la incorrecta definición de la adecuación geométrica respecto a las estructuras anatómicas y la falta de instrumentos para la especificación y la verificación de la precisión en cuanto a la administración del tratamiento 5. La mayor parte de los sistemas de 2D-RTP comercializados utilizan todavía métodos para el cálculo de la dosis desarrollados antes de la implantación del TAC 5. Una posible alternativa en 2D es la planificación basada en la perspectiva ocular del haz de rayos o beam's eye view (BEV). Utilizando esta técnica se calculan automáticamente en 2D el PTV y los márgenes de seguridad, alrededor de la proyección del GTV sobre el plano BEV 11. Esto conlleva que la técnica BEV no dé como resultado un PTV en 3D, y que no sea posible la evaluación sencilla de la distribución de dosis en él, como recomienda la ICRU. Además, tiene el inconveniente de incurrir en sobre o subestimaciones del margen si los límites extremos del GTV no están al mismo nivel que el plano BEV (Figura 3). Este método no resulta práctico cuando se trata con márgenes anisotrópicos y/o con campos oblicuos, especialmente cuando la dirección de los márgenes no es perpendicular al campo 11. Margen añadido mediante BEV (demasiado GTV foco PTV B Margen calculado en 3D Margen añadido mediante BEV (demasiado pequeño) Plano BEV Fig. 3: Ilustración del inconveniente de la planificación en 2D mediante el sistema BEV (que se basa en la proyección del GTV desde la perspectiva del foco) comparado con la planificación basada en un sistema 3D de obtención del PTV. Los márgenes añadidos al GTV para obtener el PTV están representados por las flechas. Las líneas discontinua y continua representan la proyección sobre el plano BEV del GTV y del PTV, respectivamente. Debido a la divergencia del rayo, la proyección bidimensional del GTV en el plano BEV puede dar lugar a márgenes que son demasiado amplios (A) o demasiado escasos (B) comparados con los márgenes que resultan de las proyecciones del PTV en 3D (correctos). Fuente: Stroom et al, Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 8

12 Planificación en 2 5D: El sistema de planificación en 2'5D, también denominado 2D-Múltiple, se encuentra a medio camino entre la planificación en 2D y la obtención del PTV completamente en 3D. Se basa en la generación del PTV mediante la suma automática de un margen de un tamaño determinado al GTV en cada corte TAC de forma separada, sin tener en cuenta las diferencias en la forma del GTV en cortes consecutivos 11. El contorno del GTV en los cortes relevantes de TAC es delineado por el oncólogo radioterapeuta en el ordenador, donde determinados algoritmos integran las imágenes y se representan en una matriz tridimensional Planificación en 3D: La planificación en 3D se basa en la expansión automática del GTV en las tres direcciones del espacio hasta obtener el PTV. Este proceso, consistente en delinear un margen en 3D sobre imágenes de TAC y RM bidimensionales, no es posible sin la ayuda de herramientas de software y potentes workstations 11. Para obtener la imagen tridimensional del tumor sobre la que añadir el margen, el GTV y los órganos de riesgo deben ser contorneados por el oncólogo radioterapeuta en cada uno de las imágenes de corte disponibles. Esta es una de las diferencias principales en comparación con la planificación convencional en 2D y 2'5D, en la que el contorno del tumor se delinea sólo en algunos cortes, y no en todos. En el ordenador se lleva a cabo la integración y correlación de las distintas técnicas de imagen hasta obtener la imagen en 3D 8. A la imagen tridimensional resultante del proceso se le añade un margen en 3D permitiéndose, en este caso, que la anisotropía se extienda a las direcciones del espacio craneal y caudal 12. Se obtiene la imagen tridimensional del tumor, su relación precisa con las estructuras vecinas, y el cálculo de la dosis a administrar en el PTV 12. Mediante la definición de los aspectos tridimensionales del blanco, se evitarán pérdidas geográficas inadvertidas, un problema no suficientemente valorado previamente y a menudo causa del fracaso terapéutico 6. Una vez determinado el volumen diana mediante la planificación en 3D se definen los campos de irradiación, para lo cual se utiliza la técnica BEV o visión portal, y se determina la disposición del haz de irradiación y de sus protecciones y/o modificadores 5. A continuación se inicia el resto de las fases que integran el proceso global de planificación, delimitándose los campos de irradiación mediante bloques realizados a medida para cada paciente y fabricados con una aleación de metal de alta densidad y bajo punto de fusión (cerrobend) 4, 5. Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 9

13 3.- Finalidad de la Planificación de Tratamientos Radioterápicos: Los sistemas de planificación de tratamientos radioterápicos tienen como fin último el control de la enfermedad tumoral a nivel loco-regional, produciendo los menores efectos indeseables en los tejidos y órganos sanos. La evidencia clínica y experimental sugiere que las curvas dosis-respuesta son sigmoidales tanto para la curación del tumor como para la toxicidad del tejido sano, es decir, que tanto la capacidad de controlar la enfermedad a nivel loco-regional como la aparición de efectos adversos son dosis-dependientes, aunque existan otros factores que influyan en ambas 4-6, Control Local del Cáncer: En la actualidad, con la posibilidad de actuar sobre las micrometástasis ocultas mediante terapia sistémica adyuvante, la necesidad del control loco-regional se hace más importante. Si la enfermedad metastásica a distancia puede controlarse mediante la terapia adyuvante, la erradicación con éxito del cáncer en su localización primaria será la que determine el éxito global 5, 6. Bajo este punto de vista los sistemas de planificación de tratamientos representan su papel más importante, ya que un sistema impreciso de planificación podría llevar a una elevada incidencia de necrosis con una baja probabilidad de control tumoral 5. Dosis distintas de irradiación traerán consigo distintas Probabilidades de Control Tumoral (PCT), en relación con la extensión de la lesión (número de células clonogénicas presentes) y la radiosensibilidad celular 5 : Tumores macroscópicos y clínicamente evidentes: Para su control son necesarias dosis desde 65 hasta 80 Gy, según el estadío tumoral. Enfermedad microscópica: Son agregados celulares detectables por los patólogos cuando tienen más de 10 6 células tumorales/cm 3, pero que no son aún clínicamente evidentes. Requieren para su control dosis del orden de Gy, según el tipo de tumor. Enfermedad subclínica: Son depósitos de células tumorales demasiado pequeños para ser evidenciados clínicamente o incluso microscópicamente, pero que si quedan sin tratamiento, pueden evolucionar hacia un tumor clínicamente aparente. Dosis de Gy. son suficientes para su control en más del 90% de los casos 5. Varios investigadores han intentado demostrar el valor del control loco-regional para la curación del tumor. Cerca del 60-70% de los pacientes con cáncer tienen la enfermedad limitada a una localización loco-regional en el momento del diagnóstico. Estos pacientes son Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 10

14 tratados con RT curativa y/o cirugía, con unos resultados de cerca de un tercio de fracasos en la erradicación en la localización primaria. La reducción de la dosis de irradiación en un intento por prevenir las complicaciones disminuye aún más la probabilidad de obtener el control tumoral 5. Si la enfermedad loco-regional no se controla, la supervivencia es menor y, son más frecuentes las metástasis a distancia que si logra erradicarse la enfermedad a este nivel 5,6. Existen en la literatura numerosas cohortes históricas que evalúan los resultados obtenidos en pacientes con distintos tipos de tumores (cabeza y cuello, próstata, mama, pulmón, vejiga urinaria, cervix uterino, etc.) en función de su mejor o peor control loco-regional En estos estudios se demuestra que un mejor control locorregional del tumor conlleva una menor aparición de metástasis a distancia y una mayor supervivencia global y libre de enfermedad 5, 6. En el caso del cáncer de próstata, la enfermedad local persistente resulta en metástasis que podrían evitarse con la erradicación completa del tumor primario Prevención de efectos adversos de la Radioterapia: Para llevar a cabo una RT efectiva es necesario establecer un equilibrio entre el control tumoral y la posible aparición de efectos adversos radioinducidos en los tejidos sanos. En la práctica clínica la dosis de irradiación se encuentra limitada por la necesidad de restringir los efectos adversos tanto en número como en severidad 26. Sin embargo, presuponer que las complicaciones disminuirán al reducir la dosis total de irradiación es erróneo, ya que la aparición de dichos efectos adversos depende también de otros factores, como son: el volumen irradiado, la tolerancia de los tejidos sanos y del lecho tumoral, la cinética celular, los mecanismos de reparación del daño, la naturaleza y la función de los órganos irradiados, la presencia o no de comorbilidad, el estadio tumoral, y las dimensiones del fraccionamiento 5, 6, 26. Desde el punto de vista cronológico existen varias clasificaciones de efectos adversos de la RT en función de la situación del punto de corte en el tiempo. Así, Pérez y Purdy 5 clasifican los efectos adversos en: Agudos: aparecen en los primeros 6 meses tras la RT. Subagudos: aparecen entre los 6 y los 12 meses. Tardíos: dependen del periodo de tiempo en que son diagnosticados. Otros autores, como Dearnaley et al. 26 utilizan clasificaciones más sencillas, en las que sólo se diferencian 2 tipos de efectos adversos: Agudos: aparecen en los primeros tres meses post-rt. Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 11

15 Tardíos: son aquellos que se desarrollan o persisten más de 3 meses después de la finalización de la RT. En el caso de Zelefsky et al 27, se consideran: Agudos: aparecen durante el curso de la RT o dentro de los 90 días posteriores a su finalización. Tardíos: aparecen más de 90 días después de finalizar la RT, o aparecen durante el curso de la RT y se prolongan más de 90 días. Los efectos adversos tardíos son más dosis-limitantes que los agudos ya que habitualmente son permanentes y pueden ser progresivos en su severidad. No guardan relación con la aparición de efectos agudos. Cuando se valoran los efectos secundarios de la RT y se indica en ellos un evento probabilístico, se habla de Probabilidad de Complicaciones en los Tejidos Sanos o PCTN 5. Un porcentaje aceptable de complicaciones por un daño grave estaría entre el 5-10% en la mayor parte de las situaciones clínicas. Las secuelas moderadas aparecen entre el 10-25% de los pacientes, dependiendo de la dosis de irradiación y la dosis que reciben los OARs Estado del Conocimiento acerca de su Efectividad y Seguridad: La evaluación de la efectividad y seguridad de los distintos sistemas de planificación de tratamientos sólo es posible mediante la evaluación de los resultados de su aplicación clínica durante la administración de la RT. Los desarrollos tecnológicos en la obtención de imágenes y su integración para la visualización tridimensional del tumor, junto con la introducción de sistemas de planificación en 3D y métodos para ajustar mejor el volumen diana dentro de un volumen tumoral irregular, han dado lugar a nuevas posibilidades en la aplicación de tratamientos radioterápicos. Frente a la radioterapia convencional, en la que la planificación se lleva a cabo en 2D y 2 5D y que utiliza campos de irradiación estándar (campos rectangulares, arcos bilaterales), se han posicionado la Radioterapia Conformada (3D-CRT) y la Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT). La CRT utiliza la planificación en 3D y administra el tratamiento limitando el haz de rayos con bloques de cerrobend fabricados a medida para cada paciente 4,5, o mediante un colimador multilaminar (MLC).La IMRT es una mejora de la anterior 5,27,29,30, capaz de la administración dinámica de dosis específicas de irradiación a las distintas partes de un volumen tumoral irregular. Para ello utiliza una complicada planificación inversa y un acelerador lineal Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 12

16 provisto de un MLC, que restringe y divide los haces de irradiación 5, irradiando pequeñas parcelas del campo con diferentes intensidades. Pese a que prácticamente la totalidad de los artículos publicados sobre los nuevos sistemas de planificación y administración de RT en 3D les atribuyen beneficios potenciales en cuanto a efectividad y seguridad, sólo recientemente han sido publicados ensayos clínicos 26,31-33 que han comparado sus resultados con los de la RT convencional Evaluación de la Seguridad del Procedimiento: Para el estudio de la seguridad de los planificadores de tratamientos radioterápicos la mayor parte de los estudios seleccionados utilizan la escala de la RTOG-EORTC que clasifica los efectos secundarios radioinducidos en 5 grados según su severidad y la necesidad o no de utilizar medicación para aliviarlos (anexo 5). En el caso de los cánceres pélvicos, Tait et al 32 publicaron en 1997 un ensayo clínico aleatorizado en el que se incluyeron 266 pacientes con distintos tipos de cáncer pélvico, divididos de forma aleatoria en 2 grupos a los que se administró RT convencional o 3D-CRT con un margen de 10 mm entorno al PTV y con distintos protocolos de dosis total y de fraccionamiento. Se evaluaron durante 2 meses los efectos adversos agudos, sin encontrar diferencias significativas entre ambos grupos a pesar de una diferencia significativa en cuanto a los volúmenes de tejido sano irradiados (792 cm 3 vs 689 cm 3, p=0.02). Dentro de los estudios que evalúan la seguridad de los planificadores en pacientes con cáncer de próstata se encuentra el publicado por Sandler et al 34 en Evaluaron la toxicidad tardía rectal producida por el tratamiento con 3D-CRT sobre 721 pacientes con cáncer de próstata. De ellos el 74% presentaban tumores en estadio T1-T2 y el resto tumores en estadio T3-T4. La mayoría de las complicaciones aparecieron dentro de los 2 primeros años tras la RT. Se observaron un total de 96 complicaciones rectales, la mayoría de ellas (82) de carácter leve (grados 1 ó 2). Hubo un total de 14 complicaciones más serias, incluyendo 12 clasificadas como grado 3 y 2 como grado 4. No se observaron complicaciones fatales (grado 5). El riesgo actuarial de presentar una complicación grado 3 ó 4 a los 3 años fue de un 3%. En el análisis estadístico univariado, la dosis fue el factor asociado de forma más significativa con el riesgo de complicación > grado 2 (p=0.02), mientras que el estadío no resultó significativo (p=0.07). En el análisis multivariado, la dosis fue el factor más predictivo de probabilidad de aparición de toxicidad grado 3-4 (p=0.05). Existe relación con la técnica de intensificación, de tal forma que la técnica de 4 campos oblicuos presentó el menor riesgo relativo de toxicidad grado 3-4. Hanks et al 35,en 1995 publicaron los resultados de un estudio de cohortes históricas cuyo objetivo era estudiar los factores que influyen en la aparición de morbilidad aguda grado 2 Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 13

17 durante el uso de la RT convencional y de la 3D-CRT en el cáncer de próstata. Para tal propósito compararon 162 pacientes consecutivos sometidos a RT convencional con 247 pacientes consecutivos tratados con 3D-CRT. La morbilidad aguda fue evaluada mediante la escala RTOG-EORTC, siendo la toxicidad grado 2 aquella que requiere medicación para aliviar síntomas genitourinarios (GU) o gastrointestinales (GI). Los resultados fueron comparados mediante la realización de un análisis univariado y un análisis multivariado. Se observaron 84 complicaciones grado 2 (34%) en el grupo de 247 pacientes tratados con 3D-CRT, frente a 93 complicaciones (57%) observadas en los 162 pacientes tratados con la RT convencional. La 3D-CRT dio lugar a un número menor de complicaciones grado 2 que fue estadísticamente significativo tanto en el análisis univariado (p< ) como en el multivariado (p<0.001).en el total de 409 pacientes sólo se observaron 12 complicaciones grado 3 y ninguna de grado 4. Respecto a la edad, los pacientes 65 años presentaron menos complicaciones cuando fueron tratados con 3D-CRT (p < ); en los < 65 años las diferencias no fueron estadísticamente significativas. El estadio tumoral no fue un indicador de aparición de complicaciones en ninguno de los grupos. Sin embargo, tanto para los tumores T1 como los T2, la incidencia de complicaciones grado 2 fue significativamente menor en el grupo tratado con 3D-CRT. La inclusión de la pelvis completa dentro del CTV fue un factor predictor significativo de aparición de toxicidad grado 2. Dentro del grupo tratado con 3D-CRT, la irradiación únicamente de la próstata presentó una menor morbilidad (25%) que la irradiación de toda la pelvis (45%). En cuanto a la dosis, la 3D-CRT dio lugar a menos toxicidad grado 2 respecto a la RT convencional, tanto para dosis 70 Gy como para dosis < 70 Gy, pero las diferencias sólo fueron estadísticamente significativas en los pacientes que recibieron menos de 70 Gy. En ninguno de los grupos los pacientes que recibieron altas dosis experimentaron una incidencia de efectos secundarios significativamente más alta. En el año 1996 Pollack et al 31 publicaron los resultados preliminares de dosimetría toxicidad aguda de un ensayo clínico aleatorizado en fase III en el que se comparaba la RT convencional vs la 3D-CRT en el cáncer de próstata. En este ensayo se incluyeron 60 individuos procedentes de una muestra de más de 100 pacientes con adenocarcinoma de próstata en estadios T2-T4, y se dividieron de forma aleatoria en 2 grupos: uno tratado con RT convencional y el otro con 3D-CRT. Los participantes fueron evaluados mediante el porcentaje de volumen de vejiga y recto irradiados y la escala RTOG. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en cuanto al porcentaje de vejiga irradiada (43% en el grupo convencional vs 28% en el grupo 3D-CRT, p<0.05) por encima de 60 Gy, Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 14

18 pero no se obtuvieron diferencias en cuanto al porcentaje de recto irradiado o la toxicidad aguda. En 1997, Fukunaga-Johnson et al 36 publicaron los resultados de 7 años de tratamiento con 3D-CRT sobre 707 pacientes con cáncer de próstata. Las complicaciones que resultaron del empleo de esta técnica fueron muy escasas, con un riesgo actuarial de presentar toxicidad rectal grado 3-4 a los 7 años de un 3%, y de un 1% en el caso de toxicidad vesical grado 3 (no grado 4). Perez et al 37 en 1997 publicaron los resultados de un estudio de cohortes prospectivo sin aleatorización, en el que se compararon 124 pacientes con cáncer de próstata localizado tratados con 3D CRT y 153 pacientes con el mismo cáncer tratados con RT convencional. Los pacientes fueron interrogados semanalmente sobre la severidad de 12 efectos radioinducidos agudos GI y GU. Los análisis dosimétricos (DVHs) mostraron una reducción del 50% en el volumen de vejiga o recto que recibe una dosis por encima de 65 Gy. Los efectos secundarios agudos incluyeron disuria, dificultad moderada en la micción y nicturia en el 25 al 39% de pacientes tanto con la RT convencional como con la 3D-CRT; diarrea o heces blandas en un 5-12% de los tratados con 3D-CRT y en un 16-22% de los tratados con RT convencional; proctitis moderada en un 3% de los pacientes tratados con 3D-CRT y un 12% de los pacientes tratados con RT convencional (p=0.01). Zelefsky et al 27 en 1999 publicaron un ensayo clínico no aleatorizado, con el objetivo de evaluar la incidencia y los predictores de toxicidad tardía (GI, GU y de función eréctil) en 743 pacientes con cáncer de próstata localizado tratados con 3D-CRT a altas dosis. Tanto la toxicidad tardía GI como la GU fue nula o mínima (grados 0-1) en el 90% de los pacientes. El riesgo actuarial de desarrollar una complicación GI grado 2 y grado 3 a los 5 años fue del 11% y del 0.75%, respectivamente. El análisis multivariado identificó la dosis 75.6 Gy (p<0.001), la historia de diabetes mellitus (p=0.01) y la presencia de síntomas GI agudos durante el tratamiento (p=0.02), como predictores independientes de toxicidad GI tardía grado 2. El riesgo actuarial de desarrollar una complicación GU grado 2 y grado 3 a los 5 años fue del 10 y del 3%, respectivamente. La dosis 75.6 Gy (p= 0.008) y los síntomas agudos GU (p< 0.001) fueron predictores independientes de toxicidad GU tardía grado 2. De los pacientes que presentaban función eréctil normal antes del tratamiento, el 39% presentaron disfunción eréctil tras la 3D-CRT. El riesgo actuarial de disfunción eréctil a los 5 años fue del 60%. La dosis 75.6 Gy (p< 0.001) y el uso de deprivación androgénica pre-tratamiento (p=0.01) fueron predictores independientes de disfunción eréctil post-tratamiento. Dearnaley et al 26 en 1999, publicaron un ensayo clínico en el que se evaluaron los efectos adversos tardíos en una muestra homogénea de 225 pacientes con cáncer de próstata, divididos Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 15

19 en 2 grupos aleatorizados para RT convencional o 3D-CRT y evaluados mediante la escala RTOG. Se objetivó una menor aparición de morbilidad intestinal (proctitis y sangrado radioinducidos) estadísticamente significativa en el grupo tratado 3D-CRT, respecto al grupo tratado con RT convencional (37 vs 56% grado 1, p=0.004; 5 vs 15% grado 2, p=0.01). No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la morbilidad GU (53 vs 59% grado 1, p=0.34; 20 vs 23% grado 2, p=0.61). También en 1999 Koper et al 33 llevaron a cabo un ensayo clínico aleatorizado con objeto de estudiar la morbilidad aguda GI y GU producida por el tratamiento radioterápico del cáncer de próstata. El estudio incluía 266 pacientes divididos aleatoriamente en 2 grupos homogéneos: uno sometido a 3D-CRT y otro sometido a RT convencional. Todos los pacientes fueron planificados en 3D con el 3D-TPS modelo CADPLAN de Varian y tratados con la misma técnica, dosis, acelerador lineal y verificación de imágenes portal. De esta forma, la única diferencia entre ambos grupos fueran los campos de tratamiento: el grupo tratado con 3D-CRT fue tratado con un MLC que conformaba la forma de los campos, mientras que el grupo tratado con RT convencional utilizaba campos abiertos estándar, de forma rectangular. Comparando ambas técnicas se evidenció una reducción altamente significativa en cuanto al volumen de vejiga irradiado en el grupo tratado con 3D-CRT (p< ) con reducciones de hasta un 32% respecto al grupo convencional. Sin embargo esta diferencia no se tradujo a una reducción estadísticamente significativas en la sintomatología urinaria (grado de toxicidad RTOG 2 en un 17% en el grupo convencional y en un 18% en el grupo 3D-CRT). Se obtuvo una reducción estadísticamente significativa de la morbilidad GI en el grupo tratado con campos conformados comparado con el grupo convencional (19% vs 32% de morbilidad grado 2 de la escala RTOG respectivamente, p=0.02). Aunque existía una reducción estadísticamente significativa en el volumen irradiado, la diferencia era muy pequeña con el grupo convencional. Posteriores análisis revelaron que la significación estadística se debía a la marcada reducción de toxicidad anal (16% vs 8% de morbilidad anal grado 2, p<0.0001), mientras que la diferencia de toxicidad en recto/sigma no era significativa (18% vs 14% de morbilidad grado 2). En el análisis de los DVHs no se encontró relación entre el grado de toxicidad y el volumen irradiado tanto para la vejiga como para el recto/sigma, en todos los niveles de dosis. En el caso del ano la correlación fue altamente significativa (p< ) en todos los niveles de dosis. Recientemente, Chacón et al 10 han publicado los resultados clínicos del tratamiento de 79 pacientes con cáncer de próstata localizado mediante 3D-CRT con fotones de acelerador lineal digital. El 91.1% de los pacientes presentaron proctitis grado 0/1, el 7.6% grado 2 y el Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 16

20 1.3% (1 paciente) grado 3. No hubo ningún caso de toxicidad rectal grado 4. Respecto a la toxicidad vesical, el 78.4% de los pacientes presentaron cistitis grado 0/1, el 19% grado 2, y un 1.3% (1 paciente) grado 3. Un paciente presentó una complicación grado 4. Un total de 25 pacientes fueron evaluados tras un año de seguimiento, observándose 2 casos de proctitis crónica (grado 1-2). No hubo casos de cistitis crónica. Dentro de los estudios que evalúan la seguridad de los planificadores sobre pacientes con tumores de cabeza y cuello, se encuentra el publicado en 1995 por Michalski et al. 38, en el que se estudia la aplicación de la 3D-CRT en el tratamiento de los rabdomiosarcomas de cabeza y cuello parameníngeos en niños. Este estudio utilizó una muestra de 5 niños, en los que comparó el plan realizado sobre cada uno de ellos con la ayuda de un sistema de planificación en 3D, con el plan en 2D realizado por otro médico sobre los mismos individuos. Para la comparación, además de variables referentes a la efectividad de la 3D-CRT, los autores estudiaron la cobertura dosimétrica de los tejidos normales. En todos los casos, el plan en 2D habría administrado dosis considerablemente mayores a los tejidos y órganos normales adyacentes que el plan en 3D, lo que conllevaría un mayor riesgo de complicaciones clínicamente significativas, entre las que se incluyen la ceguera bilateral por afectación del quiasma, cataratas, xerostomía, daño cerebral o del tronco del encéfalo, y lesiones mandibulares. En 1996, Emami et al. 13 publicaron un artículo en el que describen la experiencia de la Universidad de Washington en el tratamiento de 50 pacientes seleccionados con tumores de cabeza y cuello. En este grupo tan heterogéneo de tumores, en los que la tasa de fracaso terapéutico es alta cuando se tratan sólo con RT y los efectos secundarios y complicaciones pueden ser considerables, la capacidad de la 3D-CRT para incrementar la dosis al tumor evitando los tejidos sanos adquiere una gran importancia. Todos los pacientes de la serie fueron planificados y tratados utilizando la 3D-CRT. Los 12 primeros pacientes fueron planificados retrospectivamente de acuerdo con la práctica habitual en 2D y se compararon ambos planes. El volumen correspondiente a las glándulas salivares fue significativamente menos irradiado con el plan 3D comparado con el plan 2D en la mayoría de los casos. Sin embargo este objetivo se alcanzó a expensas de otras estructuras normales, como el encéfalo y el tronco cerebral que recibieron una dosis ligeramente mayor aunque siempre dentro de las dosis tolerables. Clínicamente todos los pacientes excepto uno preservaron la función salivar y no presentaron xerostomía severa desde la finalización del tratamiento. En 1996, Leibel et al. 39 publicaron un artículo en el que se describe la experiencia clínica del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) y los intentos por escalar la dosis en este tipo de tumor. Los autores evaluaron el potencial de la planificación en 3D comparando planes de tratamiento en 2D con Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 17

21 planes en 3D realizados en los mismos 9 pacientes con CPNM por 2 equipos médicos diferentes. En gran parte de los casos el plan en 3D fue capaz de reducir significativamente la dosis administrada a los tejidos sanos excluidos del volumen diana, respecto al plan 2D. Con la aplicación del plan en 3D, el volumen de pulmón sano que recibió 25 Gy se redujo en un 11% de media en el pulmón ipsilateral y de un 51% en el contralateral. El volumen de esófago que recibió 60 Gy se redujo en un 25% de media con la planificación en 3D, y la PCTN para el esófago pasó del 33% con la planificación en 2D al 22% con las técnicas 3D. Un ensayo clínico no aleatorizado en el que se comparan las técnicas 2D frente a las 3D utilizando DHVs y modelos biofísicos, ha sido recientemente publicado por Ragazzi et al. 28. En este estudio 9 pacientes con CPNM inoperables fueron tratados con una técnica 3D basada en el BEV. Para los mismos pacientes se simuló un tratamiento convencional y se transfirieron los datos al 3D-TPS para calcular la distribución de dosis. Para todos los OARs la dosis media recibida fue inferior con la técnica en 3D que con la técnica en 2D, siendo las diferencias estadísticamente significativas en todos los OARs (p 0.04) excepto en el pulmón contralateral (p=0.31). En al menos el 75% de los pacientes con la técnica en 3D el volumen de un OAR que recibió una dosis a la dosis considerada límite para ese órgano fue que con el plan en 2D. En el 78% de los pacientes los valores absolutos de PCTN de todos los OARs obtenidos con el plan en 3D fueron menores o iguales que con el plan en 2D, siendo las diferencias en las medias estadísticamente significativas para todos los OARs (p 0.02) excepto para el corazón (p=0.25). Las toxicidades observadas fueron 1 caso de esofagitis grado 2 y 2 casos de neumonitis, uno de los cuales fue fatal, siendo el otro de grado 2. No se observó correlación entre los datos clínicos y las PCTNs calculadas; de hecho, el paciente que falleció por neumonitis fatal tenía la PCTN más favorable, aunque también tenía la reserva funcional pulmonar más pobre Evaluación de la Efectividad del Procedimiento: Para el estudio de la efectividad de los planificadores los estudios seleccionados utilizan variables como los márgenes y volúmenes calculados, la probabilidad de control local de la enfermedad, el bned (Biochemical freedom from disease) o ausencia de enfermedad desde el punto de vista bioquímico, el periodo de tiempo libre de enfermedad clínica, la aparición de enfermedad metastásica, y tasas de mortalidad y supervivencia a los 5 años. Dentro de los estudios que evalúan la efectividad de la 3D-CRT respecto a la RT convencional en el cáncer de próstata se encuentra el publicado por Hanks et al 22. en 1995 sobre una serie de 502 pacientes consecutivos con cánceres de próstata localizados. En esta muestra, la supervivencia actuarial libre de enfermedad bioquímica a los 5 años fue del 44% Agencia de Evaluación de Tecnologías de Galicia 18