Tratamiento anticoagulante

Transcripción

1 Anticoagulación Tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa cerebral L DRA. ARACELI ALONSO CÁNOVAS DR. JAIME GONZÁLEZ VALCÁRCEL Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid a trombosis venosa cerebral y de los senos durales (TVC) representa el 1% de la patología cerebrovascular. Aunque más típica de pacientes jóvenes, puede afectar a todos los grupos de edad. Existe una amplia gama de factores etiológicos de TVC, que incluye situaciones transitorias (embarazo, puerperio, infecciones, deshidratación), toma de fármacos (anovulatorios, terapia hormonal sustitutiva, quimioterápicos, inmunoglobulinas), enfermedades sistémicas (Behçet, síndrome nefrótico, cáncer), estados de trombofilia adquiridos (síndromes mieloproliferativos crónicos, síndrome antifosfolípido) y lesiones intracraneales (traumatismo craneoencefálico, tumores) (fig. 1) 1. Las trombofilias hereditarias son un factor etiológico prominente, entre las que destaca la mutación G20210A de la protrombina, en detrimento del factor V de Leyden, déficit de proteínas C, S y antitrombina III, más frecuentes en la enfermedad tromboembólica venosa periférica (ETEV). En ocasiones, estas mutaciones aparecen combinadas entre sí o sumadas a otros factores protrombóticos. Existe controversia sobre la patogenicidad de la hiperhomocisteinemia, aunque en los casos debidos a la mutación de la metileno-tetrahidrofolato-reductasa C677T en homocigosis sí se considera causa de TVC 1,2. Aunque la TVC se considera una entidad benigna, su curso puede complicarse con epilepsia sintomática e hipertensión intracraneal progresiva, y sigue siendo causa de discapacidad y de mortalidad significativas. En el registro prospectivo multicéntrico internacional ISCVT se identificaron como factores de mal pronóstico el género masculino, la edad por encima de 37 años, alteración del estado mental, hemorragia intracraneal al inicio, afectación del sistema venoso profundo cerebral y la TVC asociada a infección o malignidad 3. 30

2 Tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa cerebral En este capítulo se repasan las indicaciones del tratamiento anticoagulante en la TVC y las últimas recomendaciones terapéuticas internacionales 2,4. Tratamiento anticoagulante en la fase aguda La escasa evidencia científica y el miedo a sangrados debido a la alta frecuencia de lesiones isquémicas o de hemorragias intracraneales al diagnóstico de TVC ha generado dudas en cuanto a la seguridad y eficacia de la anticoagulación (AC). Sin embargo, su indicación está avalada por las últimas guías de la European Federation of Neurological Societies (EFNS) y de la American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA) con un nivel B de recomendación 2,4. Existen fuertes fundamentos teóricos que apoyan su papel en estos casos. La AC estaría encaminada a detener la progresión del trombo, facilitar su recanalización y evitar la aparición de fenómenos tromboembólicos sistémicos potencialmente graves como la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar. Éstas últimas no son raras en la TVC, probablemente debido a la combinación de un estado protrombótico, el encamamiento prolongado y la posibilidad de embolismos directos. Tan sólo se han realizado dos ensayos clínicos que comparan el empleo de AC frente a placebo en la TVC. El primero de ellos fue interrumpido tras la inclusión de 20 pacientes por hallarse en un análisis intermedio previsto en el protocolo del ensayo una diferencia significativa a favor de los pacientes tratados con heparina no fraccionada (HNF) 5. Se empleó una dosis inicial de UI en bolo, seguido de infusión continua con ajuste de dosis para alcanzar un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) entre 1,5 y 2 Fig. 1. Imágenes de resonancia magnética de TVC. 1a. Trombosis del seno lateral izquierdo asociada a enfermedad de Behçet. 1b y 1c. Hemorragia temporal derecha por trombosis de seno transverso y lateral derecho (visión coronal) en relación con tratamiento con tamoxifeno. veces el normal. Este ensayo tenía como objetivo principal la mejoría en una escala de gravedad de la TVC a los 3 meses, en la que se evaluaban aspectos clínicos como la presencia de cefalea, focalidad neurológica, presencia de crisis epilépticas y nivel de conciencia. En el grupo de tratamiento, 8 pacientes se recuperaron por completo, y 2 quedaron con déficit leve. En el grupo placebo, hubo 3 fallecimientos, 6 pacientes con déficit leve y 1 recuperación completa. El segundo ensayo empleó una heparina de bajo peso molecular (HBPM) con dosis ajustada al peso 6. Se incluyeron 60 pacientes, y uno fue excluido del análisis final al no confirmarse el diagnóstico de TVC. En este ensayo, los objetivos principales eran el grado de incapacidad a los 3 meses, valorado por la escala de Oxford, y el riesgo de muerte. Los investigadores encontraron una tendencia no significativa a favor del tratamiento en cuanto al número de pacientes con un mal pronóstico a los 3 meses. Al hacer un análisis combinado de estos dos estudios, tomando como objetivo la reducción de muerte o dependencia, se halló una tendencia no significativa a favor del tratamiento 7. La presencia de lesiones hemorrágicas al diagnóstico supone un dato de mal pronóstico en estos pacientes 3. En estos dos ensayos no hubo en los pacientes anticoagulados nuevas hemorragias intracraneales, ni empeoramientos clínicos debidos a crecimiento de 31

3 A. Alonso Cánovas, J. González Valcárcel hematomas previos. En el grupo placebo se produjeron 2 nuevas hemorragias cerebrales. En los pacientes tratados con HBPM, se produjo una hemorragia digestiva. Otros estudios observacionales sugieren también la seguridad de la AC en pacientes con hemorragias previas al tratamiento. En una serie de 77 pacientes, 16 presentaban hemorragias en el momento de la presentación y fueron anticoagulados 8. Ninguno de ellos sufrió empeoramiento clínico tras el tratamiento. En cuanto al tratamiento de elección, no existe una clara evidencia a favor de la HNF o de las HPBM. Muchos clínicos se decantan por la HNF dados su rápido efecto terapéutico, el control analítico de su efecto anticoagulante, y la corta duración de su efecto una vez suspendida la infusión. Estas características permitirían un mayor control del tratamiento, y la posibilidad de actuar rápidamente en caso de necesidad de intervenciones quirúrgicas. En la práctica clínica habitual, alcanzar niveles adecuados puede requerir un tiempo prolongado, y el ajuste de dosis no siempre resulta fácil. Un único estudio compara directamente la HNF con las HPBM, en resultados de independencia definida por una escala de Rankin igual o menor a 2 9. Este subanálisis de la ISCVT encuentra una diferencia significativa (OR 2,01; CI 1-4,01) a favor de las HPBM. Por otro lado, en el mismo estudio se halló una menor tasa de hemorragias intracraneales con HBPM, que no alcanzó la significación estadística. Un metanálisis mostró resultados similares 10. Otros aspectos del manejo en fase aguda de las TVC exceden los límites de esta publicación. El uso de trombolíticos, tanto por vía sistémica como a nivel local, puede ser una alternativa en casos graves. Hasta el momento, no se han realizados ensayos clínicos. Una revisión de los casos o series de casos publicados ofrece resultados esperanzadores 11. Un 76% de los pacientes tratados con trombólisis presentaba una severidad importante, definida por encefalopatía o coma. Los resultados fueron buenos, con un 86% de independencia al alta. Estos datos pueden ser no obstante poco valorables por sesgos de publicación. Debido al buen pronóstico de esta patología, y a los posibles riesgos de la intervención, su indicación parece limitada por el momento a pacientes graves o con mala evolución a pesar del tratamiento anticoagulante. A pesar de no contar con una evidencia definitiva, con los resultados de los ensayos clínicos y estudios observacionales realizados hasta el momento, la AC es en estos momentos el estándar de tratamiento en fase aguda de la TVC. Unido a esto, la baja incidencia de esta patología hace poco posible que se organicen nuevos ensayos clínicos para evaluar su eficacia frente a placebo. La elección del tipo de tratamiento deberá individualizarse en cada paciente, valorando los riesgos específicos a las diferentes condiciones que acompañan con frecuencia a las TVC. Tratamiento anticoagulante crónico A pesar de la ausencia de ensayos clínicos que corroboren la efectividad del tratamiento anticoagulante crónico, las guías internacionales de la AHA/ASA y EFNS recomiendan mantener la AC oral (con INR entre 2 y 3) al menos 3 meses después de la fase aguda de la TVC (recomendación de buena práctica) 2,4. La duración del tratamiento varía en función de la causa de la TVC: 3 meses en caso de factor etiológico transitorio (embarazo o puerperio, anovulatorios), de 6 a 12 meses en caso de TVC idiopática o trombofilia leve (factor V de Leyden o mutación G20210A en estado heterocigótico, elevación de niveles séricos de factor VIII) e indefinida en caso de trombofilia grave (déficit de antitrombina III, proteína C o S, factor V de 32

4 Tratamiento anticoagulante en la trombosis venosa cerebral Leyden o mutación G20210A en estado homocigótico, síndrome antifosfolípido, o combinación de más de una alteración trombofílica) o TVC recurrente 4. En los casos de TVC asociados a una enfermedad sistémica (como Behçet o Lupus), el tratamiento de la misma es clave, ya que pueden darse recurrencias a pesar de la AC crónica en relación con la actividad de la enfermedad. Los casos de TVC aparentemente idiopática deben seguirse evolutivamente: en ocasiones la causa de la misma se diagnostica tardíamente (síndromes mieloproliferativos crónicos, neoplasias), a veces por una recurrencia de la TVC. Se han publicado seis grandes series internacionales de seguimiento a largo plazo de TVC 2,3, En la serie española más extensa de TVC, hubo 4 recurrencias de TVC (5%), y sólo uno de los pacientes (con enfermedad de Behçet) estaba anticoagulado 16. En general, la recurrencia de la TVC es poco frecuente, con una incidencia entre 0,5 y 2,2/100 personas-año, mientras que la incidencia de ETEV es discretamente superior (6,2/100 pacientes-año) y asocia una mayor morbimortalidad 2,11. La mayor parte de las recurrencias se producen en el primer año desde el primer episodio de TVC. En torno a la mitad de las TVC recurrentes se encuentran en tratamiento anticoagulante en el momento de la recurrencia Sin embargo, estos resultados son difíciles de interpretar, ya que los datos tienden a presentarse conjuntamente con las recurrencias trombóticas periféricas, no se especifica el tipo de AC prescrita ni si la dosificación era la adecuada. En el estudio ISCVT, el tratamiento AC no disminuyó el riesgo de ETEV ni TVC en el seguimiento 13. Por el contrario, en una extensa serie de TVC infantil (396 casos, 13 recurrencias), la ausencia de AC fue un factor de riesgo significativo para la recurrencia de TVC (RR 11,2) 15. Otros factores asociados con recurrencia de TVC en esta serie pediátrica fueron la persistencia del trombo en neuroimagen (RR 4,1), la mutación G20210A de la protrombina en estado heterocigótico (RR 4,3) y la edad superior a 2 años 15. Como factores pronósticos de recurrencia de TVC en adultos, sólo el género masculino ha resultado significativo de forma consistente (RR 2,6-9,66), lo que se explica probablemente por una mayor incidencia de causas reversibles de TVC (obstétricas, anovulatorios) en el género femenino 2,13. La policitemia y trombocitemia aumentaron el riesgo de recurrencia en el ISCVT (RR 4,4), pero en otra serie la trombofilia grave sólo aumentó el riesgo de recurrencias trombóticas periféricas (RR 4,71) 13,14. La heterogeneidad clínica de las TVC, el reducido número de recurrencias y las diferencias metodológicas entre los distintos estudios pueden explicar estas dificultades a la hora de encontrar un perfil de riesgo y demostrar el beneficio de la AC. En las mujeres en edad fértil, debe considerarse el riesgo de recurrencia de TVC en embarazos posteriores. En dos series prospectivas y una estudio retrospectivo se publicaron un total de 42 embarazos normales y 5 abortos espontáneos, y sólo una recurrencia periférica (TVP puerperal) 13,14,17. Nueve pacientes se habían tratado con dosis profilácticas de HBPM o ácido acetilsalicílico (AAS). En términos generales, el antecedente de TVC no supone una contraindicación para el embarazo, ni se recomienda anticoagulación a dosis profilácticas o terapéuticas en ausencia de trombofilia grave. En conclusión, el tratamiento AC en la fase crónica de la TVC debe planificarse de forma individualizada según las características clínicas y etiopatológicas del paciente. En el primer año, el seguimiento debe ser estrecho por la mayor incidencia de recurrencias, tanto a nivel cerebral como periférico. Serán necesarios registros multicéntricos con seguimiento prolongado para identificar los factores de riesgo de recurrencias y la duración óptima del tratamiento anticoagulante. 33

5 A. Alonso Cánovas, J. González Valcárcel Bibliografía 1. Bousser MG, Ferro JM. Cerebral venous thrombosis: an update. Lancet Neurol. 2007; 6: Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr, Bushnell CD, Cucchiara B, Cushman M, et al. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42: Ferro JM, Canhao P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F; ISCVT Investigators. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke. 2004; 35 : Einhäupl K, Stam J, Bousser MG, De Bruijn SF, Ferro JM, Martinelli I, et al. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients. Eur J Neurol. 2010; 17: Einhäupl KM, Villringer A, Meister W, Mehraein S, Garner C, Pellkofer M, et al. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet 1991; 338: De Bruijn SFTM, Stam J, for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Randomized, placebo controlled trial of anticoagulant treatment with low molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke. 1999; 30: Stam J, De Bruijn SF, DeVeber G. Anticoagulation for cerebral sinus thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2002; 4: CD CD Preter M, Tzourio C, Ameri A, Bousser MG. Long-term prognosis in cerebral venous thrombosis: follow-up of 77 patients. Stroke. 1996; 27: Coutinho JM, Ferro JM, Canhao P, Barinagarrementeria F, Bousser MG, Stam J. Unfractionated or Low-Molecular Weight Heparin for the Treatment of Cerebral Venous Thrombosis. Stroke. 2010; 41: Van Dongen CJJ, van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. The Cochrane Database of Systematic Reviews Issue : Art. No.: CD Canhao P, Falcao F, Ferro JM. Canhao P, Falcao F, Ferro JM. Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis: a systematic review. Cerebrovasc Dis. 2003; 15: Gosk-Bierska I, Wysokinski W, Brown RD Jr, Karnicki K, Grill D, Wiste H, et al. Cerebral venous sinus thrombosis: Incidence of venous thrombosis recurrence and survival. Neurology. 2006; 67: Miranda B, Ferro JM, Canhão P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F, et al. Venous thromboembolic events after cerebral vein thrombosis. Stroke. 2010; 41: Martinelli I, Bucciarelli P, Passamonti SM, Battaglioli T, Previtali E, Mannucci PM. Long-term evaluation of the risk of recurrence after cerebral sinus-venous thrombosis. Circulation. 2010; 121: Kenet G, Kirkham F, Niederstadt T, Heinecke A, Saunders D, Stoll M, et al. Risk factors for recurrent venous thromboembolism in the European collaborative paediatric database on cerebral venous thrombosis: a multicentre cohort study. Lancet Neurol. 2007; 6: Alonso-Cánovas A, Masjuan J, González-Valcárcel J, Matute-Lozano MC, García-Caldentey J, Alonso-Arias MA, et al. Trombosis venosa cerebral: cuando la etiología marca la diferencia. Neurología. 2009; 24: Mehraein S, Ortwein H, Busch M, Weih M, Einhäupl K, Masuhr F. Risk of recurrence of cerebral venous and sinus thrombosis during subsequent pregnancy and puerperium. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 74: