Déficit cognitivo en la esquizofrenia: MATRICS Consensus Cognitive Battery

Transcripción

1 revisión Déficit cognitivo en la esquizofrenia: MATRICS Consensus Cognitive Battery Roberto Rodríguez-Jiménez, Alexandra Bagney, Marta Moreno-Ortega, Cristina García-Navarro, Ana Isabel Aparicio, Raúl López-Antón, José de la Oliva, Miguel Ángel Jiménez-Arriero, José Luis Santos, Antonio Lobo, Tomás Palomo Resumen. El déficit cognitivo en la esquizofrenia es un síntoma nuclear, de difícil tratamiento en la actualidad, y que tiene especial relevancia en el pronóstico y capacidad funcional de los pacientes. La búsqueda de estrategias farmacológicas que demuestren eficacia en la mejoría cognitiva de pacientes con esquizofrenia ha presentado como una importante barrera la ausencia de instrumentos de evaluación cognitiva consensuados y utilizados de manera generalizada. La iniciativa Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) del National Institute of Mental Health (NIMH) de Estados Unidos ha tenido como uno de sus objetivos el desarrollo de una batería cognitiva de consenso. En una primera fase estableció los siete dominios cognitivos afectados en la esquizofrenia que habían de evaluarse: velocidad de proceso, atención/vigilancia, memoria de trabajo, aprendizaje y memoria verbal, aprendizaje y memoria visual, razonamiento y solución de problemas y, por último, cognición social. Posteriormente se desarrolló la MATRICS Consensus Cognitive Battery, una batería de evaluación cognitiva formada por 10 instrumentos con los que en algo más de una hora se evalúan los siete dominios cognitivos. Este instrumento se ha estandarizado en población estadounidense y recientemente se ha publicado la estandarización en España. Palabras clave. Cognición. Déficit cognitivo. Esquizofrenia. MATRICS. MCCB. Neuropsicología. Introducción Desde las primeras descripciones de la esquizofrenia, el déficit cognitivo se ha considerado un síntoma cardinal [1,2]. Este déficit cognitivo no sólo se ha descrito en pacientes esquizofrénicos de larga evolución [3], sino también en pacientes con un primer episodio psicótico [4-6], pacientes en remisión [7,8], pacientes libres de tratamiento neuroléptico [9,10] e incluso en estudios en sujetos de alto riesgo [11-13] y en hermanos sanos de pacientes con esquizofrenia [14]. El funcionamiento cognitivo de los pacientes esquizofrénicos se sitúa entre una y dos desviaciones típicas por debajo del de sujetos sanos. Así, un metaanálisis de 204 estudios de función cognitiva en esquizofrenia encontró un tamaño del efecto de 0,53-1,41 [15]. Aunque se ha descrito un deterioro progresivo de la función cognitiva en pacientes institucionalizados mayores de 65 años [16-19], estudios longitudinales con pacientes esquizofrénicos más jóvenes hallaron una estabilidad del funcionamiento cognitivo en seguimientos de hasta 10 años [8,20-25]. El funcionamiento cognitivo tiene gran importancia en la evolución funcional del trastorno [26-32] y actualmente es uno de los más importantes focos de investigación en la esquizofrenia. Aunque se han producido importantes avances en el conocimiento de la cognición en esquizofrenia, así como en la psicofarmacología de los procesos cognitivos básicos, las estrategias farmacológicas disponibles actualmente han demostrado una escasa utilidad. Existen metaanálisis que muestran el efecto beneficioso que sobre la cognición de los pacientes esquizofrénicos tienen los antipsicóticos atípicos [33], e incluso también los antipsicóticos de primera generación utilizados en las dosis adecuadas [34]. Sin embargo, todos estos efectos beneficiosos demostrados en ensayos clínicos son de escasa relevancia clínica, y apenas percibidos tanto por los pacientes como por los clínicos. Los abordajes no farmacológicos, como la rehabilitación cognitiva, tampoco han tenido resultados claramente útiles ni sostenidos en el tiempo [35]. Tomando esto en consideración, se han planteado diferentes estrategias potenciales para mejorar la cognición mediante mecanismos no D 2 [36], actuando a través de otras dianas terapéuticas como los receptores dopaminérgicos D 4 y D 1, los receptores α 7 -nicotínicos, receptores muscarínicos, dianas glutamatérgicas, serotoninérgicas y cannabinoides [37-39]. Varios compuestos que actúan a través de algunos de estos mecanismos han mostrado resultados prometedores [40]. Sin embargo, la investiga- Servicio de Psiquiatría; Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre, i+12; Madrid (R. Rodríguez- Jiménez, A. Bagney, M. Moreno- Ortega, C. García-Navarro, J. de la Oliva, M.A. Jiménez-Arriero, T. Palomo). Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM (R. Rodríguez-Jiménez, A. Bagney, C. García-Navarro, R. López-Antón, M.A. Jiménez-Arriero, A. Lobo, T. Palomo). Servicio de Psiquiatría; Hospital Virgen de la Luz; Cuenca (A.I. Aparicio, J.L. Santos). Servicio de Psiquiatría; Hospital Clínico Universitario; Universidad de Zaragoza; Zaragoza, España (A. Lobo). Correspondencia: Dr. Roberto Rodríguez Jiménez. Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. Córdoba, s/n. E Madrid. roberto.rodriguez.jimenez@ gmail.com Financiación: Trabajo realizado, en parte, gracias al Fondo de Investigaciones Sanitarias, FIS (PI080514), y al Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) del Instituto de Salud Carlos III. Agradecimientos: Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre y CIBERSAM. Aceptado tras revisión externa: Cómo citar este artículo: Rodríguez-Jiménez R, Bagney A, Moreno-Ortega M, García-Navarro C, Aparicio AI, López-Antón R, et al. Déficit cognitivo en la esquizofrenia: MATRICS Consensus Cognitive Battery. Rev Neurol 2012; 55: Revista de Neurología 549

2 R. Rodríguez-Jiménez, et al ción de fármacos que intenten mejorar el funcionamiento cognitivo en la esquizofrenia se enfrenta a una serie de barreras, entre las que se pueden señalar la existencia de múltiples posibles dianas moleculares/farmacológicas (en lugar de pocas y claramente establecidas), el importante desembolso económico que supone el desarrollo de investigaciones a este nivel y la necesidad de evaluación y aprobación por diferentes agencias, como la Agencia Europea del Medicamento o la Food and Drug Administration estadounidense (quienes, para aprobar un fármaco como potenciador cognitivo en la esquizofrenia, exigen un cambio importante y mensurable en lo cognitivo, pero que además se traduzca en mejoría en la funcionalidad del paciente). Una de las barreras más importantes, y en la que se va a centrar esta revisión, es la dificultad para evaluar mejoras en la cognición, de una manera homogénea y comparable entre diferentes estudios y grupos. Durante décadas, no solamente ha existido una gran heterogeneidad de instrumentos utilizados para la evaluación cognitiva en la esquizofrenia desde ítems de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) o de la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) hasta sofisticadas baterías neuropsicológicas, sino que además los diferentes grupos de investigación también presentan discrepancias incluso en definir cuáles son los dominios cognitivos afectados en la esquizofrenia que se pretenden evaluar con estos instrumentos. En este sentido, se han utilizado en los estudios numerosas baterías de instrumentos seleccionados por cada grupo de investigación en particular, y también se han desarrollado diferentes baterías de evaluación cognitiva para evaluación en pacientes con esquizofrenia, entre otras, la Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) [41,42] y la Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status [43,44], o las baterías computarizadas CogState [45] o Integ- Neuro [46]. Sin embargo, ninguna de estas baterías ha partido de un adecuado consenso de los dominios cognitivos por evaluar, y ninguna de ellas se puede considerar actualmente un criterio de referencia para la evaluación cognitiva en esquizofrenia. Iniciativa MATRICS y desarrollo de la MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) Desde el National Institute of Mental Health (NIMH) de Estados Unidos se promovió la iniciativa Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS), cuyo objetivo inicial fue facilitar la superación de barreras para el desarrollo de fármacos que mejoren la cognición en la esquizofrenia, a través de un proceso que involucraba a neurocientíficos, industria y agencias gubernamentales [47,48]. La puesta en marcha de la iniciativa MATRICS se asignó a la Universidad de California- Los Ángeles (UCLA), en septiembre de 2002 [49]. Dentro de las acciones iniciales planteadas figuraban la identificación de los dominios cognitivos afectados en la esquizofrenia y el desarrollo de una batería de evaluación cognitiva de consenso. Más que conseguir un acuerdo total de todos los participantes para cada decisión que fuese adoptada, el grupo MATRICS se marcó como objetivo crear un proceso de consenso que fuese aceptado por todos los participantes y que estuviera basado en la mejor evidencia científica disponible [47]. La primera conferencia de consenso de la iniciativa MATRICS (Identifying Cognitive Targets and Establishing Criteria for Test Selection) fue organizada por Keith H. Nuechterlein y Michael F. Green, del Comité de Neurocognición de MATRICS, en abril de Para participar en dicha conferencia se seleccionaron expertos en las siguientes áreas: déficit cognitivo en la esquizofrenia, neurociencias cognitivas, neurofarmacología, metodología de ensayos clínicos, evaluación de resultados, ciencias cognitivas, psicometría/desarrollo de pruebas y bioestadística [50], y en ella se dieron los primeros pasos para llegar a desarrollar una batería de consenso [49]. En lo referente a la identificación de los dominios cognitivos afectados en la esquizofrenia, un subgrupo del Comité de Neurocognición se encargó de la tarea y planteó como principios fundamentales los siguientes [51]: Los dominios deben ser independientes (o estar débilmente relacionados). Deben haberse replicado en varios estudios. Debe existir apoyo en la investigación de dominios neurocognitivos separables en grandes muestras de sujetos sanos. Habrían de incluirse como fuentes de apoyo la bibliografía de investigación animal y humana acerca de los sustratos neurobiológicos de los diferentes dominios y de la respuesta diferencial a las intervenciones farmacológicas. Se debe tomar en consideración la probable sensibilidad a las potenciales intervenciones de una determinada dimensión cognitiva, según estudios neurocientíficos previos. Tras una revisión de la bibliografía, se encontraron 13 estudios que realizaban análisis factoriales sobre el funcionamiento cognitivo en la esquizofrenia. Un subcomité de MATRICS analizó los resultados de 550

3 Déficit cognitivo en la esquizofrenia: MATRICS Consensus Cognitive Battery estos trabajos para seleccionar los factores más replicados en lo referente a dominios cognitivos. Todo este proceso llevó al planteamiento de seis dominios cognitivos como los apropiados para la batería de consenso: velocidad de proceso, atención/vigilancia, memoria de trabajo, aprendizaje y memoria verbal, aprendizaje y memoria visual y, por último, razonamiento y solución de problemas. Los análisis factoriales mostraron también la existencia del dominio comprensión verbal, pero, debido a su resistencia al cambio, no se consideró apropiado incluir este dominio en una batería diseñada para ser sensible al cambio cognitivo [51]. En la reunión de abril de 2003, se planteó además la inclusión de un séptimo dominio cognitivo: cognición social. Aunque este dominio no aparecía en los estudios de análisis factoriales debido a su reciente introducción en la literatura científica, y las medidas de cognición social en esquizofrenia utilizadas por los diferentes grupos de investigación no se habían estandarizado, los datos preliminares apuntaban a que la cognición social está estrechamente relacionada con el pronóstico funcional, con lo que se podía constituir una variable que media en las relaciones entre la neurocognición y el funcionamiento. Estudios de neuroimagen también apuntaban al hecho de que ciertas medidas de cognición social, como la percepción del afecto expresado facialmente, podrían tener un sustrato neural diferente de al menos algunos de los sistemas subyacentes a otros dominios cognitivos. Así pues, tomando como base el feedback recibido en la reunión de consenso, el Comité de Neurocognición añadió la cognición social como uno de los dominios con representación en la batería, para llegar a un total de siete dominios cognitivos [49,51]. El siguiente paso fue el desarrollo de una batería de evaluación cognitiva de consenso para evaluar dichos dominios cognitivos. La conferencia inicial de MATRICS consensuó los siguientes criterios para la selección de los tests que podrían formar parte de la batería final [49]: Fiabilidad test-retest. Utilidad como medida repetida. Relación con el nivel funcional. Potencial capacidad de cambio en respuesta a agentes farmacológicos. Aplicación en las situaciones clínicas y tolerabilidad por parte de los pacientes. Inicialmente, se plantearon unos 90 tests. Tras la reunión de MATRICS de abril de 2003, los miembros del Comité de Neurocognición debatieron acerca de estas 90 pruebas para seleccionar un máximo de seis tests para cada uno de los siete dominios cognitivos. Un total de 36 pruebas quedaron seleccionadas en esta fase. Sobre estas 36 se realizó una exhaustiva revisión de la literatura en relación con los cinco criterios de selección de los tests propuestos. Esta revisión se utilizó como base de la reunión de un panel RAND (Research and Development) que tuvo lugar en septiembre de En esta reunión 14 expertos seleccionados por el Comité de Neurocognición utilizaron el método RAND [52] para puntuar todos los tests candidatos en cada uno de los criterios señalados. Este proceso llevó a la selección de una versión preliminar beta de la batería de consenso, constituida por 20 pruebas [49]. Esta versión beta de la MCCB se aplicó en un ensayo multicéntrico llevado a cabo en Estados Unidos con la participación de cinco centros: Universidad de California-Los Ángeles; Universidad de Duke (Durham, Carolina del Norte); Maryland Psychiatric Research Center, de la Universidad de Maryland (Baltimore); Massachusetts Mental Health Center (Boston) y Universidad de Kansas (Wichita). Cada centro contribuyó con al menos 30 pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos (subtipo depresivo), y la muestra final fue de 176 pacientes para la evaluación inicial y de 167 para el retest (cuatro semanas de diferencia). Según los resultados, y tomando en consideración la fiabilidad test-retest, la utilidad como medida repetida, la relación con el pronóstico funcional, la practicidad por parte del administrador y la tolerabilidad por parte del paciente, se realizó la selección definitiva de las pruebas más representativas de cada dominio, que constituyeron la batería MCCB final, formada por 10 pruebas [53]. A continuación se muestran las diferentes pruebas incluidas en la MCCB, agrupadas por dominios cognitivos: Velocidad de procesamiento: subtest de codificación de símbolos de la BACS; Trail Making Test (TMT), parte A; fluidez verbal semántica: animales. Atención/vigilancia: Continuous Performance Test- Identical Pairs (CPT-IP). Memoria de trabajo: spatial span de la escala de memoria Wechsler-III; Letter-Number Span (LNS). Aprendizaje y memoria verbal: Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R). Aprendizaje y memoria visual: Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R). Razonamiento y solución de problemas: subtest de laberintos de la Neuropsychological Assess ment Battery (NAB). Cognición social: control emocional del test de inteligencia emocional de Mayer-Salovey-Caruso (MSCEIT). 551

4 R. Rodríguez-Jiménez, et al Tabla. Orden de administración de los tests en la MATRICS Consensus Cognitive Battery. 1. Trail Making Test: parte A (TMT) 2. Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS): symbol-coding 3. Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R) 4. Wechsler Memory Scale-Third Edition (WMS-III): spatial span 5. Letter-Number Span (LNS) 6. Neuropsychological Assessment Battery (NAB): laberintos 7. Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R) 8. Category Fluency: nombre de animales 9. Mayer-Salovey-Caruso Emotional Intelligence Test (MSCEIT): managing emotions 10. Continuous Performance Test-Identical Pairs (CPT-IP) La siguiente fase en el desarrollo de la MCCB fue el estudio de estandarización para obtener los datos normativos de la batería y examinar los efectos de la edad, el sexo y el nivel educativo en la ejecución de las tareas. Aunque todas las pruebas incluidas en la MCCB ya eran instrumentos validados y con datos normativos, desde el punto de vista psicométrico se recomienda un nuevo proceso de estandarización y obtención de datos normativos [54,55], dado que ahora dichas pruebas se aplicarán dentro de una batería diferente de las que se utilizaron para la obtención de sus datos normativos originales. Por otra parte, este proceso además permitiría una mejor interpretación de los resultados de la MCCB [56]: Facilitaría la interpretación clínica de los resultados de los estudios. Favorecería la comunicación de los resultados de los tests. Permitiría elaborar un perfil de rendimiento cognitivo basado en los siete dominios representados en la batería. Facilitaría la combinación de las puntuaciones de los tests para lograr un índice único de funcionamiento cognitivo. Para la estandarización se realizó un estudio en el que se reclutó a los controles (n = 300) en los mismos cinco centros que habían realizado el estudio previo en pacientes. La muestra fue estratificada en cada centro por edad, sexo y nivel educativo. Dada la importancia de la edad en la función cognitiva, ésta fue la primera variable de estratificación, de manera que la muestra quedó dividida en tres grupos etarios: de 20 a 39 años, de 40 a 49 años y de 50 a 59 años. Después se estratificó en relación con el sexo y, finalmente, en relación con el nivel educativo. Los tests de la MCCB se administraron en el mismo orden a todos los participantes (Tabla). El orden final se determinó según dos consideraciones: empezar la batería con pruebas menos difíciles cognitivamente y que fuesen relativamente sencillas de comprender, y alternar pruebas verbales con pruebas no verbales para reducir la sobrecarga de procesamiento y minimizar la interferencia entre diferentes tests. Todas las puntuaciones directas se estandarizaron a puntuaciones T basadas en la muestra de 300 participantes, y finalmente se estudió en dichas puntuaciones la influencia de la edad, el sexo y el nivel educativo. En relación con la edad, los resultados obtenidos pusieron de manifiesto que los sujetos más jóvenes rendían mejor que los más mayores en seis de los siete dominios cognitivos (en aprendizaje y memoria verbal fue el único en que no hubo efecto de la edad), así como en el índice cognitivo global. Los efectos del sexo mostraron que los varones rendían mejor en el razonamiento y solución de problemas, así como en memoria de trabajo, y que las mujeres rendían mejor en aprendizaje y memoria verbal; no existieron diferencias significativas en el resto de dominios ni en el índice cognitivo global. Por último, en relación con los efectos del nivel educativo, se observó que las personas con un mayor nivel educativo tenían mejor rendimiento cognitivo en los siete dominios y en el índice cognitivo global [56]. Con los datos obtenidos en este estudio de estandarización, se desarrolló un sistema informatizado de corrección de la MCCB con tres opciones: corrección por edad, sexo y nivel educativo; corrección por edad y sexo, o bien no corrección por ninguna variable. Desde MATRICS se recomienda utilizar la corrección por edad y sexo en los ensayos clínicos, aun considerando la influencia que el nivel educativo tiene sobre los resultados cognitivos. Dado que el nivel educativo a menudo se ve afectado por la propia enfermedad, no se puede considerar de la misma manera que la edad y el sexo [56]. Desarrollo de la MCCB en España Tras la publicación de la MCCB, se plantea la necesidad de traducir dicha batería a diferentes idiomas y, para que se pueda aplicar con garantías psicomé- 552

5 Déficit cognitivo en la esquizofrenia: MATRICS Consensus Cognitive Battery tricas, la necesidad de un proceso de estandarización y obtención de datos normativos en diferentes países. Así, se planteó la realización de este proceso por nuestro grupo (Hospital Universitario 12 de Octubre), en coordinación con los presidentes del Comité de Neurocognición de MATRICS (K. Nuechterlein y M. Green) y con la colaboración de otros dos grupos en España (Hospital Clínico Universitario/Universidad Zaragoza y Hospital Virgen de la Luz, Cuenca). La MCCB traducida al español [57] se administró a una muestra total de 210 voluntarios sanos reclutados en los tres centros. Se eligieron centros representativos de una ciudad grande con población urbana (Madrid, más de tres millones de habitantes), un ciudad de tamaño intermedio (Zaragoza, más de habitantes) con un componente parcialmente rural, y una ciudad pequeña (Cuenca, más de habitantes) con un componente rural importante. La muestra se estratificó en cada centro de acuerdo con la edad, el sexo y el nivel educativo, y las diez pruebas de la MCCB se administraron en el mismo orden definido originalmente en Kern et al [56] (Tabla). Las puntuaciones directas obtenidas en los diferentes tests se estandarizaron a puntuaciones T basadas en la muestra de 210 participantes, y se estudió en la influencia de la edad, el sexo y el nivel educativo en la ejecución. Los resultados obtenidos en relación con la influencia de estas tres variables en el funcionamiento cognitivo fueron muy similares a los publicados en el estudio original de Kern et al [56]. Así, nuestros resultados también indicaron efectos significativos de la edad, el sexo y el nivel educativo en los datos normativos de la MCCB en España, comparables a los efectos descritos en la versión original en inglés estandarizada en Estados Unidos [56]. En la muestra española se obtuvo peor ejecución a mayor edad en todos los dominios cognitivos excepto cognición social, así como en el índice cognitivo global. Respecto al sexo, los varones presentaron mejor rendimiento en los dominios memoria de trabajo, razonamiento y solución de problemas, así como atención y vigilancia; las mujeres mostraron una mejor ejecución en cognición social. En el resto de dominios, así como en el índice cognitivo global, no se obtuvieron diferencias. Finalmente, el nivel educativo influía en todos los dominios cognitivos, y también en el índice cognitivo global, en el sentido esperado: mejor ejecución a mayor nivel educativo [58]. El hecho de que los datos normativos sean comparables, y que las variables edad, sexo y nivel educativo tengan una influencia similar en la ejecución de las tareas, apoya la fortaleza de la MCCB para utilizarse en diferentes países. Conclusiones La MCCB se ha traducido a más de una decena de idiomas [59]. Actualmente, existen otros países en proceso de obtención de datos normativos y estandarización de MCCB como Japón [60], pero hasta la fecha, sólo se ha publicado el proceso de estandarización realizado en España [58]. La MCCB se ha empezado a emplear en diferentes ámbitos de la investigación cognitiva en esquizofrenia [61-67,46], en trastorno bipolar [68] y en ensayos clínicos realizados en pacientes con esquizofrenia [69-75]. Una de las principales barreras a la hora de realizar investigación acerca del déficit cognitivo en la esquizofrenia y de diferentes estrategias farmacológicas que pudieran paliarlo ha sido la falta de un instrumento de medida consensuado y aceptado que permita una adecuada comparación de resultados entre estudios. El desarrollo de la MCCB desde la iniciativa MATRICS del NIMH de Estados Unidos va a permitir un considerable avance en esta área de investigación [76]. El tiempo de aplicación de la batería (65 minutos), el tiempo de entrenamiento para su aplicación (1 día), así como la existencia de datos normativos en nuestro medio, hacen de la MCCB un instrumento de enorme relevancia e interés en los estudios sobre cognición en esquizofrenia realizados en nuestro país. Bibliografía 1. Kraepelin E. Dementia praecox and paraphrenia. Edinburgh: E. & S. Livingstone; Bleuler E. Dementia praecox or the group of schizophrenias. New York: International Universities Press; Reichenberg A. The assessment of neuropsychological functioning in schizophrenia. Dialogues Clin Neurosci 2010; 12: Addington J, Brooks BL, Addington D. Cognitive functioning in first episode psychosis: initial presentation. Schizophr Res 2003; 44: Albus M, Hubmann W, Ehrenberg CH, Forcht U, Mohr F, Sobizack N, et al. Neuropsychological impairment in firstepisode and chronic schizophrenic patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1996; 246: Mohamed S, Paulsen JS, O Leary D, Arndt S, Andreasen N. Generalized cognitive deficits in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1999: 56: Asarnow RF, MacCrimmon DJ. Residual performance deficit in clinically remitted schizophrenics: a marker of schizophrenia? J Abnorm Psychol 1978; 87: Nuechterlein KH, Dawson ME, Gitlin M, Ventura J, Goldstein MJ, Snyder KS, et al. Developmental processes in schizophrenic disorders: longitudinal studies of vulnerability and stress. Schizophr Bull 1992; 18: Saykin AJ, Shtasel DL, Gur RE, Kester DB, Mozley LH, Stafiniak P, et al. Neuropsychological deficits in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: Torrey EF. Studies of individuals with schizophrenia never treated with antipsychotic medication: a review. Schizophr Res 2002; 58:

6 R. Rodríguez-Jiménez, et al 11. Erlenmeyer-Kimling L, Cornblatt B. Attentional measures in a study of children at high-risk for schizophrenia. J Psychiatr Res 1978; 14: Nuechterlein KH. Signal detection in vigilance tasks and behavioral attributes among offspring of schizophrenic mothers and among hyperactive children. J Abnorm Psychol 1983; 92: Cornblatt BA, Lenzenweger MF, Dworkin RH, Erlenmeyer- Kimling L. Childhood attentional dysfunctions predict social deficits in unaffected adults at risk for schizophrenia. Br J Psychiatry Suppl 1992; 18: Kuha A, Tuulio-Henriksson A, Eerola M, Perälä J, Suvisaari J, Partonen T, et al. Impaired executive performance in healthy siblings of schizophrenia patients in a population-based study. Schizophr Res 2007; 92: Heinrichs RW, Zakzanis KK. Neurocognitive deficit in schizophrenia: a quantitative review of the evidence. Neuropsychology 1998; 12: Harvey PD, Parrella M, White L, Mohs RC, Davidson M, Davis KL. Convergence of cognitive and adaptive decline in late-life schizophrenia. Schizophr Res 1999; 35: Harvey PD, Silverman JM, Mohs RC, Parrella M, White L, Powchik P, et al. Cognitive decline in late-life schizophrenia: a longitudinal study of geriatric chronically hospitalized patients. Biol Psychiatry 1999b; 45: Friedman JI, Harvey PD, Coleman T, Moriarty PJ, Bowie C, Parrella M, et al. Six-year follow-up study of cognitive and functional status across the lifespan in schizophrenia: a comparison with Alzheimer s disease and normal aging. Am J Psychiatry 2001; 158: Friedman JI, Harvey PD, McGurk SR, White L, Parrella M, Raykov T, et al. Correlates of change in functional status of institutionalized geriatric schizophrenic patients: focus on medical comorbidity. Am J Psychiatry 2002; 159: Censits DM, Ragland JD, Gur RC, Gur RE. Neuropsychological evidence supporting a neurodevelopmental model of schizophrenia: a longitudinal study. Schizophr Res 1997; 24: Lieh-Mak F, Lee PW. Cognitive deficit measures in schizophrenia: factor structure and clinical correlates. Am J Psychiatry 1997; 154 (Suppl): S Hoff AL, Sakuma M, Wieneke M, Horon R, Kushner M, DeLisi LE. Longitudinal neuropsychological follow-up study of patients with first episode schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156: Hoff AL, Svetina C, Shields G, Stewart J, DeLisi LE. Ten year longitudinal study of neuropsychological functioning subsequent to a first episode of schizophrenia. Schizophr Res 2005; 78: Gold S, Arndt S, Nopoulos P, O Leary DS, Andreasen NC. Longitudinal study of cognitive function in first-episode and recent-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156: Heaton RK, Gladsjo JA, Palmer BW, Kuck J, Marcotte TD, Jeste DV. Stability and course of neuropsychological deficits in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996;153: Green MF, Kern RS, Braff DL, Mintz J. Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia: are we measuring the right stuff? Schizophr Bull 2000; 26: Bowie CR, Harvey PD. Cognition in schizophrenia: impairments, determinants, and functional importance. Psychiatr Clin N Am 2005; 28: Bowie CR, Reichenberg A, Patterson TL, Heaton RK, Harvey PD. Determinants of real-world functional performance in schizophrenia subjects: correlations with cognition, functional capacity, and symptoms. Am J Psychiatry 2006; 163: Bowie CR, Leung WW, Reichenberg A, McClure MM, Patterson TL, Heaton, RK, et al. Predicting schizophrenia patients real-world behavior with specific neuropsychological and functional capacity measures. Biol Psychiatry 2008; 63: Harvey PD, Howanitz E, Parrella M, White L, Davidson M, Mohs RC, et al. Symptoms, cognitive functioning, and adaptive skills in geriatric patients with lifelong schizophrenia: a comparison across treatment sites. Am J Psychiatry 1998; 155: Velligan DI, Mahurin RK, Diamond PL, Hazleton BC, Eckert SL, Miller AL. The functional significance of symptomatology and cognitive function in schizophrenia. Schizophr Res 1997; 25: Keefe RS, Silva SG, Perkins DO, Lieberman JA. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis. Schizophr Bull 1999; 25: Mishara AL, Goldberg TE. A meta-analysis and critical review of the effects of conventional neuroleptic treatment on cognition in schizophrenia: opening a closed book. Biol Psychiatry 2004; 55: Vargas ML. Posibilidades de rehabilitación neurocognitiva en la esquizofrenia. Rev Neurol 2004; 38: Carpenter WT, Gold JM. Another view of therapy for cognition in schizophrenia. Biol Psychiatry 2002; 51: Geyer MA, Tamminga CA. Measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia: neuropharmacological aspects. Psychopharmacology (Berl) 2004; 174: Tamminga CA. The neurobiology of cognition in schizophrenia. J Clin Psychiatry 2006; 67 (Suppl): S Gray JA, Roth BL. Molecular targets for treating cognitive dysfunction in schizophrenia. Schizophr Bull 2007; 33: Mu Q, Johnson K, Morgan PS, Grenesko EL, Molnar CE, Anderson B, et al. A single 20 mg dose of the full D1 dopamine agonist dihydrexidine (DAR-0100) increases prefrontal perfusion in schizophrenia. Schizophr Res 2007; 94: Keefe RS, Goldberg TE, Harvey PD, Gold JM, Poe MP, Coughenour L. The Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia: reliability, sensitivity, and comparison with a standard neurocognitive battery. Schizophr Res 2004; 68: Keefe RS, Harvey PD, Goldberg TE, Gold JM, Walker TM, Kennel C, et al. Norms and standardization of the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS). Schizophr Res 2008; 102: Hobart MP, Goldberg R, Bartko JJ, Gold JM. Repeatable battery for the assessment of neuropsychological status as a screening test in schizophrenia, II: convergent/discriminant validity and diagnostic group comparisons. Am J Psychiatry 1999; 156: Gold JM, Queern C, Iannone VN, Buchanan RW. Repeatable battery for the assessment of neuropsychological status as a screening test in schizophrenia I: sensitivity, reliability, and validity. Am J Psychiatry 1999; 156: Pietrzak RH, Olver J, Norman T, Piskulic D, Maruff P, Snyder PJ. A comparison of the CogState Schizophrenia Battery and the Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) Battery in assessing cognitive impairment in chronic schizophrenia. J Clin Exp Neuropsychol 2009; 31: Silverstein SM, Jaeger J, Donovan-Lepore AM, Wilkniss SM, Savitz A, Malinovsky I, et al. A comparative study of the MATRICS and IntegNeuro cognitive assessment batteries. J Clin Exp Neuropsychol 2010; 32: Marder SR, Fenton W. Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia: NIMH MATRICS initiative to support the development of agents for improving cognition in schizophrenia. Schizophr Res 2004; 72: Green MF, Nuechterlein KH. The MATRICS initiative: developing a consensus cognitive battery for clinical trials. Schizophr Res 2004; 72: Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM, Barch DM, Cohen J, Essock S, et al. Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia: the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria. Biol Psychiatry 2004; 56:

7 Déficit cognitivo en la esquizofrenia: MATRICS Consensus Cognitive Battery 50. Kern RS, Green MF, Nuechterlein KH, Deng BH. NIMH- MATRICS survey on assessment of neurocognition in schizophrenia. Schizophr Res 2004; 72: Nuechterlein KH, Barch DM, Gold JM, Goldberg TE, Green MF, Heaton RK. Identification of separable cognitive factors in schizophrenia. Schizophr Res 2004; 72: Fitch K, Bernstein SJ, Aguilar MD, Burnand B, LaCalle JR, Lazaro P, et al. The RAND/UCLA appropriateness users manual. Santa Monica, CA: RAND Institute; Nuechterlein KH, Green MF, Kern RS, Baade LE, Barch DM, Cohen JD, et al. The MATRICS Consensus Cognitive Battery, part 1: test selection, reliability, and validity. Am J Psychiatry 2008; 165: Palmer BW, Appelbaum MI, Heaton RK. Rohling s interpretive method and inherent limitations on the flexibility of flexible batteries. Neuropsychol Rev 2004; 14: Russell EW, Russell SL, Hill BD. The fundamental psychometric status of neuropsychological batteries. Arch Clin Neuropsychol 2005; 20: Kern RS, Nuechterlein KH, Green MF, Baade LE, Fenton WS, Gold JM, et al. The MATRICS Consensus Cognitive Battery, part 2: co-norming and standardization. Am J Psychiatry 2008; 165: Nuechterlein KH, Green MF. MATRICS Consensus Cognitive Battery, Spanish version for Spain. Los Angeles: MATRICS Assessment; Rodríguez-Jiménez R, Bagney A, García-Navarro C, Aparicio AI, López-Antón R, Moreno-Ortega M, et al. The MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB): co-norming and standardization in Spain. Schizophr Res 2012; 134: Harvey PD, Green MF, Nuechterlein KH. Latest developments in the MATRICS process. Psychiatry (Edgmont) 2010; 7: Sato T, Sora I. Approaches to the development of the Japanese academic version of the MATRICS Consensus Cognitive Battery. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 2011; 31: Holmén A, Juuhl-Langseth M, Thormodsen R, Melle I, Rund BR. Neuropsychological profile in early-onset schizophreniaspectrum disorders: measured with the MATRICS Battery. Schizophr Bull 2010; 36: Gold JM, Hahn B, Zhang WW, Robinson BM, Kappenman ES, Beck VM, et al. Reduced capacity but spared precision and maintenance of working memory representations in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: Mancuso F, Horan WP, Kern RS, Green MF. Social cognition in psychosis: multidimensional structure, clinical correlates, and relationship with functional outcome. Schizophr Res 2011; 125: Shamsi S, Lau A, Lencz T, Burdick KE, DeRosse P, Brenner R, et al. Cognitive and symptomatic predictors of functional disability in schizophrenia. Schizophr Res 2011; 126: Kern RS, Gold JM, Dickinson D, Green MF, Nuechterlein KH, Baade LE, et al. The MCCB impairment profile for schizophrenia outpatients: results from the MATRICS psychometric and standardization study. Schizophr Res 2011; 126: Bromley E, Mikesell L, Mates A, Smith M, Brekke JS. A video ethnography approach to assessing the ecological validity of neurocognitive and functional measures in severe mental illness: results from a feasibility study. Schizophr Bull 2011; Mar 14. [Epub ahead of print]. 67. August SM, Kiwanuka JN, McMahon RP, Gold JM. The MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB): clinical and cognitive correlates. Schizophr Res 2012; 134: Burdick KE, Goldberg TE, Cornblatt BA, Keefe RS, Gopin CB, Derosse P, et al. The MATRICS consensus cognitive battery in patients with bipolar I disorder. Neuropsychopharmacology 2011; 36: Marx CE, Keefe RS, Buchanan RW, Hamer RM, Kilts JD, Bradford DW, et al. Proof-of-concept trial with the neurosteroid pregnenolone targeting cognitive and negative symptoms in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2009; 34: Kane JM, D Souza DC, Patkar AA, Youakim JM, Tiller JM, Yang R, et al. Armodafinil as adjunctive therapy in adults with cognitive deficits associated with schizophrenia: a 4-week, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2010; 71: Kantrowitz JT, Malhotra AK, Cornblatt B, Silipo G, Balla A, Suckow RF, et al. High dose D-serine in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res 2010; 121: Keefe RS, Fox KH, Harvey PD, Cucchiaro J, Siu C, Loebel A. Characteristics of the MATRICS Consensus Cognitive Battery in a 29-site antipsychotic schizophrenia clinical trial. Schizophr Res 2011; 125: Harvey PD, Ogasa M, Cucchiaro J, Loebel A, Keefe RS. Performance and interview-based assessments of cognitive change in a randomized, double-blind comparison of lurasidone vs. ziprasidone. Schizophr Res 2011; 127: Buchanan RW, Keefe RS, Lieberman JA, Barch DM, Csernansky JG, Goff DC, et al. A randomized clinical trial of MK-0777 for the treatment of cognitive impairments in people with schizophrenia. Biol Psychiatry 2011; 69: Javitt DC, Buchanan RW, Keefe RS, Kern R, McMahon RP, Green MF, et al. Effect of the neuroprotective peptide davunetide (AL-108) on cognition and functional capacity in schizophrenia. Schizophr Res 2012; 136: Marder SR. Lessons from MATRICS. Schizophr Bull 2011; 37: Cognitive deficit in schizophrenia: MATRICS Consensus Cognitive Battery Summary. Cognitive deficits constitute a core symptom in schizophrenia, are difficult to treat, and have special relevance regarding prognosis and functional outcome. The search for pharmacological strategies for improving cognition in schizophrenic patients has been hindered by the lack of a consensus regarding instruments for cognitive assessment. The Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) initiative of the U.S. National Institute of Mental Health (NIMH) set the development of a consensus cognitive battery as one of its objectives. In a first phase, the seven cognitive domains which have been shown to be impaired in schizophrenia and that were to be assessed were identified: Speed of processing, Attention/Vigilance, Working memory, Verbal learning, Visual learning, Reasoning and problem solving, and Social cognition. In a second phase, the MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) was developed. This is a cognitive assessment battery composed of ten instruments, which assess the seven domains in a little over one hour. The MCCB has been standardized in U.S. population, and the Spanish standardization has been recently published. Key words. Cognition. Cognitive deficit. MATRICS. MCCB. Neuropsychology. Schizophrenia. 555