INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA DEL CÁNCER EN GALICIA COMUNICACIONES SELECCIONADAS IBCG2015

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1 INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA DEL CÁNCER EN GALICIA COMUNICACIONES SELECCIONADAS IBCG2015 COMUNICACIONES SELECCIONADAS PARA PRESENTACIÓN ORAL ABSTRACT 1 Titulo: Proyecto Genoma del Cáncer Ponente: Jose M. C. Tubio Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridge, UK Resumen: Esta comunicación pretende resumir algunos de los descubrimientos en los que he estado involucrado a lo largo de los últimos 5 años, durante mi vinculación al Consorcio Internacional Genoma del Cáncer (ICGC); primero a través del proyecto genoma de la leucemia linfocítica crónica, y después a través de los proyectos genoma del cáncer de mama, hueso, leucemia aguda y próstata. A lo largo de este tiempo he participado en 11 publicaciones en las revistas Nature y Science, incluído el reciente descubrimiento de un nuevo mecanismo de mutación en cáncer llamado transduccion mediada por LINE- 1 (Tubio et al. Science, 345:DOI: /science ) ABSTRACT 2 Titulo: Transcriptional regulation of Sox2 by the retinoblastoma family Ponente: Jéssica María Vilas Martínez Instituto de Investigacións Sanitarias (IDIS) Resumen: Cellular reprogramming to ipscs has uncovered unsuspected links between tumor suppressors and pluripotency factors. Using this system, it was possible to identify tumor suppressor p27 as a repressor of Sox2 during differentiation. This led to the demonstration that defects in the repression of Sox2 can contribute to tumor development. The members of the retinoblastoma family of pocket proteins, prb, p107 and p130, are negative regulators of the cell cycle with tumor suppressor activity and with roles in differentiation. In this work we studied the relative contribution of the retinoblastoma family members to the regulation of Sox2 expression. We found that deletion of Rb or p130 leads to impaired repression of Sox2, a deffect amplified by inactivation of p53. We also identified binding of prb and p130 to an enhancer with crucial regulatory activity on Sox2 expression. Using cellular reprogramming we tested the impact of the defective repression of Sox2 and confirmed that Rb deficiency allows the generation of ipscs in the absence of exogenous Sox2. Finally, partial depletion of Sox2 positive cells reduced the pituitary tumor development initiated by Rb loss in vivo. In summary, our results show that Sox2 repression by prb is a relevant mechanism of tumor suppression. ABSTRACT 3 Titulo: Effect of vinflunine on E- cadherin based cell- cell contacts in bladder epithelial tumour cells. Ponente: Raquel Carballo Grupo Investigación Traslacional del Cáncer (INIBIC- CHUAC) Resumen: Vinflunine (VFL) is a microtubule- targeting drug that suppresses microtubule dynamics, showing anti- metastatic properties both in vitro and in living cancer cells. An increasing body of evidence underlines the influence of the microtubules dynamics on the cadherin- dependent cell- cell adhesions. E- cadherin is a marker of epithelial- to- mesenchymal transition (EMT) and a tumour suppressor; its reduced levels in carcinoma are associated with poor prognosis. In this report, we investigate the role of VFL on cell- cell adhesions in bladder epithelial tumour cells. We show that VFL induces cell death in bladder cancer cells

2 and activates epithelial differentiation of the remaining living cells, leading to an increase of E- cadherin- dependent cell- cell adhesion and a reduction of mesenchymal markers, such as N- cadherin or vimentin. Moreover, while E- cadherin is increased, the levels of Hakai, an E3 ubiquitin- ligase for E- cadherin, were significantly reduced in a proteasome- dependent fashion. Our findings underscore a critical function for VFL in cell- cell adhesion of epithelial bladder tumour cells, suggesting a novel molecular mechanism by which VFL may impact upon EMT and metastasis. ABSTRACT 4 Titulo: SUMO modulates p85β regulatory subunit of PI3K Ponente: Maite Baz Martínez Virus y cáncer (CIMUS- USC- IDIS). Resumen: Class IA PI3Ks are obligate heterodimeric lipid kinases composed of a p110 catalytic subunit and a p85 regulatory subunit implicated in human cancer. The mechanisms by which the regulatory subunits modulate PI3K activity are not completely understood. Here we identified SUMO as a new player modulating such inhibition. We demonstrate that p85β protein is conjugated to SUMO1 and SUMO2 in vitro and in vivo. The lysine residues conjugated by SUMO are located at the inter- SH2 domain on p85β, a critical region required for inhibition of p110. Loss of p85β SUMOylation derives in the activation of the PI3K pathway and a higher transforming and migratory activity. Importantly, this higher activity of the SUMOylation mutant correlates with a stronger tyrosine phosphorylation of p85β. Finally, we show that influenza A virus NS1 protein downmodulates the p85β- SUMO modification, resulting also in tyrosine phosphorylation of p85β and activation of PI3K signalling. In summary, we identify SUMO as a new important player in the regulation of the PI3K signaling through modulation of p85β activity. The exploitation of this regulatory mechanism by viruses to activate the PI3K pathway highlights its relevance. ABSTRACT 5 Titulo: Caracterización de 8 líneas celulares de cáncer de colon procedentes de tumores de diferentes estadios Ponente: Marta Rodríguez Quiroga Biomarcadores Moleculares de la Universidad de Vigo Resumen: El cáncer colorrectal es la tercera neoplasia maligna más común en el mundo y cerca del 50% de pacientes desarrollan metástasis en órganos distantes como hígado y pulmón. Recientemente se ha descrito la existencia de células madre tumorales (CSCs) que se encuentran continuamente auto- renovándose y diferenciándose y que podrían ser las responsables de la metástasis. En este trabajo, nos hemos propuesto caracterizar 8 líneas celulares de cáncer de colon: SW1116 (estadio A), HT- 29, Caco- 2, SW480 (estadio B), SW620 (metástasis ganglionar), DLD- 1(estadio C), COLO205 (metástasis peritoneal) y T84 (metástasis pulmonar) con el fin de disponer de un buen modelo in vitro para estudiar procesos de invasión y metástasis. Hemos caracterizado estas líneas celulares mediante técnicas de citometría de flujo, western blot y microscopía de fluorescencia, en función de la expresión de determinados marcadores de superficie: CD26, CD44, CD133, LGR5 y EpCAM y de la expresión de los marcadores E- cadherina y Vimentina, implicados en la transición epitelio- mesénquima (EMT). También analizamos la autofluorescencia de las propias líneas que indica la presencia de CSCs. Los resultados muestran que las distintas líneas presentan una expresión muy diferente en relación a los marcadores característicos de CSCs y EMT, lo que podría indicar un diferente comportamiento en procesos de invasión y metástasis.

3 ABSTRACT 6 Titulo: Estudo da expresión do sistema obestatina OB/GPR39 en diversas liñas celulares canceríxenas humanas Ponente: Begoña Otero Alén Bioquímica estrutural da patoloxía endocrinolóxica. IDIS Resumen: Estudouse a presenza do sistema OB/GPR39 en diversas liñas celulares canceríxenas humanas: adenocarcinoma gástrico, AGS; carcinoma gástrico, KATO- III; carcinoma colorrectal, HT- 29; carcinoma epitelioide pancreático, PANC- 1; adenocarcinoma de mama, MCF7; coriocarcinoma, BeWo; adenocarcinoma de próstata, PC3; carcinoma epidermoide, A431; carcinoma de pulmón, A549; e liposarcoma, SW872. Todas elas expresan GPR39 e OB en maior ou menor medida. A análise da proliferación estimulada por OB mostra diversos patróns, que dependen da expresión de GPR39, do tempo de duplicado, así como da presenza de RTKs específicos presentes nestas liñas e que interveñen no mecanismo de sinalización da OB previamente descrito. Por exemplo, PANC- 1 posúe un tempo de duplicado de 52 h, unha expresión moi intensa para GPR39 e unha proliferación das máis elevadas tralo tratamento con OB. MCF- 7 é a segunda máis afectada, seguida de AGS, A549 e HT- 29. O silenciado de GPR39 en PANC- 1 anula por completo a acción de OB sobre esta liña celular. No caso de A431, nas que a OB ten moi pouco efecto, levouse a cabo a transfección do receptor GPR39, obténdose un aumento moi intenso da proliferación estimulada por OB. Así mesmo, analizouse a capacidade de OB para estimular a formación de lamelipodios (fenotipo invasivo) debido á presenza do GPR39 en ámbalas liñas celulares mediante tinguidura de F- actina. A presenza do GPR39 nestas liñas celulares canceríxenas é clave no proceso de proliferación, aínda que tamén inflúe a presenza de diferentes RTKs específicos presentes nestas liñas e que interveñen no mecanismo de sinalización da OB previamente descrito. ABSTRACT 7 Titulo: Implantes metálicos recubiertos con selenio- CaP para prevenir la proliferación de osteoblastos cancerígenos Ponente: Cosme Rodríguez- Valencia, Miriam López- Álvarez, Julia Serra, Pío González Grupo Novos Materiais/Universidade de Vigo Resumen: En la actualidad se ha generalizado el uso de implantes metálicos con recubrimientos de fosfato de calcio (CaP), para promover la rápida osteointegración del implante, dada la similitud de la composición del recubrimiento con la fase inorgánica del hueso. En aquellos casos en que la prótesis o implante deba colocarse en zonas afectadas por tumores en el tejido óseo, y en la que se ha practicado una resección amplia del tejido afectado, es de interés disponer de implantes con recubrimientos que puedan prevenir la proliferación de osteoblastos cancerígenos. Una posible estrategia consiste en dopar el recubrimiento de CaP con selenio, como inhibidor de la proliferación de células tumorales. Así, el objetivo del presente trabajo consiste en realizar estudios in vitro para conocer el comportamiento de pre- osteoblastos sanos (MC3T3- E1) y osteoblastos cancerígenos (MG63) sobre recubrimientos de fosfato de calcio dopados con distintos porcentajes de selenio (0.6 y 2.5 % at.). Estos estudios permitieron encontrar una relación dosis- efecto asociado a la proliferación de la línea celular sana frente al control de la cancerígena.

4 ABSTRACT 8 Titulo: Excess adiposity modifies the expression of genes related to proliferative/antitumoral function on the mammary gland of a diet induced obesity rat model Ponente: Begoña Cabia Fernández Endocrinología Molecular (IDIS) Resumen: We studied the association between excess adiposity and the expression of genes related to proliferation (BIRC5, MYC, and ALDH3A1) and tumour suppression (PTEN, TGFB) on the mammary gland of a diet- induced obesity rat model. 3 week- old female Sprague- Dawley rats were fed a high fat diet (DIO, n=20) or standard diet (Lean, n=11) for 10 weeks. The DIO group showed higher weight gain than the Lean group (189.4±3.9 g vs ±3.8 g; p<0.001), and was classified into two subgroups according to fat mass gain with respect to Lean group (- 0.8±11.1 %); rats susceptible (DIOS, 114.4±9.7 %) or partially resistant to DIO (DIOR, 32.6±7.8 %; p<0.001). Differences were reflected on higher retroperitoneal fat content on DIOS (3.58±0.22 g) vs. DIOR (2.79±0.29 g; p<0.05) and Lean rats (2.25±0.18 g; p<0.001). Remarkably, DIOS showed higher gene expression for BIRC5 (3.82±1.34 a.u), ALDH3A1 (2.71±0.75 a.u) and MYC (1.82±0.19 a.u), as well as a reduction in PTEN (0.68±0.10 a.u) and TFGB (0.59±0.06 a.u), compared to Lean rats, with no differences between DIOR and Lean animals. Higher susceptibility for breast cancer development of obese individuals might be related to a potential deregulation of the normal proliferative/antitumor response induced by excess adipose tissue.

5 COMUNICACIONES SELECCIONADAS EN FORMATO PÓSTER ABSTRACT 1 Titulo: Reprogramming to pluripotency of cells from the long- lived and cancer resistant blind mole- rat, Spalax Autores: Alba Ferreirós López Laboratorio de Células Madre en Cáncer y Envejecimiento (IDIS- CHUS) Resumen: The subterranean blind mole- rat, Spalax, is a long- lived (>20 years) rodent showing no clear signs of aging, and with an extraordinary resistance to cancer development. Introduction of defined genetic elements in differentiated cells allows their conversion into induced- pluripotent stem cells (ipscs). This cellular reprogramming to ipscs is a powerful in vitro system to uncover basic pathways governing stem cell biology, but it has also been used recently to uncover tumorigenic mechanisms given its similarities with oncogenic transformation. In addition, aging represents a barrier for reprogramming and is clearly related with cancer. Given the extraordinary biology of Spalax, we think that these animals offer an excellent model to study the relationship between aging, cancer and reprogramming. Here, we have compared the reprogramming of fibroblasts derived from Spalax or mouse. We used different delivery systems and compared the expression of the reprogramming factors and the potential generation of ipsc colonies. In addition, we have used an established cell line derived from a 3MCA- induced fibrosarcoma generated in Spalax. These tumor cells were subjected to the reprogramming protocol in parallel with similarly obtained fibrosarcoma cell lines from mice. In summary, this system offers the possibility of identifying key regulatory mechanisms underlying aging and cancer. ABSTRACT 2 Titulo: Cuantificación de la proteína HUR y DNA libre circulante y su posible uso como biomarcador en tumores de mama y gástrico. Autores: Carlos González Castañeda, Moisés Blanco, Manuel Valladares, Angélica Figueroa. Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer (INIBIC- CHUAC) Resumen: En el presente trabajo se tomaron muestras de suero de pacientes del Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña, con diagnóstico de cáncer de mama y gástrico en estadio IV de quienes se obtuvieron datos clínicos, histológicos y de laboratorio. Nuestro objetivo fue determinar los niveles de la proteína HUR (Human antigen R, ELAVL1) que tiene un papel en la regulación de genes que se encuentran alterados en distintos tipos tumorales. Así mismo, se pretende determinar los niveles de DNA circulante el cual se encuentra elevado en muchas enfermedades autoinmunes así como en neoplasias y está relacionado con la presencia de células tumorales circulantes y metastásicas. Se determinaron los valores de HUR mediante ensayo ELISA y los de DNA circulante mediante ensayo de fluorescencia y se determinó su valor diagnóstico y pronóstico mediante técnicas estadísticas. Se estima que la determinación de los niveles de HUR y DNA circulante podrían servir como un factor pronóstico predictivo de la evolución de la enfermedad tumoral además de tener correlación con otros marcadores tumorales histológicos y de laboratorio. ABSTRACT 3 Titulo: Características clínicopatológicas y supervivencia del cáncer colorrectal precoz. Autores: Romina Fernandez Poceiro,; Hernández Ramirez, Vicent; Cid Gómez, Lucia; SanRoman Álvarez, Luciano; Tardio Baiges, Antoni; Fernández Victoria, Rebeca; Martínez Yriarte, Jose Manuel; Rodriguez Prada, Jose Ignacio; De Castro Parga, María Luisa. Grupo de Investigación en Patología Digestiva. Servicio Aparato Digestivo. Instituto Investigación Biomédica de Ourense- Pontevedra- Vigo. Xestión Integrada Vigo

6 Resumen: Objetivos: Analizar las características clinicopatológicas y la supervivencia del cáncer colorrectal (CCR) en pacientes menores de 50 años (CCR<50) respecto a CCR mayores de 50 (CCR>50). Métodos: Estudio de cohortes retrospectivo y observacional. Se incluyeron 85 casos CCR<50 (42 hombres; edad media 44.1 años ( )) diagnosticados en el área de Vigo desde 11/2002 a 12/2009. Fueron apareados 1:1 por fecha de diagnóstico con CCR>50 (54 hombres; edad media 72.8 años ( )). Se excluyeron los CCR diagnosticados como hereditarios. Se analizó la localización, estadio TMN, adenomas sincrónicos y supervivencia. Resultados: Los CCR<50 se localizaron más frecuentemente en recto y colon izquierdo (84.5% vs 63.5%, p=0.019), fueron diagnosticados en estadio IV (34.1% vs 15.4%, p=0.005), y se asocian con menos frecuencia a adenomas sincrónicos (19% vs 38%, p=0.004). No se han encontrado diferencias entre grupos en cuanto a la supervivencia media (87.3 vs 75.2 meses, p=0.098, test Kaplan- Meyer), así como la supervivencia a 5 años (57% vs 51%). El estudio multivariante asoció únicamente el estadio tumoral con la supervivencia (estadio IV vs I, OR 11.3, p<0.001). Conclusiones: Los CCR<50 presentan diferencias significativas en localización, estadio y presencia de adenomas sincrónicos respecto a los CCR>50, aunque su supervivencia es semejante. ABSTRACT 4 Titulo: Desarrollo de un método de high throughput screening para la identificación de moléculas inductoras de senescencia en células tumorales Autores: Luis Filipe Costa Machado Células Madre en Cáncer y Envejecimiento, IDIS Resumen: La senescencia celular se define como un proceso iniciado en respuesta al estrés celular y que resulta en una parada estable de la proliferación celular. En particular, este proceso se desencadena en respuesta a la activación oncogénica y representa una barrera fundamental frente al desarrollo del cáncer. De este modo, se postula que la senescencia celular está presente en lesiones pre- malignas y la evolución a tumores malignos requiere la desactivación de esta respuesta. Su importancia controlando el desarrollo tumoral hacen de la senescencia celular una diana ideal para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales. La identificación eficiente de células senescentes es complicada debido a la falta de marcadores moleculares universales para este proceso. Existen varias características comunes a las células senescentes que permiten su identificación y la más ampliamente utilizada es el aumento de la masa lisosomal en células senescentes y una producción incrementada del enzima β- Galactosidasa. El uso de un ensayo colorimétrico no es adecuado para plantear una búsqueda de compuestos y por ello hemos desarrollado un método quimioluminométrico, para identificar moléculas inductoras de senescencia celular por "high throughput screening", en una línea celular de carcinoma de pulmón. ABSTRACT 5 Titulo: Modelos de curación de tipo mixtura: un enfoque no paramétrico Autores: Ana López Cheda, Ricardo Cao, Mª Amalia Jácome Grupo MODES - Universidade da Coruña Resumen: Muchos pacientes de cáncer pueden ser considerados, al menos a largo plazo, curados. Esto provoca que las técnicas estadísticas clásicas para analizar la supervivencia de estos pacientes ya no sean adecuadas. Los Modelos de Curación son modelos relativamente recientes que han sido abordados de forma paramétrica o semiparamétrica. Estos enfoques tienen el problema de que si los datos no se ajustan al modelo asumido, los resultados no serán fiables. En este trabajo proponemos una aproximación no paramétrica para los modelos de curación de tipo mixtura en la que no se asume ningún modelo paramétrico previo. En contrapartida, el valor de un parámetro ventana o bandwidth debe ser dado. Concretamente, estudiamos el estimador no paramétrico para la probabilidad de cura propuesto por Xu y Peng (2014) y proponemos un estimador no paramétrico para la función de supervivencia condicional de los

7 individuos no curados. Probamos las propiedades teóricas de los estimadores y además, planteamos un método bootstrap para la selección del parámetro ventana. Los estimadores propuestos son comparados en un estudio de simulación con la aproximación semiparamétrica de Peng y Dear (2000), y aplicamos la metodología propuesta a un conjunto de datos reales relativos a pacientes con cáncer de colon del CHUAC. ABSTRACT 6 Titulo: Intensive follow- up strategies improve outcomes in non- metastatic colorectal cancer patients after curative surgery. A systematic review and meta- analysis Autores: Salvador Pita Fernandez Grupo de epidemiologia clínica y bioestadística. Inibic- chuac Resumen: Aim: to review the evidence of the impact of different follow- up strategies in patients with non- metastatic colorectal cancer after curative surgery, in relation to overall survival and other outcomes. Patients and methods: A systematic search of PubMed, EMBASE, SCOPUS and ISI Web of Knowledge up to June 2014 was carried out. Eligible studies were all randomized clinical trials comparing the effectiveness of different follow- up strategies after curative resection in non- metastatic colorectal cancer. Results: Eleven studies (n=4055 participants) were included. A significant improvement in overall survival was observed in patients with more intensive follow- up strategies (HR=0.75; 95% CI=0.66;0.86). A higher probability of detection of asymptomatic recurrences (RR=2.59; 95% CI=1.66;4.06), curative surgery attempted at recurrences (RR=1.98; 95% CI=1.51;2.60), survival after recurrences (RR=2.13; 95% CI=1.24;3.69), and a shorter time in detecting recurrences (Mean difference= months; 95% CI=- 9.58;- 0.88) was observed in the intervention group. There were no differences in the total tumor recurrences, nor in the disease- related mortality. Conclusion: Intensive follow- up strategies improve overall survival, increase the detection of asymptomatic recurrences and curative surgery attempted at recurrence, and are associated with a shorter time in detecting recurrences. ABSTRACT 7 Titulo: Estudio de las características y efectos de los componentes secretados por células senescentes Autores: Jeannette Martínez 1, Sabela da Silva- Álvarez 1, Alba Ferreirós 1, Luis Filipe Costa Machado 1, Anxo Vidal 2, Manuel Collado 1 1 Laboratorio de Células Madre en Cáncer y Envejecimiento (IDIS- CHUS). 2 Laboratorio de Ciclo Celular y Oncología (CIMUS- USC). Resumen: La senescencia celular es un proceso que se caracteriza por una parada proliferativa estable en respuesta a diferentes situaciones de estrés tales como el daño genómico, la proliferación excesiva o la activación oncogénica. Este estado celular se ha relacionado con los efectos negativos del envejecimiento y sus enfermedades asociadas. Por otra parte, y dadas sus consecuencias sobre la proliferación, la senescencia actúa como un eficiente mecanismo supresor de tumores. Además, estudios recientes han demostrado la importancia del proceso de senescencia celular durante el desarrollo embrionario. A pesar de que las células senescentes no proliferan, siguen manteniéndose metabólicamente activas. En este sentido, últimamente se han descrito nuevas funciones de los diferentes componentes secretados por las células senescentes al microambiente (factores de crecimiento, pro- inflamatorios, o factores remodeladores de la matriz), denominados Senescence- Associated Secretory Phenotype (SASP). Dada las características de dichos componentes se ha postulado que el SASP podría estar relacionado con procesos de inflamación, transición epitelio- mesénquima (EMT), migración, invasión, e incluso la transformación maligna y progresión tumorales. Sin embargo, las funciones fisiológicas del SASP están aún por determinar. Por ello, nos proponemos caracterizar dichos factores SASP, así como los exosomas liberados por las células senescentes, y estudiar sus efectos sobre células tumorales.

8 ABSTRACT 8 Titulo: Identificación de nuevas dianas moleculares de la proteína E3 ubiquitina- ligasa Hakai Autores: Adrián Pérez- Pérez*, Raquel Castosa*, Valentina Calamia, Isabel Santamarina, Angélica Figueroa Grupo Investigación Traslacional del Cáncer (INIBIC- CHUAC) *Coautores Resumen: Los carcinomas, el tipo de tumor más común de todos los cánceres, se originan por un proceso de transformación de las células epiteliales, que dota a las células de incremento proliferativo, pérdida de las uniones célula- célula y célula- matriz y capacidad migratoria. Las cadherinas son proteínas que forman parte de las uniones célula- célula y mantienen la integridad del epitelio. E- cadherina, es la cadherina prototipo de células epiteliales y es considerada un tumor supresor. La proteína Hakai fue identificada como una E3 ubiquitina- ligasa, que actúa sobre el complejo E- cadherina y media su ubiquitinización, endocitosis y posterior degradación vía lisosomas, provocando la alteración de los contactos celulares, signo característico de la transición epitelio- mesénquima. En los últimos años, se ha propuesto a Hakai como una buena diana terapéutica para el cáncer. Sin embargo, a día de hoy, aun se sabe muy poco acerca de los substratos que regula Hakai. Dado que no todos los cambios celulares descritos hasta ahora pueden ser atribuidos a la acción de Hakai sobre E- cadherina, es indispensable identificar nuevas substratos como posibles dianas moleculares para Hakai. Por tanto, se ha llevado a cabo un estudio proteómico para identificar y validar nuevas dianas moleculares de la proteína E3 ubiquitina- ligasa Hakai y poder así profundizar en el mecanismo de acción de los procesos biológicos, funciones celulares y vías de señalización implicados en su regulación. ABSTRACT 9 Titulo: Actividad dipeptidyl peptidasa IV y concentración de scd26 en el suero de pacientes con nevus coriónico o melanoma uveal Autores: Oscar Javier Cordero Santamaría Dpto de Bioquímica e Bioloxía Molecular USC Resumen: El nevus coriónico, cuya prevalencia es del 10%, es un tumor benigno y el melanoma uveal (MU) el principal tumor maligno intraocular. En algunos casos el primero puede evolucionar al segundo. El 50% de los pacientes tratados con éxito del tumor primario acaban desarrollando metástasis al cabo de 15 años (no se consideran curados hasta pasados 10 años). Esto sugiere la participación de células madre metastáticas, lo cual a su vez implica un importante componente epigenético y la necesidad de abordar estrategias de seguimiento. Una estrategia poco invasiva es la medida de biomarcadores en suero. Nosotros hemos propuesto que el CD26 soluble y su actividad dipeptidil- peptidasa (DPP- IV) puede ser útil en pacientes con cáncer colorrectal y de pulmón, y que estos marcadores se pueden asociar a distintas poblaciones inmunitarias y a células metastáticas. Presentamos aquí un estudio prospectivo de estos marcadores en pacientes con nevus y MU diagnosticados en el Servicio de Oftalmología del Hospital Clínico Universitario de Santiago. Sus valores diagnósticos son limitados, aunque no despreciables (55% sensibilidad y 80% de especificidad para MU), pero hemos obtenido datos bioquímicos suficientes para sugerir estudios para el seguimiento y detección temprana de la metástasis así como para investigar estos biomarcadores. ABSTRACT 10 Titulo: Desarrollo de nanosistemas que simulan exosomas para el transporte dirigido de fármacos antitumorales. Autores: Abi Judit Vázquez Ríos, Bouzo BL, Abuín C, López R, de la Fuente M. Nano- Oncologicals Lab, Translational Medical Oncology group, (IDIS- CHUS). Resumen: Los exosomas son vesículas extracelulares ( nm) secretadas por distintos tipos celulares que dado su papel en comunicación celular, transportando proteínas y material genético de manera

9 selectiva, presentan muchas de las características de un vehículo de transporte de fármacos ideal. Sin embargo, las células liberan cantidades relativamente bajas de exosomas y su purificación es complicada. Además, su uso en terapéutica requiere un conocimiento de su composición y función mucho más profundo, para garantizar la seguridad de esta aproximación. Es por ello que mediante el estudio de la composición y características de los exosomas (aislados de sangre y de cultivos celulares), pretendemos desarrollar y caracterizar nanosistemas (liposomas) que simulen exosomas, y por tanto sean capaces de dirigirse de manera selectiva a células tumorales. Se busca optimizar estos nanosistemas de modo que permitan acomodar diferentes cargos en su estructura (fármacos antitumorales y terapias génicas), adaptándose de este modo a las necesidades terapéuticas de cada paciente. Se busca así abordar el tratamiento del cáncer desde una nueva perspectiva y solventar problemas asociados a las terapias actuales, como son la aparición de fenómenos de toxicidad y fracaso terapéutico, y aumentar la calidad y esperanza de vida de pacientes oncológicos en estados avanzados de la enfermedad. ABSTRACT 11 Titulo: Interacción do receptor GPR39 cos receptores tirosina quinase e metaloproteases no cancro gástrico. Autores: Saúl Leal López Bioquímica Estrutural da Patoloxía Endócrina (IDIS) Resumen: A activación de RTKs nas liñas celulares AGS e KATO- III en resposta a obestatina corroboran a súa implicación na proliferación, supervivencia e diferenciación celular; o seu efecto na migración e apoptose e en diversos procesos oncoxénicos. No caso das metaloproteases (MMPs), atópase que as proteases máis sobreexpresadas en ambas entróncanse con procesos de plasticidade, malignidade, invasión e metástase tumoral que levan consigo unha mala prognose do mesmo. A diminución na expresión de CSK, provocou un aumento na fosforilación sobre o control de máis da metade dos receptores estudados. Todos os receptores activados están implicados en rutas nas que Src xoga un importante papel, como son a proliferación, diferenciación e supervivencia celular, desenvolvemento embrionario, e procesos de adhesión e migración celular. A gran maioría das proteases que se sobreexpresan ao silenciar CSK, interveñen na degradación dalgún compoñente da matriz extracelular, de aí que se atopen en maior medida no secretoma, permitindo ás células tumorais adquirir un fenotipo invasivo e favorecer a metástase. Nos tecidos de adenocarcinomas gástricos, as proteases máis expresadas estaban todas implicadas en procesos oncoxénicos, moitas delas, específicamente en cancro gástrico. Conclusión: O sistema obestatina/gpr39 pode xogar un papel fundamental no desenvolvemento, mantemento e malignidade do cancro gástrico. ABSTRACT 12 Titulo: Effect of diagnostic delay on survival in patients with colorectal cancer Autores: Sonia Pértega Díaz Complexo Hospitalario Universitario A Coruña Resumen: Aims: To analyze the relationship between the symptom- to- diagnosis interval (SDI) and survival in colorectal (CRC) patients. Methods: Retrospective study of N=942 incident CRC cases. SDI was calculated from clinical records as the time from the histologically confirmation of cancer and the first CRC symptoms. Cox regression was used to estimate 5- year mortality hazard ratios as a function of SDI, adjusting for age and gender. SDI was modeled in two ways: according to SDI quartiles, or as a continuous variable using penalized splines. Results: Median SDI was 3.4 months (Rectum=3.7 vs. Colon=3.2 months; p<0.001). SDI was not associated with stage at diagnosis (Stage I: 3.6 months, II- III: 3.4, IV: 3.2; p=0.728). In rectum cancers, patients within the first diagnostic interval had lower survival (p=0.003), while in colon cancer no significant differences were found in prognosis among the quartile intervals (p=0.282). For rectum cancer, 5- year mortality increases for SDIs lower than the median (3.7 months) and decreases as the delay increases until 8 months. In colon cancer, no significant relationship was found between SDI and survival. Conclusion:

10 Diagnosis delay seems not to affect survival of patients with tumors in the colon. For rectum cancers, survival was worse for patients with lower SDIs. ABSTRACT 13 Titulo: Diseño y Síntesis de nuevos potentes inhibidores de la quinesina mitótica KSP- Eg5 de tipo bencimidazol empleando Reacciones Multicomponente Autores: Jacobo Soilán, Carlos Carbajales, Antonio Sánchez, Luz Escalante, Jhonny Azuaje, Eddy Sotelo, Giovanni Marzaro, Alberto Coelho*Grupo Desinfarma- USC- CIQUS Resumen: Los fármacos antimitóticos atraen el interés de oncólogos y químicos desde hace décadas. A pesar del éxito relativo en clínica de los fármacos denominados antimitóticos clásicos como el Taxol o los derivados de la Vinca, entre otros, estos fármacos distan mucho de ser el prototipo de fármaco antimitumoral ideal, debido fundamentalmente a sus efectos secundarios, consecuencia de su mecanismo de acción sobre los microtúbulos del huso mitótico. En los últimos años están surgiendo otras nuevas e interesantes dianas farmacológicas antimitóticas (Quinasas y Quinesinas entre otras), las cuales constituyen un atractivo punto de partida para la obtención de nuevas moléculas antimitóticas. Dentro de las metodologías de la Química Combinatoria, destaca el auge de las Reacciones Multicomponente (MCR), tanto como herramienta para acelerar los procesos de síntesis de biomoléculas, como por su alta capacidad exploratoria, tanto en fases tempranas del descubrimiento de fármacos como en la optimización de leads. En esta comunicación, presentamos nuestros últimos avances en el diseño y la síntesis multicomponente de nuevos antimitóticos inhibidores de la Kinesin- Spindle- Protein, KSP (de estructura exclusiva y novedosa) de estructura de tipo bencimidazol y resultados de actividad antitumoral. ABSTRACT 14 Titulo: Aspectos etico- juridicos para la obtención o derivación a investigación biomédica de muestras biológicas humanas y datos clínicos. Autores: Natalia Cal Purriños Biobanco A Coruña. (XXIAC- INIBIC) Resumen: La publicación de la Ley de Investigación biomédica en el año 2007, introdujo grandes cambios en la organización de la investigación biomédica en España, enfocando su regulación a la protección de derechos constitucionalmente reconocidos como son la intimidad, la dignidad y la integridad física del ser humano. Esta norma también vino a establecer la libre autonomía de la persona como el fundamento del que se derivan los derechos específicos a otorgar el consentimiento y a obtener la información previa. Posteriormente, en el año 2011 esta regulación se vio complementada con la publicación del Real Decreto 1716/2011 con el que se amplió la regulación del tratamiento de muestras biológicas humanas en investigación biomédica y se establecieron los requisitos básicos de autorización y funcionamiento de los biobancos. Iniciado el año 2015 es necesario recordar a los investigadores todos los requisitos implantados por las normas antes indicadas y que deben tener en consideración a la hora de elaborar y desarrollar sus protocolos de investigación. El objetivo de este trabajo es exponer de una manera sencilla y clarificadora a los responsables de investigaciones biomédicas las diferentes normas que deben tener en consideración y las obligaciones, restricciones y derechos que se establecen en las mismas.

11 ABSTRACT 15 Titulo: Xenograft en Pez Cebra de Células Tumorales: Cuantificación de la Proliferación Celular mediante un nuevo software de análisis de imagen. Autores: Pablo Cabezas Sáinz 1 Guerra- Varela, Jorge 1 1; Mariscal, Javier 2 ; Carreira- Nouche, María José 3 ; Abal, Miguel 2 ; López- López, Rafael 2 ; Sánchez, Laura 1. 1 Departamento de Genética, USC, Lugo. 2 Laboratorio Translacional, Departamento de Oncología Médica, CHUS. 3 Centro de Investigación de Tecnología de la Información (CiTIUS), USC. Resumen: El pez cebra (Dario rerio) es un modelo animal que ha surgido como herramienta para el estudio del cáncer, la cual es una de las enfermedades que causan mayor mortalidad hoy en día. Se utiliza como modelo para xenotrasplantes de células tumorales y para estudios de toxicidad de diferentes compuestos quimioterápicos in vivo. El conjunto hace que tenga ventajas frente al modelo murino tales como rapidez, high throughput screening y bajo costo de mantenimiento; dando una terapia personalizada y eficiente. Todo esto ha llevado a perfeccionar tanto las condiciones de la técnica de xenotrasplante como la cuantificación de la proliferación celular in vivo mediante el procesado de imágenes con software informático, de manera que se pueda estandarizar el proceso para una futura aplicación preclínica del modelo. Para la mejora se han realizado pruebas a diferentes temperaturas (34º vs 36ºC) para cuantificar la proliferación celular, comparándola con la proliferación in vitro de las mismas líneas. Por otra parte se realizaron pruebas con fármacos (5- Fluorouracil) cuantificando la disminución de la masa tumoral en la mayoría de los casos. ABSTRACT 16 Titulo: El nuevo Reglamento europeo de Ensayos Clínicos Autores: Miguel Vieito Villar Grupo de Análisis Jurídico- Económico de la Universidad de Santiago de Compostela Resumen: En vigor desde el mes de junio del año 2014, el nuevo Reglamento europeo de ensayos clínicos es un texto que vincula directamente a todos los Estados firmantes. A diferencia de la normativa anterior, este texto no requiere adaptación nacional en cada uno de los miembros. Con esto, el nuevo Reglamento establece una serie de modificaciones con una tendencia clara: hacer de la Unión Europea un destino atractivo para las empresas farmacéuticas. Así, la norma pretende una gestión ágil, sin interrupciones fronterizas y en la que puedan llevarse a cabo investigaciones entre la población del continente. Pretendemos hacer ver los puntos principales del Reglamento y como este podrá afectar a las investigaciones biomédicas del futuro. ABSTRACT 17 Titulo: Cosmética oncológica Autores: Andrea Vázquez Pérez Oncosmetics Resumen: Presentación de ONCOSMETICS, una línea de cosmética oncológica que ha sido desarrollada y fabricada en Ourense. En el proceso de desarrollo han participado pacientes y el objetivo de la línea es prevenir en la medida de lo posible, y paliar los efectos de toxicidad cutánea de los tratamientos de radioterapia y quimioterapia en la piel. Ha sido formulada sin ingredientes agresivos para la piel, y con activos altamente hidratantes, calmantes y regeneradores. Nuestra intención sería presentar la línea y sus beneficios para la piel, explicando los mecanismos de acción de los ingredientes activos contenidos en cada producto.

12 ABSTRACT 18 Titulo: Diseño y Síntesis Combinatoria de Alta Velocidad dirigida a la quinesina mitótica KSP- Eg5 empleando Reacciones Multicomponente Autores: Carlos Carbajales, Miguel Prado, Jhonny Azuaje, Eddy Sotelo, Hugo Guitierrez de Terán, Manuel Freire Garabal, María Jesus Nuñez, Silvia Novio, Pedro Sanchez Lazo, Alberto Coelho. Grupo Desinfarma- USC- CIQUS Resumen: Los fármacos antimitóticos atraen el interés de oncólogos y químicos desde hace décadas. Dentro de las metodologías de la Química Combinatoria, destaca el auge de las Reacciones Multicomponente (MCR), tanto como herramienta para acelerar los procesos de síntesis de biomoléculas, como por su alta capacidad exploratoria, tanto en fases tempranas del descubrimiento de fármacos como en la optimización de leads. Por otra parte, el Diseño de Fármacos Basado en la Estructura (SBDD) ha crecido de forma exponencial en los últimos años debido al mayor conocimiento y difusión de valiosa información estructural (cristalografía de proteínas, RMN, entre otras) sobre multitud de dianas, así como el desarrollo computacional. La integración de estas dos disciplinas (MCR y SBDD) permite un diseño mucho más racional de nuevos fármacos antitumorales, focalizando las síntesis sobre estructuras activas sobre dianas específicas, en sitios de unión específicos (Target Oriented Synthesis). De esta manera, es posible predecir qué estructuras serán más activas sobre una determinada diana. En esta comunicación, presentamos nuestros últimos avances en el diseño y la síntesis multicomponente de nuevos antimitóticos inhibidores de la Kinesin- Spindle- Protein, KSP (de estructura exclusiva y novedosa) y resultados de actividad antitumoral, así como la High- Throughput- Synthesis de fármacos ya en fase clínica.

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