European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Segundo Departamento de Medicina Interna. Escuela de Medicina, Nagasaki, Japón b
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1 European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: European Journal of Cancer Estudio fase I de irinotecan y cisplatino concomitantes con ciclos de radioterapia repartida, en cáncer de pulmón célula no pequeña no resecable y localmente avanzado M. Oka a,b, M. Fukuda a, M. Fukuda c, A. Kinoshita d, M. Kuba e, M. Ichiki f, T. Rikimaru f, H. Soda a, H. Takatani g, F. Narasaki h, S. Nagashima a, Y.-I. Nakamura a, N. Hayashi i, S. Kono a,b a Segundo Departamento de Medicina Interna. Escuela de Medicina, Nagasaki, Japón b Division of Molecular and Clinical Microbiology, Department of Molecular Microbiology and Immunology, Nagasaki University Graduate School of Medical Sciences, Nagasaki, Japón c Medicina Interna, Japanese Red Cross Nagasaki Atomic Bomb Hospital, Nagasaki Japón d Medicina Interna, Nagasaki-Chuo National Hospital, Nagasaki, Japón e Medicina Interna, Hospital National Okinawa, Okinawa, Japón f Primer Departamento de Medicina Interna, Kurume University School of Medicine, Fukuoka, Japón g Medicina Interna, Hospital Nagasaki Municipal, Nagasaki, Japón h Medicina Interna, Hospital Nagasaki Prefectural Shimabara Onsen, Nagasaki, Japón I Departamento de Radiología, Nagasaki University School of Medicine, Nagasaki, Japón Aceptado: 2 marzo 2001 Resumen Llevamos a cabo un estudio fase I de irinotecan (CPT-11) y cisplatino, con radioterapia concurrente en tandas separadas, en cáncer de pulmón célula no pequeña (CPCNP) localmente avanzado, estadio III. Con este estudio se pretendía determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la toxicidad dosis-limitante (TDL) de este tratamiento. Se repitieron dos ciclos de quimioterapia CPT-11 (días 1, 8 y 15) y cisplatino (día 1), con un intervalo de 28 días. La radioterapia, 2 Gy/día, se inició el día 2 de cada ciclo de quimioterapia, con administración de 24 Gy y 36 Gy el primero y segundo ciclo, respectivamente. Se incluyeron 24 pacientes elegibles, a cinco niveles de dosis (CPT-11/cisplatino: 40/60, 50/60, 60/60, 60/70 y 60/80 mg/m 2 ), y se evaluó la toxicidad y el resultado clínico de 23 pacientes. Sólo 1 paciente experimentó una TDL con neutropenia y diarrea a 60/60 mg/m 2. La escalación de dosis estaba limitada a 60/80 mg/m 2, la cual era la dosis recomendada para CPT-11/cisplatino sólo, en CPCNP. Las respuestas tumorales incluyeron una respuesta completa (RC), 15 respuestas parciales (RP), y 7 sin cambio (SC), y el porcentaje de respuesta global era del 69,6% (95% intervalo de confianza (IC) 47,1-86,8%). Esta modalidad combinada es tolerable, y CPT-11/cisplatino de 60/80 mg/m 2 en esta modalidad está recomendado para un estudio fase II Elsevier Science Ltd. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Cáncer de pulmón; Cáncer de pulmón célula no pequeña; Ensayo clínico; Quimioterapia; Radioterapia; Inhibidor de la topoisomerasa I; Cisplatino; Modalidad combinada. Introducción El cáncer de pulmón es, actualmente, la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en la mayoría de países. Como es relativamente resistente a quimioterapia, están justificadas nuevas opciones quimioterapéuticas, especialmente contra el cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP). El CPCNP representa la mayoría de cánceres de pulmón, la mayor parte de los cuales están en un estadio avanzado en el momento del diagnóstico, conduciendo a su pobre pronóstico global. El tratamiento tradicional del CPCNP Oka M, Fukuda M, Fukuda M, Kinoshita A, Kuba M, Ichiki M, Rikimaru T, Soda H, Takatani H, Narasaki F, Nagashima S, Nakamura YI, Hayashi N, Kono S. Phase I study of irinotecan and cisplatin with concurrent split-course radiotherapy in unresectable and locally advanced non-small cell lung cancer. European Journal of Cancer 2000; 37: (usen esta cita al referirse al artículo).
2 190 M. Oka, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: estadio III localmente avanzado, ha consistido en radioterapia sobre el tumor primario y ganglios linfáticos regionales [1]. Recientemente, se ha reconocido una modalidad combinada de quimioterapia y radioterapia, como un tratamiento estándar para estos pacientes con buenas puntuaciones de performance status [1, 2]. Para el tratamiento del CPCNP localmente avanzado, tres meta-análisis demostraron que esta modalidad, utilizando especialmente quimioterapia basada en cisplatino, producía un beneficio modesto en la supervivencia, cuando se comparaba con radioterapia sola [3-5]. Sin embargo, ensayos randomizados previos, que comparaban quimioradioterapia con radioterapia sola, hicieron hincapié en la necesidad de más progresos en el tratamiento sistémico y local para mejorar la supervivencia [6-8]. Por lo tanto, ensayos recientes fase I y II han incorporado irradiación concomitante y nuevas pautas activas o agentes en monoterapia, tales como taxanos y gemcitabina, en quimioradioterapia para CPCNP localmente avanzado [9-13]. Irinotecan hidroclorido (CPT-11) es un derivado semi-sintético, soluble en agua, del camptothecin, una planta alcaloide obtenida de Camptotheca acuminata, que interfiere en la reacción rotura-unión de la DNA topoisomerasa I [14, 15]. Esto lleva a rupturas de una única hebra de DNA y, finalmente, a la muerte de las células cancerosas [14, 15]. Estudios clínicos de CPT- 11 sólo, han demostrado un amplio espectro de actividad antitumoral contra varios cánceres humanos incluyendo el CPCNP y el cáncer de pulmón célula pequeña (CPCP) [16], y un estudio in vitro mostró un sinergismo entre la acción de cisplatino y un metabolito activo del CPT-11, SN-38 [17]. Un ensayo fase II sobre tratamiento de CPT-11/cisplatino (60/80 mg/m 2 ) produjo, en Japón, un porcentaje de respuesta del 52% (95% IC: 39-64) para CPCNP [18], y un estudio preclínico mostró un efecto aumentado del uso de CPT-11 sobre la radiosensibilidad del tumor [19]. Por lo tanto, nosotros llevamos a cabo un estudio fase I de CPT-11/cisplatino concominante con ciclos de radioterapia repartida, en CPCNP estadio III, localmente avanzado, no resecable. Un ensayo previo de CPT-11/cisplatino con radioterapia estándar concominante, de 60 Gy, en 30 fracciones, fracasó debido a toxicidades inaceptables, y a un bajo porcentaje de cumplimiento del tratamiento radioterápico, incluyendo leucopenia, fiebre neutropénica y neumonitis persistente [20]. Por consiguiente, en este estudio se incorporó radioterapia en tandas separadas, con un periodo de descanso entre los dos ciclos de quimioterapia. El principal objetivo de este estudio de escalación de dosis fase I era determinar la dosis óptima de CPT-11/cisplatino cuando se administraba concomitantemente con ciclos repartidos de irradiación torácica. El objetivo secundario de este estudio fue definir la toxicidad asociada con esta pauta. Pacientes y métodos Pacientes y evaluación El estudio fue aprobado por el Comité Ético de la Nagasaki University School of Medicine. Se incluyeron a los pacientes con CPCNP estadio III, localmente avanzado, no resecable ni tratado previamente, pero se excluyeron a aquellos pacientes con derrame pleural. La determinación del estadio del tumor se llevó a cabo sobre la base de una historia médica completa y un examen físico, radiografía de tórax de rutina, gammagrafía ósea, tomografía computadorizada (TC) de tórax y abdomen, TC o resonancia magnética (RM) de cabeza y broncoscopia. La determinación del estadio se realizó de acuerdo con el sistema del tumor, ganglio, metástasis (TNM) [21]. Los criterios de elegibilidad incluyeron lo siguiente: un diagnóstico histológicamente confirmado de CPCNP; edad 75 años; performance status (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2; esperanza de vida > 12 semanas; función adecuada de la médula ósea (recuento de leucocitos 4x10 9 /l, recuento de plaquetas 100x10 9 /l y hemoglobina 100 g/l); bilirrubina sérica 25 µmol/l; niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartatoaminotransferasa (AST) al doble del límite superior de la normalidad; creatinina sérica 105 µmol/l y PaO 2 70 torr; ausencia de problemas médicos severos suficientes como para prevenir el cumplimiento del protocolo y disposición del consentimiento informado, por escrito. Antes de la primera tanda de tratamiento, se realizó un recuento completo de células sanguíneas, incluyendo un recuento diferencial de glóbulos blancos y un recuento de plaquetas, pruebas bioquímicas (función hepática y renal y electrolitos) y análisis de orina. El recuento total de células sanguíneas, y la bioquímica, se repitieron como mínimo una vez a la semana, después del tratamiento, mientras que otras investigaciones se repitieron cuando era necesario para evaluar varios marcadores. Después de terminada la quimio-radioterapia, cada paciente fue re-estadiado mediante todas las pruebas utilizadas durante el balance inicial. Tratamiento El tratamiento se inició dentro de la primera semana de inclusión, y se repitieron dos ciclos de tratamiento con CPT-11/cisplatino después de un intervalo de 28 días. El día 1, se infundió CPT-11 disuelto en 250 ml de dextrosa al 5%, intravenosamente (i.v.), durante 90 minutos, seguido 2 horas más tarde por cisplatino, que se infundió i.v. durante 60 min. La infusión de CPT-11 sólo, se repitió los días 8 y 15. Las dosis iniciales de CPT-11 (días 1, 8 y 15) y cisplatino (día 1) eran de 40 y 60 mg/m 2, respectivamente, y se aumentaron en incrementos de 10 mg/m 2, tal como se muestra en la Tabla 1. Sin embargo, nuestra escalada de dosis estaba hasta un nivel de 60/80 mg/m 2, la cual era la
3 M. Oka, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Tabla 1 Esquema de escalada de dosis a Nivel CPT-11 (mg/m 2 ) Cisplatino (mg/m 2 ) a CPT-11 días 1, 8 y 15; cisplatino día 1. dosis recomendada en el tratamiento de quimioterapia de CPT-11/cisplatino sólo, en CPCNP [18]. En cada nivel de dosis se incluyeron 3 pacientes. Tal como se describe más abajo, si ninguno de los tres pacientes experimentaba una toxicidad dosis limitante (TDL), se llevaba a cabo una escalación de dosis hasta el siguiente nivel. Si 2 de los 3 pacientes experimentaban una TDL, el nivel de dosis era definido como la dosis máxima tolerada (DMT). Si 1 de los 3 pacientes experimentaba TDL, se trataban 3 pacientes más hasta aquel nivel. Si ninguno de los 3 pacientes adicionales experimentaba TDL, se realizaba una escalación de dosis hasta el siguiente nivel. Si 1 o más de los 3 pacientes adicionales experimentaba un TDL, entonces el nivel de dosis se definía coma la DMT. Luego, el nivel de dosis que precedía al definido como DMT fue definido como la dosis recomendada de esta quimio-radioterapia para el estudio fase II. La irradiación torácica se administró una vez al día con un esquema de ciclos repartidos: 5 días/semana, con 2 Gy/día, desde el día 2 de cada ciclo de quimioterapia, con un total de 24 y 36 Gy suministrados en el primer y segundo ciclos, respectivamente. Había una interrupción en la tanda del ciclo de irradiación, de aproximadamente 12 días. Basándose en TC de tórax, se individualizaban para cada paciente, los volúmenes y campos de irradiación. Estos últimos abarcaban áreas del grueso de la lesión principal con un margen de 2 cm, y los ganglios hiliares ipsilaterales y mediastínicos. Si se hallaban metástasis en ganglios supraclaviculares y/o escalénicos, los ganglios se incluían en los campos. El área del campo pulmonar incluida en el campo de irradiación no era mayor que la mitad del área del pulmón ipsilateral. Los pacientes recibieron el tratamiento de radioterapia propuesto, con una dosis total de 60 Gy, que se administró con acelerador lineal de 10-MeV, utilizando dos campos opuestos antero-posteriores. Sólo se realizó transfusión sanguínea en casos de hemoglobina < 75 g/l o recuento de plaquetas < 20x10 9 /l. Los pacientes que desarrollaron diarrea fueron tratados con 2 mg de loperamida hidroclorido, que se repitió cada 6 horas, hasta que la diarrea estaba bien controlada. Modificación de dosis Quimioterapia El tratamiento CPT-11 se suprimía los días 8 y 15, si el recuento de leucocitos era inferior a 3x10 9 /L, de plaquetas <50x10 9 o aparecía diarrea. Leucocitos 3x10 9 /L y plaquetas 75x10 9 /L, era preceptivo para comenzar el segundo ciclo de tratamiento, y si los niveles eran inferiores a estos límites, se aplazaba dicho ciclo hasta que se recuperaban los recuentos. Cuando apareció una TDL durante el primer ciclo de tratamiento, las dosis de CPT-11 y cisplatino fueron reducidas hasta un 80%. Radioterapia Si durante la irradiación aparecía una toxicidad hematológica grado 4, se interrumpía el tratamiento, y se reiniciaba después de la recuperación hasta un grado 3 o inferior. Si aparecía esofagitis grado 3 o superior, se interrumpía y reiniciaba después de la recuperación hasta grado 2 o inferior. Si no existía recuperación de la esofagitis, éste se suspendía. Si PaO 2 caía hasta 10 torr o un paciente tenía una fiebre de 38 C o superior, tanto radioterapia como quimioterapia se interrumpían y se reiniciaban lo antes posible, después de la recuperación. Evaluación de toxicidad y respuesta Examinadores externos determinaron la elegibilidad, evaluación y respuestas tumorales. Respuesta tumoral y toxicidad farmacológica se clasificaron de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [21] excepto en el caso de esofagitis y neumonitis. La clasificación de la toxicidad esofágica debida a irradiación se basó en los criterios de la ECOG [22], y la neumonitis se clasificó clínica y radiográficamente, según los criterios de puntuación de morbididad aguda y tardía del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) [23]. TDL se evaluó durante dos ciclos de tratamiento, en cada nivel de dosis. TDL se definió como leucopenia grado 4 o neutropenia de 4 o más días de duración, trombocitopenia grado 4 y toxicidades no hematológicas grado 3 o más, excepto náusea y vómitos. La supresión de la dosis de CPT-11 los días 8 y 15 de cada ciclo de quimioterapia, también se definió como TDL. La respuesta tumoral se clasificó de acuerdo con los criterios de la OMS [21]. Una respuesta completa (RC) se definió como la desaparición de cualquier evidencia de tumores durante, como mínimo, 4 semanas. Una respuesta parcial (RP) se definió como una reducción 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares más grandes de todas las lesiones, durante un mínimo de 4 semanas. Sin cambio (SC) fue definido como < 50% de reducción o < 25% de incremento, en los productos de los diámetros perpendiculares más grandes de todas las lesiones, sin ninguna evidencia de lesiones nuevas. Enfermedad progresiva (EP) se definió como un incremento de 25% o la aparición de lesiones nuevas. La duración de la respuesta se midió desde el inicio del tratamiento hasta progresión de la enfermedad.
4 192 M. Oka, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Resultados Características de los pacientes Entre abril de 1996 y agosto de 1998, se incluyeron 24 pacientes de nuestros seis institutos, 23 de los cuales fueron elegibles para evaluación de toxicidad y eficacia. Un paciente falleció de repente, el día 1, debido a obstrucción completa del bronquio principal derecho por parte del tumor, lo cual no fue, por lo tanto, una muerte relacionada con el tratamiento. Las características de los pacientes restantes se muestran en la Tabla 2. Por consiguiente, no se incluyó ningún paciente con un PS de 2, a pesar de que eran elegibles en este estudio. Escalada de dosis Se trataron 3 y 4 pacientes a los niveles de dosis 1 y 2, respectivamente, y ningún paciente experimentó TDL. Uno de los 3 pacientes del nivel de dosis 3, experimentó una TDL, diarrea grado 4, y luego, se trataron tres pacientes más a este nivel de dosis. Sólo 1 de los 6 pacientes incluidos en el nivel de dosis 3 presentó TDL, por lo que este estudio progresó hasta el nivel 4. A niveles de dosis 4 y 5, ningún paciente experimentó una TDL. En una ampliación del estudio para confirmar la seguridad del nivel de dosis 5, ninguno de los 4 pacientes adicionales, experimentó TDL. Debido a que el nivel de dosis 5 (CPT mg/m 2 y cisplatino 80 mg/m 2 ) era la dosis recomendada del tratamiento de CPT-11/cisplatino sólo, para CPCNP [9], la escalada de dosis se terminó en este nivel. Finalmente, el nivel 5 fue considerado como la dosis recomendada de esta pauta, para este estudio fase II. Tabla 2 Características de los pacientes (n=23) Característica n Edad (años) Mediana (intervalo) 62 /35-72) Sexo Hombres 17 Mujeres 6 PS (ECOG) Estadio IIIA 7 IIIB 16 Histología Adenocarcinoma 8 Carcinoma de células escamosas 14 Carcinoma de células grandes 1 PS, performance status; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group. Toxicidad En la Tabla 3 se resumen las toxicidades hematológicas durante el tratamiento. Los principales efectos adversos fueron leucopenia y neutropenia, y 17 (74%) pacientes lo experimentaron en una severidad grado 3-4. A pesar de que 4 (17%) y 5 (22%) pacientes experimentaron neutropenia y leucopenia grado 4, respectivamente, ningún paciente experimentó una TDL en todos los ciclos de tratamiento. La trombocitopenia fue moderada, con sólo 2 pacientes experimentando grado 3. La anemia ocurrió durante el segundo ciclo de tratamiento más que durante el primero, con 6 (26%) pacientes con anemia grado 3. Ningún paciente requirió transfusión de sangre durante el tratamiento. Las principales toxicidades no hematológicas fueron toxicidad gastro-intestinal, neumonitis y dermatitis (Tabla 4). Dos pacientes que recibieron el nivel de dosis 5 experimentaron náuseas/vómitos grado 3. Se observó diarrea en 17 (74%) pacientes, de los cuales 1 experimentó diarrea grado 4 el día 15 del segundo ciclo. Once (48%) pacientes presentaron esofagitis (ninguno grado 3). Disfunción hepática se observó en 3 (13%) pacientes (2 grado 1 y 1 grado 2). En 9 (39%) pacientes se observó neumonitis tardía secundaria a irradiación (ninguno grado 3). Dos (9%) pacientes experimentaron un eritema cutáneo transitorio que apareció fuera del campo irradiado. Tratamiento administrado Se administró un total de 46 ciclos de quimioterapia en 23 pacientes, a los niveles de dosis cinco. Treinta y ocho (28%) de las 138 dosis planificadas de CPT-11 se suprimieron, comprendiendo 12 dosis del día 8 y 26 del día 15. A ningún paciente se le suspendió CPT-11 de ambos días, 8 y 15, de ambos ciclos. La proporción mediana de la intensidad de dosis real hasta la intensidad de dosis planificada de CPT-11, por los cinco niveles de dosis, fue de 0,72 (intervalo 0,67-0,76), y la proporción al nivel de dosis 5 recomendado, fue de 0,76. Las razones para suprimir CPT-11 fueron leucopenia en 29, diarrea en 4, una caída del PS en 3, trombocitopenia y fiebre en 2 y disfunción hepática en 1 paciente. Con respecto a las dosis de irradiación, 22 de 23 pacientes recibieron Gy de radioterapia, y un paciente del nivel 5 rechazó la irradiación a 46 Gy debido a diarrea. De 6 pacientes a un nivel de dosis 5 recomendado, 5 recibieron 60 Gy. El cumplimiento del protocolo fue relativamente favorable. Respuesta Se evaluaron 23 pacientes para respuesta, y las respuestas tumorales a cada nivel de dosis se muestran en la Tabla 5. Dieciséis (69,6%, (95% IC: 47,1-86,8%) pacientes lograron una respuesta objetiva que comprendía una RC
5 M. Oka, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Tabla 3 Toxicidades hematológicas: todos los niveles de dosis (n=23) Nivel de dosis N. o de pacientes GB a RAN a Plaquetas Hgb Grado Grado Grado Grado GB, glóbulos blancos; RAN, recuento absoluto de neutrófilos; Hgb, hemoglobina. a Leucopenia y neutropenia grado 4 no duraron los 4 días definidos como una toxicidad dosis limitante (TDL). Tabla 4 Toxicidades no hematológicas: todos los niveles de dosis (n=23) Nivel de dosis N. o de pacientes Esofagitis Diarrea Neumonitis Náuseas/vómitos Piel Hígado Grado Grado Grado Grado Grado Grado Tabla 5 Respuestas tumorales en cada nivel de dosis Nivel de dosis N. 0 de pacientes RC RP SC Total (%) 23 (100) 1 (4,4) 15 (65,2) 7 (30,4) RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial; SC, sin cambio (4,3% (95% IC 0,1-21,9%)) y 15 RPs (65,2% (95% IC 42,7-83,6%)), y los 7 (30,4%) restantes fueron evaluados como NC. Discusión Este estudio fue diseñado basándose en la actividad citotóxica y/o la actividad radiosensibilizadora de CPT-11, cisplatino e irradiación en CPCNP y, por primera vez, demostró que este tratamiento de combinación era bien tolerado. En los Estados Unidos, un estudio fase II de tratamiento con CPT-11/cisplatino en CPCNP avanzado registró, recientemente, un porcentaje de respuesta del 28,8% (95% IC 16,5-41,2%) y una supervivencia del primer año del 37%, sugiriendo que este tratamiento consiste en una pauta válida para el tratamiento del CPCNP [24]. En un ensayo randomizado en el que se comparaba CPT-11/cisplatino con vindesina/cisplatino, en CPCNP avanzado estadios IIIB y IV, la primera pauta dio un porcentaje de respuesta global del 43,3% y un porcentaje de supervivencia del primer año del 48,5 % (25). Los resultados del tratamiento con CPT-11/cisplatino fueron superiores a los de la última pauta. Por lo tanto, el tratamiento con CPT-11/cisplatino se considera como una de las pautas más activas hasta la fecha para el CPCNP. Tres estudios de meta-análisis han demostrado un beneficio sobre la supervivencia de quimioradioterapia en CPCNP localmente avanzado, sin embargo, no pudieron determinar qué esquema de irradiación, concomitante o secuencial, era preferible [3-5]. Pritchard y Anthony [5] registraron efectos terapéuticos similares, en ensayos de quimioradioterapia concomitante y secuencial. El West Japan Lung Cancer Group dirigió un ensayo fase III en el que se comparaba quimioradioterapia concomitante y secuencial con mitomicina C/vindesina/cisplatino (MVP) en CPCNP estadio III no resecable y, recientemente, demostró la superioridad del tratamiento concomitante con respecto al porcentaje de respuesta y supervivencia [26]. Es interesante destacar que este ensayo incorporó ciclos repartidos de radioterapia y dosis plenas de tratamiento con MVP. Esta quimioterapia concomitante inicial produjo resultados muy prometedores con un porcentaje de respuesta del 84%, mediana de supervivencia de 16,5 meses y porcentajes de supervivencia a los 3 y 5 años, de 22,3 y 15,8 %, respectivamente. El Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/ECOG dirigió un ensayo randomizado en el
6 194 M. Oka, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: que se comparaba quimio-radioterapia concomitante con carboplatino como un radiosensibilizante, con radioterapia sola, siguiendo quimioterapia de inducción con vinblastina/cisplatino, durante 5 semanas [8]. No se demostró ninguna diferencia en el porcentaje de respuesta ni la supervivencia, entre los dos brazos de tratamiento. Por lo tanto, los resultados globales de estos ensayos sugieren que quimio-radioterapia concomitante inicial, utilizando agentes activos nuevos, parece prometedora para el CPCNP localmente avanzado. Se han incorporado agentes en monoterapia o pautas con agentes-platino nuevos y activos, para el CPCNP, tales como vinorelbina, taxanos, gemcitabina y CPT-11, en ensayos fase I y II de quimio-radioterapia concomitante, durante varios años [9-13, 20, 27]. Todos estos agentes han demostrado ser radiosensibilizadores in vitro. Estos ensayos fase I y II en los que se utiliza radioterapia estándar de Gy han producido un porcentaje de respuesta del 47-80% y/o una supervivencia comparable [9, 10, 12, 27], a pesar de la administración de dosis más bajas que las utilizadas en quimioterapia sola. Sin embargo, un ensayo fase I previo de CPT-11/cisplatino concomitantemente con radioterapia estándar de 60 Gy se interrumpió porque la intensidad de dosis de CPT-11 y el porcentaje de cumplimiento de irradiación, estuvieron limitados debido a leucopenia o diarrea [20]. Quimio-radioterapia con monoterapia con CPT-11 (60 mg/m 2 ) estaba asociada con TDLs (esofagitis y neumonitis) [27]. De modo parecido, se observaron con otros agentes nuevos, efectos adversos severos de toxicidades hematológicas, esofagitis y neumonitis [9-13]. Esto implica que los esquemas y dosis de irradiación o agentes nuevos deben ser investigados ampliamente para cada pauta de quimio-radioterapia, ya que las toxicidades en quimio-radioterapia concomitante parecen ser más severas o frecuentes que las de quimioterapia o radioterapia sola. La neumonitis asociada con quimio-radioterapia concomitante, utilizando agentes nuevos, es una toxicidad frecuentemente seria y fatal [11, 13, 27]. La incidencia o grado de neumonitis parece depender parcialmente del tamaño o volumen del campo de irradiación [13, 28]. Recientemente, Yamada y colegas [28] analizaron retrospectivamente factores de riesgo de neumonitis después de quimioradioterapia, en 60 pacientes, y hallaron que la frecuencia de neumonitis en radioterapia concomitante con CPT-11 semanal (56,3%) era significativamente superior que la de sin CPT-11 (13,6%). Este análisis concluyó que CPT-11 era un factor de riesgo significativo para neumonitis siguiendo a quimio-radioterapia. Sin embargo, ningún paciente de nuestro estudio experimentó neumonitis severa, a pesar de un tamaño del campo de irradiación suficiente en cada paciente. Una posible razón de esto es la incorporación, en nuestro estudio, de ciclos de irradiación repartida. Sin embargo, esta cuestión debe ser investigada en un gran número de pacientes, y nosotros consideramos que esta toxicidad pulmonar es uno de los objetivos finales más importantes de un estudio fase II. Este estudio incorporó ciclos repartidos de irradiación torácica de 60 Gy, y ningún paciente experimentó esofagitis ni neutropenia severas, a pesar de la administración de dosis plenas de CPT-11/cisplatino. Además, los pacientes mostraron buen cumplimiento del protocolo de tratamiento, a pesar de que las toxicidades mencionadas anteriormente, generalmente, limitan la administración de dosis plenas de quimioterapia concomitantemente con irradiación continua. De hecho, en ensayos de quimioradioterapia previos con agentes nuevos, se tuvieron que reducir hasta aproximadamente la mitad o menos, las dosis de quimioterapia sola, debido a toxicidad [9-11, 13, 27]. Los ciclos separados de irradiación tienen la desventaja potencial de repoblación de células tumorales durante el periodo de descanso, sin embargo, nuestro resultado mostró un porcentaje de respuesta global comparable, del 69,6% (95% IC 47,1-86,8%). Un posible mecanismo de nuestro resultado favorable, es que la dosis plena del tratamiento CPT-11/cisplatino impedía la repoblación de células tumorales y actuaba como radiosensibilizador. De forma parecida, en dos ensayos en los que se utilizó un esquema de ciclos repartidos para el CPCNP localmente avanzado, las incidencias de esofagitis y neumonitis severas fueron bajas, comparado con las de un esquema continuo, a pesar de que se pudo administrar la dosis plena de quimioterapia [26, 29]. Además, los resultados de respuesta tumoral y supervivencia, en estos ensayos, fueron similares o mejores que los del esquema continuo. De este modo, la irradiación en ciclos repartidos en quimioradioterapia concomitante puede ser preferible, proporcionando un equilibrio entre toxicidad y beneficio del tratamiento. En conclusión, nuestro estudio demostró que el tratamiento de ciclos repartidos de radioterapia torácica y CPT- 11/cisplatino era bien tolerado, y que las dosis recomendadas de CPT-11 y cisplatino eran 60 y 80 mg/m 2, respectivamente. Basándose en estos resultados, ya hemos iniciado un estudio fase II, utilizando este protocolo, con una modificación menor para CPCNP estadio III no resecable y localmente avanzado. Además, como el tratamiento de CPT-11/cisplatino también ha demostrado ser una pauta activa para el cáncer de pulmón célula pequeña (CPCP) extenso [30], esta modalidad podría ser aplicable al tratamiento de CPCP en estadios limitados, en un futuro próximo. 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