Innovación en el tratamiento del dolor: Tapentadol (Palexia ) Yolanda Escobar Álvarez Servicio de Oncología Médica

Transcripción

1 Innovación en el tratamiento del dolor: Tapentadol (Palexia ) Yolanda Escobar Álvarez Servicio de Oncología Médica

2 Epidemiología del dolor oncológico. 18 millones de pacientes en el mundo sufren dolor debido al cáncer. El dolor es un síntoma de alta prevalencia en los pacientes con cáncer y deteriora de forma importante la calidad de vida puesto que interfiere con apetito, sueño, estado de ánimo, etc.. Mercadante, S Lung cancer (2010) 10-15; Sancho et al. Psicooncología Vol 3, Num 1, ;

3 Epidemiología dolor oncológico. Enfermedad Dolor Diagnóstico Enf. Avanzada Fase terminal 20-50% 55%-95% 75% En el 75% pacientes coexisten 2 ó más causas de dolor El 25% pacientes presentan 4 ó más causas de dolor Dolor oncológico: crónico, plurietiológico, complejo, mixto e intenso Mercadante, S Lung cancer (2010) 10-15; Sancho et al. Psicooncología Vol 3, Num 1,

4 Epidemiología dolor oncológico. TUMOR 70%-90% COMPLICACIONES (5%) DOLOR TRATAMIENTO (20%) OTRAS 50% Breivik et al. Ann. Onc. 2009; García Paredes et al. Annals of Oncology, 2010; Parkin M. Global cancer statistics. Cancer J Clin 2005; 55:74-108

5 Características fisiopatológicas dolor oncológico. Dolor neuropático Dolor desencadenado/ causado por una lesión o disfunción primaria del sistema nervioso (central o periférico) 1 Dolor mixto Dolor con componente neuropático y Nociceptivo (inflamatorio) Dolor nociceptivo Dolor causado por una lesión de los tejidos corporales (músculo-esquelético, cutáneo o visceral) 2 Síntomas comunes Dolor quemante, lancinante Parestesias, disestesias Hipersensibilidad táctil, térmica Síntomas comunes Fijo y continuo Sordo Pulsátil Irradiado García Paredes et al. Annals of Oncology, 2010;

6 Dolor canceroso difícil. (Sistema de Estadificación de Edmonton) Dolor neuropático. Presencia de dolor incidental. Escalada opioide rápida (incremento > 50%). Presencia de distress psicológico. Antecedentes de drogodependencia o alcoholismo. Control del dolor en el 55% de los pacientes Bruera et al. JPSM 1995

7 Instrumentos de medida del dolor. Escala Analógica Visual. SIN DOLOR MÁXIMO DOLOR LEVE MODERADO INTENSO

8 Tratamiento del dolor crónico intenso. DOLOR CRÓNICO INTENSO DOLOR NOCICEPTIVO DOLOR MIXTO DOLOR NEUROPÁTICO Hidromorfona Fentanilo Morfina Buprenorfina Oxicodona Comb. Oxicodona Gabapentina Pregabalina Duloxetina Codeina Tramadol Tramadol en combinación TCA Amitriptilina Parche lidocaina El 88% de los pacientes son tratados con opioides Un 67% son tratados con analgésicos no opioides Un 50% son tratados con coadyuvantes (ej: gabapentina) García Paredes et al. Annals of Oncology, 2010

9 Abordaje farmacológico. A pesar de que el tratamiento farmacológico puede lograr una analgesia adecuada en la mayoría de los casos, varios estudios indican que un 50-80% de los enfermos tumorales padece un dolor porque aún exiten necesidades por cubrir. El 33% de los pacientes con dolor oncológico presentan dolor neuropático. La eficacia del tratamiento está condicionada por su perfil de efectos secundarios: naúseas, vómitos, sedación, estreñimiento y depresión respiratoria. Marieke H.J wet al, Pain 132 (2007) ; Sancho et al. Psicooncología Vol 3, Num 1, ; García Paredes, Annals of Oncology 2010

10 Razones para investigar nuevos fármacos. Hay un margen de mejora en la eficacia analgésica, sobre todo en dolor neuropático y mixto. Hay un margen de mejora en el perfil de seguridad de los fármacos. La vía opioide no es la única implicada en el dolor.

11 Palexia. Un nuevo tipo de analgésico (MOR-NRI). Principio activo: Tapentadol (hidrocloruro de tapentadol 3-1R, 2R-3-dimetilamino-1- etil-2-metilpropilenol) Forma farmacéutica: Indicación: Comprimido de liberación prolongada de un color distinto para cada formato de dosis (50 mg, 100mg, 150mg, 200mg y 250mg). Control del dolor crónico intenso en adultos, que sólo se puede tratar adecuadamente con un analgésico opioide. Forma de administración y posología: Vía oral, 2 veces al día. Modo de acción: Es un analgésico de acción central potente con propiedades agonistas sobre el receptor opioide μ y propiedades adicionales de inhibición de la recaptación de la noradrenalina. Tapentadol ejerce su efecto analgésico directamente, no tiene un metabolito farmacológicamente activo. Datos Ficha Técnica Tapentadol retard autorizado el día

12 Características del Palexia en poblaciones especiales de pacientes. Población pediátrica: no se ha establecido aún seguridad y eficacia pero está previsto que existan formulaciones pediátricas en un futuro. Insuficiencia hepática: Leve (Child-Pugh de 5-6): no es necesario ajustar la dosis de tapentadol retard. Moderada (Child-Pugh de 7-9): iniciarse con la dosis más baja disponible, esto es 50 mg de tapentadol comprimidos de liberación prolongada, y la frecuencia de administración no debe ser mayor de una vez cada 24 horas. Grave (Child-Pugh > 9): no se ha estudiado. No se recomienda su uso. Insuficiencia renal: Leve (CL cr entre 50 80mL/min) o insuficiencia renal moderada (Clcr entre 30-< 50mL/min): no es necesario ajustar dosis. Grave (Cl cr < 30 ml/min): no se ha estudiado. No se recomienda su uso. Xu et al, Clin Pharmacokinet 2010; 49 (10): Datos Ficha Técnica Tapentadol retard autorizado el día

13 Características farmacológicas. Mecanismo de acción dual: agonismo e inhibición de la recaptación de la noradrenalina, en una sola molécula. No es un profármaco: tiene actividad analgésica por sí mismo. Bajo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas. Metabolismo por glucuronización. 1 Schröder et al. European journal of Pain 14 (2010) ; 2 Drugs of the Future 2006, 31 (12):

14 Características farmacológicas. Mecanismo de acción dual: agonismo e inhibición de la recaptación de la noradrenalina en una sola molécula. Actúa a 3 niveles: No es un profármaco: tiene actividad analgésica por sí mismo Bajo porcentaje de unión a proteínas plamáticas Metabolismo por glucuronización 1 Schröder et al. European journal of Pain 14 (2010) ; 2 Drugs of the Future 2006, 31 (12):

15 1º.-Tapentadol: efecto opioide en vías ascendentes Agonista sobre receptores pre y postsinápticos: < liberación de neurotransmisores excitatorios (glutamato y sustancia P) presinápticos e hiperpolarización de membrana postsináptica. Inhibición postsináptica espinal Inhibición presináptica espinal TAP TAP A nivel espinal Schröder et al. European journal of Pain 14 (2010)

16 2º.-Tapentadol: efecto opioide a nivel supraespinal. Nucleo del rafe (bulbo): modulación endógena descendente. Acción DUAL: agonista receptores mu en cel. ON y unión a receptores mu en Terminales GABA de las cel. OFF que desinhibe vías inhibitorias dolor TAP TAP GABA GABA TAP ON OFF Potenciación de las vías inhibidoras descendentes Núcleo del Rafe 5-HT NA Schröder et al. European journal of Pain 14 (2010)

17 3º.- Tapentadol: efecto a nivel espinal sobre vías descendentes monoaminérgicas (efecto no opioide). TAP Médula espinal Inhibe la recaptación de NA y aumenta su concentración en hendidura sináptica, activando receptores α2 en membrana postsináptica e inhibiendo vías descendentes del dolor. (Importancia en DOLOR NEUROPÁTICO). Schröder et al. European journal of Pain 14 (2010)

18 Tapentadol: sinergia espinal/supraespinal de MOR-NRI. A nivel medular: 1 - Inhibición presináptica. - Inhibición postsináptica. Disminuye la transmisión ascendente del dolor 2 2 A nivel supraespinal: - Potenciación de vías inhibidoras descendentes 1 3 Modifica el balance entre facilitación e inhibición descendente (vía NA / α2-ar). A nivel medular: 3 Bloquea recaptación de NA/inhibición mediada α2-ar Potencia el control inhibitorio del dolor.

19 Palexia. Características farmacológicas. Mecanismo de acción dual: agonismo e inhibición de la recaptación de la noradrenalina es una sola molécula No es un profármaco: tiene actividad analgésica por sí mismo, sin necesidad de metabolización/transformación. Es un enantiómero simple, sin mezcla racémica (dextrógira y levógira). No tiene metabolitos activos. Hartrick, Expert opinion pharmacotherapy (2009) 10 (16)

20 Profármaco: Tramadol. Actividad analgésica opioide Actividad serotoninérgica M1(+) (MOR) M5 (+) Tramadol(+) (SRI) M1 (-) M5 (-) M4 (+) Tramadol(-) (NRI) M4 (-) M2 (+) M3 (+) M2 (-) M3 (-) Hartrick, Expert opinion pharmacotherapy (2009) 10 (16)

21 Características farmacológicas. Mecanismo de acción dual: agonismo e inhibición de la recaptación de la noradrenalina es una sola molécula No es un profármaco: tiene actividad analgésica por sí mismo Bajo porcentaje de unión a proteínas plamáticas Metabolismo por glucuronización. Terlinden et al (2007) Eur J Metab Pharmacokinet 32:163ff Kneip et al (2008) Drug Metab Letters 2:67ff Terlinden et al (2010) Meth Find Exp Clin Pharmacol 32:31-38

22 Metabolismo del tapentadol. Metabolismo hepático fase 2 por conjugación con ácido glucurónico: O-glucuronidación por la vía de múltiples UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) (1A6, 1A9, 2B7, no citocromo P450). Apenas utiliza la vía oxidativa. Árbol metabólico: Tapentadol S-sulfato Tapentadol M1 O-glucurónido CYPs M1 UGT1A9, 1A6, 2B7 Tapentadol O-glucurónido M2 M2 O-glucurónido M4 O-glucurónido M11 O-glucurónido Glucuronizan: paracetamol, AAS, naproxeno, probenecid Terlinden et al (2007) Eur J Metab Pharmacokinet 32:163ff Kneip et al (2008) Drug Metab Letters 2:67ff Terlinden et al (2010) Meth Find Exp Clin Pharmacol 32:

23 Beneficios derivados de sus características farmacológicas. Mecanismo de acción dual: agonismo e inhibición de la recaptación de la noradrenalina en una sola molécula. -> actividad analgésica sobre vía ascendente y vía descendente del dolor, implicadas en la transmisión del dolor tanto nociceptivo como neuropático -> sinergia MOR-NRI: menor incidencia de efectos adversos asociados a los agonistas opioides que los opioides clásicos (efecto -ahorrador) No es un profármaco: tiene actividad analgésica por sí mismo -> ventaja a la hora del cálculo de dosis o la duración del efecto. Bajo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas (20%). -> reduce el potencial de interacciones medicamentosas Metabolismo por glucuronización. -> facilita enormemente el manejo de este fármaco, especialmente en pacientes de edad avanzada que deban tomar otras medicaciones a causa de otras patologías de base, por el bajo riesgo de interacciones farmacológicas

24 Resumen de modelos preclínicos con tapentadol Dolor nociceptivo Dolor inflamatorio Dolor neuropático Tzschentke Drugs of the Future 2006, 31(12):

25 Desarrollo clínico de tapentadol de liberación retardada en + de pacientes tratados. Dolor cronico Fase III N > Fase IIIb N = 619 Dolor oncológico Dolor no oncológico Artrosis Tap. (abierto) Seguridad (OA/LBP) 4 N = 1117 Tap.vs Oxic. (abierto) Artrosis 2 N = Tap. vs Oxic. vs placebo. (doble ciego) Lumbalgia cronica 1 N = 985 Tap. vs Oxic. vs placebo (doble ciego) Lumbalgia crónica Tap. (abierto) PND 5 N = 389 Tap.vs placebo (doble ciego) Dolor nociceptivo Dolor mixto Dolor neuropático 1 Buynak Expert opinion Pharmacother 2010; 2 Afilalo Clin Drug Investigation 2010; 3 Datos no publicados; 4 Wild Pain Practice 2010 ; 5 Schwartz CMRo 2010; 6 Lange Adv. Therapy 2010.

26 Resultados de los estudios. Análisis de eficacia. Análisis de seguridad. Calidad de vida.

27 Cambio en la intensidad de dolor media desde la V.Basal tras 12 sem de tto Análisis de eficacia medida por intensidad del dolor (p.i.t). (Estudio de lumbalgia/artrosis de rodilla) pac. 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -2,2-2.7* -2.5* Placebo Tapentadol PR Oxicodona CR n= 991 n= 978 n= 999 Estudio de no inferioridad Cambio en la intensidad del dolor desde Valor Basal en comparación con 12 semanas de tratamiento. Tapentadol LP vs placebo -0,5, [95% CI], [-0.73 to -0.35]; (p < 0.001) Oxicodona LC vs placebo -0,3 [95% CI], [-0,52 to -0.14]; (p < 0.001) Lange et al. Adv Ther (2010) 27 (6)

28 Pacientes con respuesta / % Análisis de eficacia: porcentaje de pacientes con reducción del dolor. (Estudio de lumbalgia/artrosis rodilla) Placebo Tapentadol Oxicodona CR pac Respuesta clínic. significativa >=30% Respuesta sustancial >=50% Tapentadol vs. placebo p=0.006 Oxic.vs placebo p=0.023 Tapentadol vs. Oxic. p<0.001 Lange et al. Adv Ther (2010) 27 (6)

29 Eficacia: intensidad de dolor en el análisis de seguridad a largo plazo. (Artrosis/dolor lumbar). (7.6 media) (7.6 media) (4.5 media) (4.4 media) Dosis Media Tap: 326.7mg Dosis Media Oxy: 51.5 mg Wild et al, Pain Practice. (2010) Vol 10 (5)

30 Intensidad de dolor Análisis de eficacia en la polineuropatía diabética. Placebo All Tapentadol PR Titulación FA St.OL St. DB Semanas Mantenimiento DC Eficacia de tapentadol estadística y clínicamente significativa frente a placebo Schwartz S. et al. CMRO 2010

31 Análisis de eficacia en polineuropatía diabética. Un mayor porcentaje de pacientes con tapentadol mantuvo una mejora del dolor clínicamente significativa (reducción del 30% de la intensidad) (p=0,028) o muy relevante (reducción del 50%) (p=0,017). Placebo Tapentadol PR % pacientes P=0.017 P= Mejora de 30% en evaluación del dolor Mejora de 50% en evaluación del dolor Schwartz S. et al. CMRO 2010

32 Análisis de eficacia: impresión global del paciente respecto al cambio (PGIC). (Estudio de lumbalgia/artrosis de rodilla). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% * * Placebo Tapentadol Oxicodona n= 812 n= 742 n= 622 Gran empeoramiento Mucho peor Mínimamente peor Sin cambios Mínimamente mejor Mucho mejor Gran mejora *p<0.001 entre ambos y placebo y entre tap. y oxic. Mucho mejor: 37.4% placebo 49.8% oxicodona 56.7% tapentadol Lange et al. Adv Ther (2010) 27 (6)

33 Análisis de seguridad.

34 Incidencia (%) Análisis de seguridad: incidencia efectos adversos. (Estudio de lumbalgia/artrosis de rodilla). 40,0% 35,0% 36.2% 33% Placebo (n=993) Tapentadol PR (n= 980) Oxicodona CR (n=1.001) 30,0% 25,0% 20,0% 20.7% 21% 16.9% 15,0% 10,0% 5,0% 8.2% 13.4% 5.2% 0,0% Nauseas* Vómitos* Estreñimiento* Mareos Somnolencia Prurito* *p<0.001 comparando Tapentadol con Oxicodona Lange et al. Adv Ther (2010) 27 (6)

35 Análisis de seguridad a largo plazo. Efectos adversos. (Estudio de artrosis/dolor lumbar) pac % -48% -41% -23% -23% -48% Tapentadol LP Oxicodona LP 0 Náuseas Vómitos Estreñimiento Mareos Somnolencia Prurito Objetivo primario: evaluar la seguridad de tapentadol LP ( mg/dos veces al día) durante 1 año de tratamiento La incidencia de acontecimientos adversos graves fue baja en ambos grupos de tratamiento:l 5,5% con tapentadol LP y del 4,0% con oxicodona LC. Wild et al, Pain Practice. (2010) Vol 10 (5)

36 Perfil de seguridad. Análisis conjunto de datos para evaluar efectos gastrointestinales en pacientes >75 años. Lange et al. Poster presented at the 30th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society, 2011.

37 Pacientes (%) Perfil de seguridad: interrupciones del tto. debidas a EAs. (Estudio de lumbalgia/artrosis de rodilla). 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 39.4% 18.3% 6.6% Placebo Tapentadol LP Oxicodona LC P < 0,001 Lange et al. Adv Ther (2010) 27 (6)

38 Efectos adversos Seguridad: % pacientes que interrumpe tto. debido a EAs (Estudio de dolor lumbar crónico). EAs Gastrointestinales Vómitos Nauseas Estreñimiento EAs SNC Somnolencia Mareos Dolor de cabeza Piel y tejido subcutáneo Prurito Oxicodona LC Tapentadol LP Placebo Interrumpen: 4.4% placebo 16.7% tapentadol 31.7% oxicodona 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 % pctes interrumpieron tto Buynak et al. Expert Opin. Pharmacother (2010) 11(1)

39 Análisis conjunto de datos sobre efectos gastrointestinales en pac. > 75 años: Interrupciones del tratamiento. Lange et al. Poster presented at the 30th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society, 2011.

40 Calidad de vida.

41 Cuestionario de calidad de vida Short Form-36. (Estudio de dolor lumbar crónico). Steigerwald I et al. Poster presented at the NWAC Anaesthesia Congress, April , Rome, Italy

42 NPSI: Neurophatic Pain Symptom Inventory. Ataques de dolor. (Estudio dolor lumbar crónico). Steigerwald I et al. Poster presented at the NWAC Anaesthesia Congress, April , Rome, Italy

43 Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión HADS: Ansiedad. (Estudio dolor lumbar crónico). Steigerwald I et al. Poster presented at the NWAC Anaesthesia Congress, April , Rome, Italy

44 Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión HADS: Depresión. (Estudio de dolor lumbar crónico). Steigerwald I et al. Poster presented at the NWAC Anaesthesia Congress, April , Rome, Italy

45 Estudio de tapentadol en dolor crónico oncológico (activo) - Ensayo clínico en fase III multicéntrico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con tratamiento activo, para evaluar la seguridad y la eficacia de CG5503 LP* por vía oral en pacientes con dolor tumoral crónico moderado o intenso. - Esquema:Tapentadol LP por vía oral dos veces al día y morfina LP por vía oral dos veces al día a dosis tituladas hasta la optimización del efecto terapéutico (definida como el equilibrio entre el grado de analgesia autocomunicada y los efectos secundarios), durante un periodo de titulación de 2 semanas seguido de un periodo de mantenimiento de 4 semanas; número previsto (n) de aproximadamente 498 pacientes.

46 Estudio de tapentadol en dolor oncológico. Objetivos. Objetivo principal: La evaluación frente a placebo de la seguridad y la eficacia de los comprimidos orales de tapentadol LP administrados dos veces al día durante 4 semanas (periodo de mantenimiento) en pacientes con dolor tumoral moderado o intenso. Objetivos secundarios: Comparar la eficacia y la seguridad de tapentadol LP con las de morfina LP durante el periodo de titulación y durante todo el periodo de tratamiento. Obtener información farmacocinética para verificar la dosificación y analizar la farmacocinética poblacional.

47 Estudio de tapentadol en dolor oncológico. Criterio principal de eficacia. Criterio principal de eficacia: - El criterio principal de eficacia se define como la proporción de pacientes respondedores. - Se considerará a un paciente como respondedor si cumple los siguientes criterios: - Completa los 28 días del periodo de mantenimiento. - Presenta una intensidad promedio del dolor <5.0 puntos en una NRS de 11 puntos durante el periodo de mantenimiento (Días 18 a 43). - No utiliza en promedio más de 2.0 dosis de medicación de rescate al día durante el periodo de mantenimiento (Días 18 a 43).

48 Estudio de tapentadol en dolor oncológico. Criterios secundarios de eficacia. Criterios secundarios de eficacia: - Intensidad diaria del dolor en NRS de 11 puntos (intensidad de dolor puntual y promedio durante las últimas 24 horas). - Utilización de medicación de rescate (frecuencia y cantidad). - Incidencia de acontecimientos adversos (AAs) y tiempo hasta la interrupción del tratamiento por AAs o falta de eficacia. - Cuestionario para valorar el sueño. - Escala clínica de dependencia tras la retirada de opioides (COWS). - Cambios desde el momento basal en la Encuesta de Salud Abreviada SF Cambios desde el momento basal en las puntuaciones del cuestionario EuroQol-5 dimensiones (EQ-5D). - Impresión global de cambio por el paciente (IGCP).

49 Estudio de tapentadol en dolor oncológico. Diseño del estudio. esperamos resultados!

50 Aportación terapéutica del Palexia. Mecanismo de acción dual que permite una elevada eficacia analgésica en dolor crónico intenso en modelos de dolor nociceptivo, neuropático y mixto. Presenta una menor incidencia de efectos adversos, especialmente aquellos relacionados con el efecto agonista opioide y una menor tasa de interrupción del tratamiento que se traduce en mayor adherencia al mismo. Posee unas características farmacocinéticas especiales lo cual supone una ventaja a la hora del manejo del fármaco y que le hacen presentar un bajo riesgo de interacciones farmacológicas Mejora la calidad de vida de los pacientes y los aspectos emocionales que se relacionan con el dolor.

51 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!