16 Asma: concepto, epidemiología, factores etiológicos, patogenia y anatomía patológica

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1 16 Asma: concepto, epidemiología, factores etiológicos, patogenia y anatomía patológica PEDRO CABRERA NAVARRO CONCEPTO Y FUNDAMENTOS Con un mínimo de experiencia clínica el asma puede reconocerse con facilidad, aunque aún no se ha llegado a formular una definición que no esté permanentemente sometida a revisión. Todas las defi niciones resaltan la característica fundamental del asma: la reversibilidad de la obstrucción bronquial. Esta reversibilidad se refiere no sólo a la obstrucción bronquial que pueden sufrir estos pacientes en cortos períodos de tiempo, cuando se exponen a diferentes estímulos, sino también a la buena respuesta que esa obstrucción tiene al tratamiento e, incluso, a su reversibilidad de forma espontánea. Quizá la definición más sencilla es la que señala que: «El asma es una enfermedad caracterizada por presentar grandes variaciones en las resistencias de las vías aéreas en cortos períodos de tiempo». Sin embargo, la definición más ampliamente aceptada deriva de un acuerdo internacional de expertos y engloba datos clínicos, histológicos y funcionales: «El asma es un proceso cró nico inflamatorio de las vías aéreas en el que intervienen muchas células y productos celulares. La inflamación crónica da lugar a una hiperrespuesta bronquial que conduce a episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, especialmente por la noche y en las primeras horas de la mañana. Estos episodios se asocian habitualmente a obstrucción generalizada y variable del flujo aéreo, que suele ser reversible de forma espontánea o con tratamiento». De forma sucinta, los rasgos definitorios del asma son, por tanto, cronicidad, obstrucción reversible, disnea, infl amación e hiperrespuesta bronquial. Aunque la enfermedad es de carácter crónico, los episodios de agudización pueden tener una instauración súbita y el paciente puede pasar, en muy poco tiempo, de un estado asintomático a un compromiso respiratorio grave La hiperrespuesta bronquial se define como «una respuesta exagerada del árbol bronquial, que responde con obstrucción de las vías aéreas ante diferentes estímulos: físicos, químicos, infecciosos, inmunológicos o farmacológicos». Aunque toda asma tiene hiperrespuesta bronquial, no todos los pacientes con esta hiperrespuesta son asmáticos. También puede aparecer la hiperrespuesta bronquial, con frecuencia variable y de forma temporal, tras las infecciones virales del aparato respiratorio e, incluso, en los pacientes con una rinitis crónica y sin asma. 124 EPIDEMIOLOGÍA Se estima que existen unos 300 millones de asmáticos en el mundo. La prevalencia de la enfermedad es muy variable, cifrándose, como media, en el 4,5% de la población europea. Estudios realizados en España, con el diagnóstico cierto de asma a través de un cuestionario clínico y de pruebas de hiperrespuesta bronquial, han encontrado una prevalencia de la enfermedad que oscila entre el 1% y el 2% en el norte peninsular y del 6% en las Islas Canarias. Existen datos para pensar que el clima insular se relaciona con una mayor prevalencia del asma. En efecto, las mayores tasas de prevalencia publicadas son las del Reino Unido, Nueva Zelanda, Tristan da Cunha y la costa australiana. Por otra parte, estudios de una misma población repetidos durante décadas han demostrado que la prevalencia de la enfermedad va en aumento. El sexo marca notables diferencias en la prevalencia del asma. La enfermedad predomina en los niños durante toda la infancia y alcanza su punto más alto en la pubertad. Después de los 20 años la prevalencia de la enfermedad se iguala entre ambos sexos hasta la cuarta década de la vida, en que se hace más prevalente en las mujeres. Las razones de esta distribución siguen siendo desconocidas. Esta enfermedad es una de las más frecuentes como causa de absentismo escolar y laboral y genera un gran gasto económico. La mortalidad del asma es baja y se ha calculado en muertes anuales en todo el mundo. FACTORES ETIOLÓGICOS La etiología y la patogenia del asma presenta grandes áreas de incertidumbre, pero existen evidencias científicas para aceptar que la enfermedad surge de la conjunción de dos situaciones: una predisposición innata de carácter genético y unos factores externos de carácter medioambiental. Estos estímulos externos configuran los factores de riesgo. A veces existe confusión entre lo que son factores de riesgo y lo que son estímulos precipitantes de la hiperrespuesta bronquial. Mientras que los primeros tienen que ver con la causalidad del asma, como inductores de la infl amación bronquial, los estímulos precipitantes no juegan un papel en los mecanismos patogénicos del asma, sino que se limitan a producir un agravamiento de la enfermedad al poner en Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

2 16 Asma: concepto, epidemiología, factores etiológicos, patogenia y anatomía patológica 125 ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. marcha la hiperrespuesta bronquial, secundaria al proceso inflamatorio (figura 16-1). Factores de riesgo prenatales. Una especial consideración ha tenido la exposición fetal al humo del tabaco. Se ha demostrado que los recién nacidos de madres fumadoras tienen peor función pulmonar y una mayor prevalencia de enfermedad respiratoria y sibilancias. Dos estudios diferentes, uno de ellos realizado con más de escolares, han evidenciado una alta relación entre el asma infantil y el tabaquismo materno durante el embarazo. Factores de riesgo posnatales. Algunos autores han puesto de manifiesto un riesgo mayor de los recién nacidos prematuros para padecer un asma durante la infancia. Se ha demostrado que los niños que mantienen la lactancia materna hasta los 3 meses de edad tienen menor nivel de inmunoglobulina E (IgE) a los 6 y 11 años de edad, en comparación con los que recibieron lactancia artificial. Una mención especial merece la exposición al humo del tabaco en los primeros años de vida. Se ha descrito que los hijos de madres fumadoras multiplican, durante su primer año de vida, la posibilidad de desarrollar un asma entre 2,1 y 2,5 veces, en comparación con los niños de madres no fumadoras. Atopia. Varios estudios epidemiológicos han demostrado que el asma se relaciona con altos niveles de IgE. Pero, mientras esta relación es muy significativa en la infancia y entre los jóvenes, no ocurre igual en el asma del adulto, en el que la atopia y el asma tienen una relación débil. Se estima que sólo el 25% a 30% de los niños con una sensibilización alergénica desarrollan un asma. Factores medioambientales (causa) Estímulos precipitantes Inflamación Hiperrespuesta bronquial Limitación al flujo aéreo Síntomas Figura 16-1 Los conocidos como factores de riesgo del asma se relacionan con la causalidad de la enfermedad, mientras que los estímulos precipitantes son estímulos inespecíficos de agravamiento. Adaptado y modificado con autorización de Holgate, Aunque la sensibilización a los alergenos domésticos derivados del hongo ambiental Alternaria spp., de las cucarachas y de los animales se ha relacionado con el asma, es la sensibilización a los ácaros del polvo doméstico la que tiene mayor evidencia científica (figura 16-2). Esta relación se ha objetivado en diferentes poblaciones, tanto en los adultos como en los niños, y bajo diferentes condiciones climáticas. Un estudio con cerca de parejas de gemelos, en el que se valoraron diferentes factores de riesgo en esta población con la misma base genética, mostró que el único factor que tuvo una relación estadísticamente significativa con el asma fue la sensibilización a los ácaros del polvo doméstico. La capacidad que tienen los alergenos, en pruebas controladas de provocación inhalatoria, para inducir tanto la reacción asmática aguda como la tardía se ha argumentado como razón evidente de la causalidad de la atopia en el asma. No obstante, a pesar de las evidencias referidas, existen epidemiólogos que ponen en duda la relación causal de la atopia con el asma y consideran a la exposición alergénica como un factor precipitante de la hiperrespuesta bronquial. Se ha especulado con la posibilidad de que una anomalía genética fuese responsable, simultáneamente, del aumento en la producción de IgE y del asma, presentándose ambas situaciones como fenómenos coincidentes, pero no causalmente relacionados. Estos datos apoyan la idea de que el asma y la alergia no son equivalentes ni, probablemente, se relacionan de una forma lineal. Polución medioambiental. Aunque existen muchas evidencias acerca del agravamiento del asma por la polución medioambiental, hay pocos datos acerca de que ésta incremente la prevalencia de la enfermedad. Diversos estudios realizados en poblaciones genéticamente similares y en zonas geográficas próximas, pero sometidas a diferente grado de contaminación medioambiental, han evidenciado que en las ciudades industrializadas, con mayor contaminación por dióxido de azufre (SO 2 ), hay una prevalencia menor de asma y mayor de bronquitis comunes en la población infantil. A escala global también se ha observado este fenómeno. Así, países del este de Europa o regiones de China, sometidas a una gran contaminación y a altos niveles de SO 2, tienen tasas de asma muy inferiores a las observadas en los países con niveles mínimos de contaminación, como Australia o Nueva Zelanda. En el medio ambiente doméstico, la combustión de la madera en chimeneas y el cocinar con gas pueden originar niveles significativos de polución por dióxido de nitrógeno (NO 2 ), que aumentan la hiperrespuesta bronquial y potencian la respuesta a la inhalación de alergenos. Infecciones. El aumento en la prevalencia del asma en los países desarrollados se ha atribuido al retraso en el padecimiento de las infecciones infantiles comunes por la adopción de normas higiénicas exhaustivas. Es lo que se ha conocido como la «hipótesis higienista». Se especula que las infecciones precoces estimulan el patrón inmunitario TH1 frente al TH2 y, de esta manera, protegen frente a la atopia y el asma. En este sentido se han interpretado diversos estudios, que han puesto

3 126 SECCIÓN III Enfermedades de las vías aéreas Figura 16-2 Ácaro del polvo doméstico (Dermatophagoides pteronyssinus). Obsérvense sus patas terminadas en ventosas, con punzones y ganchos que le dotan de gran adherencia a las fibras textiles. Entre las patas traseras derechas y el cuerpo aparecen dos deposiciones, que son la mayor fuente de alergenos. Las otras dos patas traseras pisan una escama dérmica humana, su principal alimento. Microfotografía electrónica realizada por P. Cabrera Navarro (ME, 200 ). de manifiesto que cuanto mayor es el número de hermanos, más precoz es el ingreso en guarderías o más séptico es el medio ambiente doméstico (hijos de granjeros) y, por tanto, mayor es la posibilidad de contagio de infecciones comunes, menor es la probabilidad de padecer un asma. Un estudio realizado en escolares vacunados con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) en los primeros días de vida puso de manifiesto que los niños que mostraban una fuerte reacción tuberculínica a los 6 y 12 años de edad tenían significativamente menos asma. Otros trabajos han demostrado que los niños que figuraban en los registros nacionales de la infección tuberculosa presentaban menor prevalencia de síntomas de asma que la población de referencia. Observaciones similares a las descritas para la tuberculosis se han constatado con otras enfermedades infecciosas, como la hepatitis A y el sarampión. También existen datos que indican que niños de grupos sociales con una alta colonización bacteriana intestinal tienen menor prevalencia de alergia que las poblaciones cercanas con pautas alimentarias excesivamente higiénicas y menor colonización intestinal. Otras investigaciones han demostrado que los niños que tuvieron infecciones respiratorias sin sibilancias, especialmente neumonías y traqueobronquitis, en los primeros 3 años de vida, presentan, a los 6 años de edad, una menor tasa de pruebas cutáneas positivas con alergenos comunes y una menor tasa de IgE sérica total. Por el contrario, algunos procesos infecciosos se han vinculado a un mayor riesgo de asma. Diversos estudios, tanto retrospectivos como prospectivos, han ligado la bronquiolitis por el virus sincitial respiratorio (VSR) con la bronquitis sibilante de la primera infancia. Una publicación ha puesto de manifiesto que tanto el asma como la sensibilización alérgica son significativamente más prevalentes a la edad de 7 años en niños que padecieron en su primera infancia bronquiolitis por dicho virus. Esta infección fue el mayor factor de riesgo en el análisis de un grupo de 140 niños. Sin embargo, la relación de la infección por el VSR con el asma y la atopia en la segunda infancia ha sido controvertida. La asociación entre la bronquiolitis por el VSR y el asma sólo se ha demostrado en las situaciones clínicas de mayor gravedad y que han precisado una hospitalización. Infecciones leves o subclínicas no suponen un riesgo de asma y, probablemente, ésta sea la explicación para la falta de asociación que se objetiva en los grandes estudios de poblaciones, en los que la infección se identifica por investigaciones serológicas. Otro de los gérmenes implicados en la génesis del asma ha sido Chlamydophila pneumoniae. Se han publicado estudios que relacionan la instauración del asma con una infección reciente por este microorganismo. Aunque esta asociación no se ha ratificado en trabajos posteriores, sí se ha descrito una relación entre el asma grave y la infección por C. pneumoniae. Obesidad. El incremento en la prevalencia de la obesidad y del asma en los países desarrollados ha llevado a especular que el exceso de peso pueda ser un factor de riesgo para el asma. Existen estudios que demuestran una mejoría clínica en los asmáticos que pierden peso de forma significativa. Además, algunos trabajos epidemiológicos han revelado que los asmáticos tienen índices de obesidad muy superiores a los de la población no asmática. Finalmente, varias publicaciones recientes referidas a niños han puesto en evidencia una asociación entre el exceso de peso y la incidencia del asma. PATOGENIA El cuadro clínico del asma es el resultado de tres fenómenos, no obligatoriamente simultáneos, que originan una disminución de la luz bronquial: 1) la contracción muscular (broncoespasmo o broncoconstricción); 2) el edema y la infiltración celular de la mucosa (inflamación); y 3) el incremento de la secreción. El origen de estas alteraciones no responde a un mecanismo único, sino al resultado de diferentes vías patogénicas, con complejas relaciones entre sí, entre las que están implicados el sistema nervioso autónomo, diferentes estirpes celulares, citocinas y otros mediadores de la inflamación. Sistema colinérgico. Las evidencias del protagonismo de esta vía son las siguientes: a) la presencia de inervación y receptores colinérgicos en los músculos bronquiales; b) el hecho de que la estimulación del vago produzca broncoespasmo, que la atropina bloquee la acción broncoconstrictora de la estimulación vagal y que las substancias antiacetilcolinesterasa (neostigmina, piridostigmina y substancias organofosforadas) la potencien. Además, la acción colinérgica también justifica otros de los fenómenos presentes en el asma: el edema de la mucosa por vasodilatación y la hipersecreción mucosa. La prueba de la

4 16 Asma: concepto, epidemiología, factores etiológicos, patogenia y anatomía patológica 127 ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. metacolina, utilizada para inducir un broncoespasmo en los enfermos asmáticos, actúa por esta vía. No obstante, el estímulo colinérgico tiene una acción fugaz sobre el árbol bronquial. Sistema adrenérgico. Aunque no se ha objetivado una inervación adrenérgica de los bronquios, existen abundantes receptores adrenérgicos en las fibras musculares, que responden a las catecolaminas circulantes, sin que exista un arco reflejo completo, como en el caso del sistema colinérgico. Resulta evidente que los asmáticos experimentan una broncodilatación con la administración de agonistas adrenérgicos y una broncoconstricción con la administración de antagonistas adrenérgicos, como los fármacos -bloqueantes. Además de esta acción directa sobre los receptores celulares de las vías aéreas, parece que la acción adrenérgica inhibe la degranulación de los mastocitos y modula la actividad colinérgica por vía axónica simpática, actuando en los ganglios parasimpáticos. Células, citocinas y mediadores. El proceso inflamatorio del asma implica una gran infiltración celular de la pared bronquial. La secuencia en la que se activan las diferentes estirpes celulares mantiene muchos aspectos desconocidos. El modelo mejor definido es el del asma asociada a atopia. Los alergenos inhalados por individuos genéticamente predispuestos a sensibilizarse a los mismos son fagocitados en la luz bronquial por las células dendríticas, conocidas también como células presentadoras de antígenos, pertenecientes a la estirpe de las células mononucleares, que constituyen el primer escalón del sistema inmune. Las células dendríticas procesan el alergeno y muestran los determinantes antigénicos ligados a su membrana por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH II). Durante este período, conocido como período de sensibilización, las células dendríticas atraviesan la pared bronquial y emigran a las agrupaciones linfáticas regionales, donde presentan los antígenos al sistema inmunitario, en concreto a los linfocitos cooperadores vírgenes (TH0). Mientras que los linfocitos TH0 se diferencian a TH1 ante estímulos infecciosos, lo hacen a TH2 cuando el estímulo es parasitario o alérgico. Los TH1 y los TH2 sólo difieren por su patrón de producción de citocinas. Los primeros son productores de interferón (IFN- ) e interleucina 2 (IL-2), promue ven la defensa frente a las infecciones, al estimular la producción de IgG por las células plasmáticas, y potencian la capacidad fagocitaria de las células macrofágicas. Los TH2, por el contrario, inducen la síntesis de IgE a través de la IL-4 (que promueve la producción de IgE por parte de los linfocitos B) y la producción, el reclutamiento y la activación de los eosinófilos a través de la IL-5. La IgE, conocida también como reagina, constituye el anticuerpo específico de la respuesta alérgica frente al antígeno presentado por las células dendríticas. Las células dendríticas, con antígenos medioambientales expresados en su superficie, desequilibran la diferenciación de los linfocitos TH0 hacia TH2, que a su vez emigran a la pared bronquial. Una vez que los linfocitos TH2, con capacidad para reconocer a un antígeno determinado, infiltran la pared bronquial, se puede considerar finalizado el período de sensibilización, que suele ocurrir en los primeros años de vida (figura 16-3). El fenómeno de la sensibilización alergénica se reconoce por pruebas cutáneas positivas a un alergeno determinado o por un nivel elevado de IgE sérica, también específica para cada alergeno. El fenómeno de la sensibilización no implica enfermedad. Aproximadamente dos tercios de los sujetos sensibilizados a alergenos relacionados con el asma nunca padecen la enfermedad. A partir de la sensibilización, aquellos sujetos que desarrollan un asma muestran los síntomas propios de la enfermedad cada vez que se exponen a una suficiente cantidad de alergeno. La IgE específica, anclada en la superficie de los mastocitos intraluminales a través de los receptores de alta afinidad (Fc R), liga a los alergenos que llegan por vía inhalatoria, condicionando la degranulación celular de citocinas y de mediadores de la inflamación. Algunos de estos mediadores se encuentran preformados y contenidos en vacuolas celulares, como la histamina, las proteasas (especialmente la triptasa) y los factores quimiotácticos (fundamentalmente de los eosinófilos, la eotaxina). Además, se pone en marcha la liberación de otros mediadores procedentes de la degradación de los fosfolípidos de la membrana celular, mediadores entre los que destacan los leucotrienos, potentes broncoconstrictores y vasodilatadores capilares. Su liberación promueve el edema de la pared bronquial y la fuga de los eosinófilos desde el territorio capilar, después de adherirse a la pared endotelial por atracción de las moléculas de adhesión endotelial (VCAM), especialmente por la VCAM-1, también inducida por la IL-4. Una vez que los eosinófilos infiltran la pared bronquial se origina un incremento en la producción de citocinas y se amplifica la reacción iniciada por la unión de la IgE específica con su alergeno. Pero, además, los eosinófilos vierten al espacio extracelular una serie de proteínas especialmente citotóxicas, la proteína catiónica de los eosinófilos y la proteína básica mayor, Antígeno Antígeno TH2 Célula dendrítica BALT TH0 Alergeno TH2 TH1 Figura 16-3 Proceso de sensibilización alergénica en el bronquio. Explicación en el texto. BALT, tejido linfoide bronquial (bronchial associated lymphoid tissue); CE, células epiteliales; MB, membrana basal; TH, linfocito T colaborador (T helper). CE MB

5 128 SECCIÓN III Enfermedades de las vías aéreas que son responsables del desprendimiento de la capa epitelial bronquial. Esta situación condiciona una posterior amplificación de las agresiones inhalatorias, que tienen un mejor acceso a las capas más profundas de la pared bronquial (figura 16-4). Pero, además de estas células procedentes de la médula ósea, existen células mesenquimales que juegan un papel importante en la enfermedad asmática, especialmente las células epiteliales y los fibroblastos. En los últimos años se ha puesto en evidencia que el epitelio tiene un papel activo en la patogenia del asma. Tanto es así, que alguna escuela preconiza la idea del asma como una enfermedad primariamente epitelial, debida a un epitelio que tiene dificultad para regenerarse después de una agresión, condicionando un microambiente de citocinas y mediadores de la inflamación, que posteriormente se retroalimenta y conduce al daño estructural propio del asma a través de la acción de los fibroblastos. Esta teoría considera la infl amación alérgica mediada por los linfocitos TH2 como un fenómeno que incrementa la actividad infl amatoria en la pared bronquial, pero que ocurre en paralelo, en vez de tratarse de un fenómeno previo y secuencial. Esto explica que la atopia, aunque frecuente, no siempre esté presente en el asma. Figura 16-5 Rasgos histopatológicos del asma. Arriba a la izquierda se observa al epitelio desprendiéndose de una membrana basal muy engrosada. En el centro de la imagen se aprecia una marcada hipertrofia e hiperplasia de las fibras musculares bronquiales (tinción de hematoxilina-eosina, 200 ). (V. lámina en color al final del libro.) ANATOMÍA PATOLÓGICA La anatomía patológica del asma se ha descrito a partir de autopsias de enfermos fallecidos por crisis asmáticas graves. Los hallazgos más representativos son la hipertrofia del músculo bronquial, la hipertrofia glandular, el depósito de colágeno bajo la membrana basal, la gran infiltración celular de la mucosa bronquial por eosinófilos, las áreas de descamación epitelial y el taponamiento de los pequeños bronquios por moco bronquial con detritus celulares (figuras 16-5, 16-6 y 16-7). Estos cambios afectan a pacientes con cualquier tipo de asma. Los que padecen un asma grave de larga evolución pueden presentar un gran depósito de colágeno subepitelial, hallazgo conocido como remodelado bronquial, que condiciona una mínima reversibilidad en la obstrucción Figura 16-6 Tapón mucoso en el asma. Visión axial y sagital de un bronquiolo de un paciente asmático en el que se aprecia un tapón mucoso que ocupa gran parte de la luz bronquial. Obsérvense las lesiones de la pared bronquial con engrosamiento de la membrana basal, infiltración celular e hipertrofia muscular (tinción de hematoxilina-eosina, 100 ). (V. lámina en color al final del libro.) Figura 16-4 Pérdida del epitelio bronquial en el asma. En la parte superior de la imagen se observa que ha desaparecido el epitelio ciliado, quedando sólo una línea de células basales con amplios huecos entre ellas (tinción de hematoxilina-eosina, 400 ). Figura 16-7 Infiltración eosinófila e hiperplasia vascular en la pared bronquial de un enfermo asmático (tinción de hematoxilinaeosina, 200 ). (V. lámina en color al final del libro.)

6 16 Asma: concepto, epidemiología, factores etiológicos, patogenia y anatomía patológica 129 bronquial y hace del asma una enfermedad de muy difícil control. A pesar de que la histología del asma es muy demostrativa, tiene nula significación en la práctica clínica, por precisar de técnicas agresivas para la obtención de las muestras y ser innecesaria para el diagnóstico de la enfermedad. La citología de esputo tiene un gran valor diagnóstico. Los hallazgos habituales son la presencia de eosinófilos, los cristales de Charcot-Leyden que parecen corresponder a la proteína básica mayor de los eosinófi los, las espirales de Cursch mann que representan pequeños moldes de secreción bronquial y los cuerpos de Creola, que representan conglomerados de células epiteliales descamadas. BIBLIOGRAFÍA 1. Busse WW, Lemanske RF Jr. Asthma. N Engl J Med 2001; 344: Cabrera Navarro P, Caminero Luna JA. Factores de riesgo en asma. Arch Bronconeumol 2001;37: Cabrera P, Romero T. Remodelado bronquial en el asma. Med Clin (Barc) 2003;119 (Supl 4): a 4. Clark TJH, Godfrey S, Lee TH, Thompson N. Asthma. 4. ed. Londres: Oxford University Press European Community. Respiratory Health Survey. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks, and use of asthma medication in the European Community. Eur Respir J 1996;9: Global initiative for asthma. Update National Institutes of Health. http// 7. Julià Serdà G, Cabrera Navarro P, Acosta Fernández O, Martín Pérez P, Batista Martín J, Alamo Santana F et al. High prevalence of asthma symptoms in the Canary Islands: climatic influence? J Asthma 2005;42: National Heart, Lung, and Blood Institute. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. NIH publications Bethesda: National Institutes of Health. 1997; Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR). Guía española para el manejo del asma (GEMA). Madrid: Luzán 5 SA de Ediciones Disponible en ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.