Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer. Dos casos confirmados anatomopatológicamente y revisión de la bibliografía

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1 NOTA CLÍNICA Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer. Dos casos confirmados anatomopatológicamente y revisión de la bibliografía Alejandro Herrero-San Martín, Alberto Villarejo-Galende, Alberto Rábano-Gutiérrez, Carmen Guerrero-Márquez, Jesús Porta-Etessam, Félix Bermejo-Pareja Servicio de Neuropatología; Unidad de Investigación Proyecto Alzheimer; Fundación CIEN; ISCIII (A. Rábano- Gutiérrez). Servicio de Neuropatología; Hospital Universitario Fundación Alcorcón (C. Guerrero-Márquez). Servicio de Neurología; Hospital Clínico San Carlos (J. Porta-Etessam). Servicio de Neurología; Hospital Universitario 12 de Octubre (A. Herrero-San Martín, A. Villarejo- Galende, F. Bermejo-Pareja). Madrid, España. Correspondencia: Dr. Alejandro Herrero San Martín. Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. Córdoba, s/n. E Madrid. alexportalrubio@hotmail.com Aceptado tras revisión externa: Introducción. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia en nuestro medio. En la mayoría de los pacientes, las manifestaciones iniciales consisten en una afectación selectiva y progresiva de la memoria. Sin embargo, no se trata de un proceso homogéneo y, en algunos casos, el modo de presentación puede ser atípico. La presentación de la EA en forma de alteración precoz de la personalidad, el comportamiento y las funciones ejecutivas se ha denominado variante frontal de la EA. En nuestro caso, su diagnóstico definitivo sólo fue posible mediante el estudio histológico, pues los criterios clínicos vigentes resultaron entonces insuficientes para el diagnóstico de esta forma atípica de la EA. Casos clínicos. Dos pacientes, una mujer y un hombre de 60 y 52 años respectivamente, presentaron un cuadro progresivo de deterioro cognitivo con afectación inicial de las funciones ejecutivas y cambio de personalidad, junto con alteraciones del estado de ánimo, por lo que se realizó el diagnóstico inicial de probable demencia frontotemporal. No obstante, en ambos casos, la autopsia reveló datos compatibles con el diagnóstico de EA, con una distribución de la patología que afectaba fundamentalmente a los lóbulos frontales. Conclusiones. La EA tiene una forma heterogénea de presentación, lo que puede originar errores en su diagnóstico inicial, dado que los criterios clínicos actuales no recogen de modo suficiente esta variabilidad clínica. Por ello, consideramos importante prestar atención a las formas atípicas de la EA con el objeto de desarrollar nuevos métodos diagnósticos que permitan diferenciar la EA del resto de procesos degenerativos. Palabras clave. Demencia. Enfermedad de Alzheimer. Frontal. Neuropatología. Cómo citar este artículo: Herrero-San Martín A, Villarejo- Galende A, Rábano-Gutiérrez A, Guerrero-Márquez C, Porta- Etessam J, Bermejo-Pareja F. Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer. Dos casos confirmados anatomopatológicamente y revisión de la bibliografía. Rev Neurol 2013; 57: Revista de Neurología Introducción La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo de causa desconocida y constituye la primera causa de demencia en el momento actual. El diagnóstico clínico de la enfermedad se basa en la caracterización del perfil neuropsicológico junto con los hallazgos en neuroimagen [1]. Sin embargo, los criterios clínicos empleados hasta ahora se basan en la alteración fundamental de la memoria, lo que puede dificultar el diagnóstico correcto de las formas atípicas de presentación, como sucede en el caso de la variante frontal de la EA (EAvf), en la que los pacientes presentan un cuadro que se inicia en forma de alteraciones de la conducta, cambio de personalidad y alteración en las funciones ejecutivas [2]. En estos casos, las alteraciones de la memoria no constituyen el síntoma inicial o fundamental del cuadro, lo que unido a la falta de especificidad en las pruebas complementarias hace que el diagnóstico definitivo de la EAvf sólo se pueda realizar mediante el estudio histológico. Por razones desconocidas, la mayoría de estos pacientes suelen presentar más placas neuríticas y ovillos neurofibrilares (ONF) en la corteza frontal que en el hipocampo y la corteza entorrinal, que son las áreas más afectadas en los casos típicos de EA. A continuación, se describen las características clínicas, radiológicas e histológicas de dos casos confirmados de la EAvf. Casos clínicos Caso 1 Mujer de 60 años, que seis años antes presentó un cuadro de alteración del estado de ánimo, en forma de ansiedad y síntomas depresivos, junto con dificultades progresivas en el lenguaje verbal y en las funciones ejecutivas. Se trataba de una paciente sin antecedentes familiares de demencia ni enfermedades psiquiátricas previas, y con el único antecedente personal de una diabetes mellitus en tratamiento Rev Neurol 2013; 57 (12):

2 Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer con antidiabéticos orales. A los dos años del inicio de los síntomas, se le diagnosticó un síndrome depresivo, por lo que se inició un tratamiento con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, que no fueron efectivos en el control de los síntomas. La paciente refería importantes dificultades en tareas ejecutivas, tales como programar sus actividades u organizar reuniones familiares, y mostraba una progresiva limitación funcional en las tareas habituales de la vida diaria. Sin embargo, no refería alteraciones de memoria. Sus familiares describían a la paciente como apática, inquieta, con pérdida de interés en sus aficiones y con tendencia al aislamiento social, lo que contrastaba con una personalidad previa extrovertida, al mismo tiempo que confirmaban una gran dificultad para la planificación y el desempeño de tareas complejas. A medida que la enfermedad progresó en los dos años siguientes, su lenguaje espontáneo se fue empobreciendo y mostró una disminución de la fluidez verbal, con discurso titubeante y lenguaje agramático. Presentaba asimismo una alteración en la comprensión de frases complejas, pero mantenía la comprensión de palabras sencillas y la repetición de frases. La primera vez que se evaluó en nuestra consulta, la exploración neurológica era normal, a excepción de la exploración neuropsicológica, donde se apreciaba una puntuación de 20/30 en el Mini Mental State Examination (MMSE), con alteración en el lenguaje y las tareas ejecutivas, junto con una afectación importante en la atención dividida y alternante. Puntuaba 7 de 33 en el FAQ Pfeffer test. La exploración física general era normal, con las constantes vitales mantenidas, así como las pruebas de laboratorio, incluyendo perfil tiroideo, vitamina B 12 y ácido fólico. La TAC craneal y la RM craneal únicamente mostraron un patrón de atrofia cortical difusa leve, sin asimetrías y sin ningún patrón de atrofia o de pérdida de volumen focal. En la tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT) se apreciaba una hipoperfusión en la zona frontal izquierda y, en menor medida, en la temporoparietal bilateral. Se le practicó un electroencefalograma (EEG), en el que no se apreciaron alteraciones significativas. Basándose en el cuadro clínico descrito se realizó el diagnóstico de probable demencia frontotemporal, con inicio de síntomas conductuales y aparición de afasia no fluente en la evolución. La situación de la paciente empeoró de manera progresiva, con menor puntuación global en los tests neuropsicológicos y pérdida funcional marcada. La paciente falleció a consecuencia de un fallo respiratorio derivado de una infección broncoalveolar, a los seis años del inicio de los síntomas. Se procedió a realizar una autopsia limitada a la cavidad craneal en la que se observó, en primer lugar, un peso en fresco del cerebro inferior a lo normal (885 g frente a un peso normal habitual, en torno a g). En el examen grosero del encéfalo se apreciaba una intensa atrofia cortical bilateral junto con un aumento de la cisura de Silvio y una leve dilatación del sistema ventricular, sin otras anomalías en el ámbito macroscópico. El examen histológico e inmunohistoquímico incluyó el estudio mediante hematoxilina/eosina, junto con la inmunohistoquímica para tau, β-amiloide, α-sinucleína, ubiquitina y TDP-43. La tinción con hematoxilina/eosina reveló una microvacuolización de las capas superiores de la corteza, junto con una pérdida neuronal leve a moderada, astrogliosis y macrogliosis, de forma homogénea en las regiones neocorticales y del sistema límbico. La corteza entorrinal y la subregión CA1 del hipocampo contenían numerosos ONF y degeneración granulovacuolar. El complejo amigdalino mostraba una leve pérdida neuronal, astrogliosis moderada, moderada vacuolización del neuropilo y placas neuríticas. En el núcleo basal de Meynert se apreciaba una pérdida neuronal moderada, junto con astrogliosis y ONF. Se observaban células astrocíticas de Alzheimer tipo II en áreas corticales y subcorticales. En la inmunohistoquímica β-amiloide y tau se observaba una densidad moderada de placas neuríticas en la neocorteza (corteza asociativa frontal, temporal y parietal, de acuerdo con lo recomendado en los criterios CERAD), con una mayor densidad relativa en la corteza frontal, sin datos de angiopatía amiloide significativa. La densidad de placas correspondía a un nivel C de acuerdo con los criterios neuropatológicos CERAD. La inmunohistoquímica tau mostraba numerosos ONF en la corteza entorrinal, sectores CA1 y CA2 de la corteza del hipocampo, áreas isocorticales, incluyendo las áreas motoras y sensitivas primarias y, en menor densidad, en la región CA3 y CA4, así como en núcleos subcorticales (estadio VI de Braak para la patología neurofibrilar). De modo notable, la moderada densidad de placas neuríticas se asociaba con una alta densidad de ONF y fibras del neuropilo en la corteza frontal (Fig. 1). Se encontraron escasos cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en la inmunohistoquímica con α-sinucleína, limitados a la sustancia negra y el tegmento pontino. No se observaron inclusiones TDP-43 o tau-ubiquitina. Todos estos hallazgos mostraban los signos característicos de la EA, con una menor afectación en la región del hipocampo, junto con una amplia distribución en la corteza frontal, congruente con el diagnóstico de EAvf. Rev Neurol 2013; 57 (12):

3 A. Herrero-San Martín, et al Figura 1. a) Corteza frontal, tinción H-E, bajo aumento: deformación parcial del patrón laminar cortical e hipercelularidad moderada en contexto de gliosis; b) Corteza frontal, inmunohistoquímica para Aβ-amiloide, bajo aumento: alta carga de depósitos β-amiloide con densidad moderada de placas neuríticas; c) Corteza frontal, inmunohistoquímica para proteína tau (AT100), bajo aumento: alta densidad de ovillos neurofibrilares e hilos del neuropilo. a b c Caso 2 Varón de 52 años que, aunque se encontraba previamente bien, fue remitido a consultas de psiquiatría por una alteración del estado de ánimo en relación temporal con el fallecimiento de un familiar. Se le diagnosticó de depresión de acuerdo con los síntomas que el paciente refería, a saber, apatía, ideas de tristeza, pérdida de interés en las tareas habituales de la vida diaria y tendencia al aislamiento social. De acuerdo con lo referido, se inició un tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, pero el paciente no experimentó mejoría alguna. Sus familiares referían un llamativo cambio en la personalidad e intereses del paciente, describiendo que pasaba el día completo jugando con el ordenador y descuidando sus tareas cotidianas y su aseo personal. También describían una perdida de peso en relación con una menor ingesta global. El paciente empleaba mucho tiempo en comer y en tragar el alimento, sin aparentes alteraciones en la deglución, y acostumbraba a añadir demasiada sal a los alimentos, hábito que había adquirido de manera reciente. Era incapaz de conducir y se mostraba progresivamente más confuso, olvidadizo y desorientado. Debido a estas alteraciones cognitivas, el paciente fue remitido a la consultas de neurología dos años después del inicio de la clínica. Como único antecedente médico de interés figuraba asma extrínseco, sin tratamiento médico. No tenía antecedentes familiares de demencia ni de enfermedades psiquiátricas. En la exploración neurológica, se observaba una desorientación temporal con praxias alteradas, alteración en los patrones alternantes y reflejos de liberación frontal presentes. Puntuaba 32 de 38 en el test de Crichton (información, 13/13; memoria, 9/13; concentración, 10/12). En el test del reloj puntuaba 7/7. No se apreciaban alteraciones extrapiramidales. La exploración física general era normal, junto con las pruebas de laboratorio, incluyendo perfil vitamínico y tiroideo. En la TC craneal y en la RM craneal se observaba una leve atrofia de predominio frontal, sin otros hallazgos y con el resto de estructuras conservadas. La SPECT mostraba hipoperfusión frontal bilateral. Su situación clínica empeoró con rapidez y, al cabo de un año de seguimiento, el paciente se encontraba por completo indiferente al medio, desorientado y apático, aparecían alteraciones progresivas en el lenguaje de perfil motor que progresaron hasta el mutismo. Tras seis años de evolución, el paciente desarrolló una demencia grave con marcha a pasos cortos, sin otras alteraciones extrapiramidales. También presentó crisis epilépticas de perfil tonico cló nico generalizado, con un EEG en el que se apreciaba un foco epileptógeno hemisférico izquierdo. En el seguimiento mediante neuroimagen se apreció una atrofia moderada-grave de la corteza frontal y temporal, de forma bilateral (Fig. 2). Las alteraciones de la conducta empeoraron y mostraron episodios de agitación y agresividad, que requirieron del uso de neurolépticos atípicos como tratamiento sintomático. Por desgracia, el paciente presentó un síndrome neuroléptico maligno en relación con este tratamiento, lo que restringió el uso de este tipo de fármacos. El paciente falleció a consecuencia de una hemorragia gastrointestinal a los 60 años. El cuadro clínico referido fue considerado sugerente de una probable demencia frontotemporal, variante conductual Rev Neurol 2013; 57 (12):

4 Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer Se le practicó una autopsia limitada a la cavidad craneal de acuerdo con el protocolo del banco de cerebros. El peso en fresco del cerebro fue inferior a lo normal (965 g). El examen grosero del cerebro mostraba una intensa atrofia bilateral de predominio frontotemporal. Se observó asimismo una atrofia grave de los polos frontal y temporal. El sistema ventricular se encontraba dilatado con una mayor intensidad en las astas frontales. No se observaron otras anomalías macroscópicas. Se llevó a cabo un estudio histológico e inmunohistoquímico mediante las técnicas habituales (hematoxilina/eosi na, tau, β-amiloide, α-sinucleína, ubiquitina y TDP-43). En la hematoxilina/eosina, todas las áreas corticales evaluadas (cortezas asociativas frontal, temporal y parietal, orbitofrontal, cingulada, insular, occipital lateral, calcarina y corteza motora primaria) mostraron astrogliosis y pérdida neuronal moderada-grave, con placas neuríticas y ONF (Fig. 3). Las alteraciones eran máximas en la corteza frontal y temporal, fundamentalmente en las capas superiores. Estos hallazgos fueron mínimos en la corteza motora primaria y en la corteza calcarina. La inmunohistoquímica mediante β-amiloide y tau mostró numerosas placas neuríticas y ONF en la neocorteza (frontal, temporal y parietal, tal y como recomiendan los criterios CERAD), con una mayor intensidad en la corteza frontal, sin que se objetivaran datos significativos de angioatía amiloide (puntuación de placa C de acuerdo con los criterios CERAD, estadio V de Braak para la patología neurofibrilar). No se hallaron inclusiones inmunoreactivas a tau, α-sinucleína o TDP-43. Todos estos hallazgos fueron compatibles con el diagnóstico de la EA, con una mayor distribución en la corteza frontal, consistente con el diagnóstico histológico de EAvf. Dada la sospecha clínica inicial, en ninguno de los dos casos se inició un tratamiento con anticolinesterásicos y tampoco se inició un estudio de biomarcadores, basándose en las pruebas complementarias disponibles en aquel momento. No existían, en ninguno de los dos casos, antecedentes familiares de enfermedades neurológicas relevantes y no se llevó a cabo un estudio genético a los pacientes. Discusión En la EA, la alteración progresiva de la memoria constituye una característica habitual del cuadro clínico. Lo normal es que la alteración de memoria sea el síntoma inicial de la enfermedad y luego aparezcan alteraciones en el lenguaje y en las funciones Figura 2. SPECT cerebral que muestra hipoperfusión frontoparietal bilateral, de predominio izquierdo. ejecutivas y visuoespaciales. Sin embargo, algunos pacientes con EA no presentan el cuadro característico de alteración inicial y progresiva de la memoria. Estas presentaciones atípicas de la EA se han descrito desde el punto de vista clínico, radiológico y neuropatológico, y se consideran atípicas dado que las alteraciones no amnésicas pueden constituir el primer síntoma de la enfermedad, predominar a lo largo de la evolución clínica de la misma o bien la distribución de la neuropatología puede ser diferente a la observada en el modelo clásico de la EA [3-5]. Con estas consideraciones, se han descrito las variantes o subtipos visual (atrofia cortical posterior) [5], afásica [3,6-10], apráxica [11] o conductual de la EA. La prevalencia de estas formas atípicas de presentación se desconoce, pero según algunos estudios, hasta un tercio de los pacientes con EA confirmada histológicamente pueden tener presentaciones no amnésicas, en especial en las formas de inicio precoz [12]. En nuestros pacientes, el cuadro clínico se presentó en forma de cambio de personalidad, alteraciones del estado de ánimo, de la conducta y del comportamiento, con un perfil clínico marcadamente neuropsiquiátrico, lo que constituye la característica fundamental de la variante conductual de la demencia frontotemporal [13]. Además, uno de los pacientes (caso 1) presentó a lo largo de la evolución de la enfermedad alteraciones en el lenguaje compatibles con una afasia primaria progresiva no fluente, que normalmente constituye una forma de presentación de la degeneración lobar frontotemporal [6, 8]. Desde el punto de vista neuropsicológico, ambos pacientes presentaron importantes alteraciones en la atención y en las funciones ejecutivas, que progresaron a lo largo del tiempo, junto con hallazgos en neuroimagen compatibles con hipoperfusión fron Rev Neurol 2013; 57 (12):

5 A. Herrero-San Martín, et al Figura 3. a) Corteza frontal, tinción H-E, bajo aumento: deformación del patrón laminar cortical con pérdida neuronal y espongiosis superficial laminar; b) Corteza frontal, inmunohistoquímica para Aβ-amiloide, bajo aumento: moderada densidad de placas neuríticas; c) Corteza frontal, inmunohistoquímica para proteína tau, bajo aumento: alta densidad de ovillos neurofribrilares. a b c totemporal (SPECT). Además, en el segundo caso se observó una atrofia cortical en el lóbulo frontal mediante TC y RM craneales. Durante el curso de la enfermedad, los pacientes se mostraron más distraídos, inflexibles y apáticos y presentaron un abandono progresivo del aseo personal, junto con cambios en los hábitos alimentarios. Ambos presentaron alteraciones progresivas en el lenguaje, con una disminución en la producción del lenguaje verbal que evolucionó hacia el mutismo. Debido a este patrón de afectación cognitiva se realizó el diagnóstico de demencia frontotemporal, de acuerdo con los criterios clínicos establecidos [13]. Ninguno de los dos pacientes cumplía los criterios vigentes entonces para el diagnóstico clínico de la EA [14]. Sin embargo, el examen histológico en ambos pacientes mostró los hallazgos característicos de la EA, con una distribución atípica de la neuropatología. Más llamativa resultó esta distribución en el segundo paciente, en forma de una intensa afectación de los lóbulos frontales con marcada atrofia cortical y patología de tipo Alzheimer, mientras que en el primer caso sólo se observó atrofia cortical moderada con una alta carga de patología de tipo Alzheimer. A pesar de que no disponemos de una estimación cuantitativa, la patología neurofibrilar predominaba en la corteza frontal, con una distribución de las placas seniles similar, tanto en las regiones frontales como en las temporales, en ambos casos. Los estudios sobre pacientes con confirmación neuropatológica de la EAvf son escasos, y las características fenotípicas y neuropatológicas no se han descrito aún por completo. Los trabajos iniciales de Brun y Gustafson [15,16] contribuyeron de modo importante a establecer una asociación entre la disfunción conductual y la afectación neuropatológica predominante en el lóbulo frontal. De los 26 pacientes con presentación frontal o frontotemporal de la demencia, dos tenían patología de EA. Ambos pacientes tenían una afectación predominante de los cambios neuropatológicos en la corteza frontal, cuando se comparaba con otras regiones corticales. Johnson et al compararon a tres pacientes con EA e importantes alteraciones en los tests de funciones ejecutivas con tres pacientes con el cuadro neuropsicológico clásico de la EA y encontraron que la patología de ONF era diez veces mayor en la corteza prefrontal en los sujetos con disfunción ejecutiva. No se hallaron diferencias con respecto a la patología de placas seniles. Desde el año 1999 se han descrito trece casos más de EAvf confirmados histopatológicamente, incluyendo el presente estudio [12, 17-20]; sus principales características se describen en la tabla. En resumen, los pacientes con EAvf tienden a ser más jóvenes que en el caso de la forma clásica de la enfermedad (50-70 años) y muestran datos de disfunción ejecutiva y alteraciones frontales en neuroimagen. En torno a la mitad de los casos tienen alteraciones de memoria en el momento de la presentación, hecho que podría constituir una clave para el diagnóstico correcto. Los pacientes descritos en este estudio mostraron una importante afectación neuropatológica de la corteza frontal, en especial con respecto a la distribución de los ONF. En otros estudios neuropatológicos sobre otras presentaciones atípicas de la EA, como la variante afásica [9], los ONF también fueron más numerosos en el hemisferio izquierdo, pero Rev Neurol 2013; 57 (12):

6 Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer Tabla. Aspectos clínicos y neuropatológicos de los pacientes con variante frontal de enfermedad de Alzheimer. n Edad de inicio (años) y sexo Disfunción ejecutiva Alteración de la memoria al inicio Atrofia frontal/hipometabolismo en las pruebas de imagen Peso del cerebro (g) Patología predominante en el lóbulo frontal Brun y Gustafson [15,16] 2 81 (mujer) / 69 (mujer) Sí Sí Si 910 / 960 Placas y ovillos Johnson et al [2] 3 71,7 ± 8,1 2 (varón), 1 (mujer) Sí Sí No referido No referido Diez veces más ovillos, sin diferencias en las placas Johnson et al [17] 1 68 (mujer) Sí No referido No referido Placas y ovillos Goldman et al [18] 1 57 (mujer) Sí Sí Sí No referido No referido Taylor et al [19] 1 66 (varón) Sí No (aparecieron durante la evolución) Sí Placas y ovillos Habek et al [20] 1 56 (varón) Sí No documentado No Sólo biopsia Sólo biopsia Balasa et al [12] 7 59 (mujer), 56 (varón), 58 (varón), 58 (varón), 51 (mujer), 58 (varón), 49 (varón) Sí No referido No referido No referido No Estudio actual 2 54 (mujer) / 52 (varón) Sí No Sí 885 / 965 Ovillos la asimetría fue pequeña e inconsistente, y tampoco las placas neuríticas se distribuían con una asimetría consistente. El mismo grupo observó que la patología TDP-43 no se asociaba con el fenotipo clínico en esos pacientes [9]. Similares hallazgos se han descrito en otro estudio sobre la presentación afásica de la EA [10]. En ese estudio, se encontraron grandes agrupaciones de astrocitos espinosos argirófilos en la corteza temporoparietal y en la sustancia blanca profunda en pacientes con la variante afásica de la EA, pero no en pacientes con la variante clásica de la EA, lo que sugiere un posible papel de esta patología subcortical en las formas focales de presentación clínica de la enfermedad. Por lo tanto, las razones por las que se produce la afectación preferencial de determinadas áreas o regiones cerebrales se desconoce, lo que constituye uno de los principales misterios de las enfermedades neurodegenerativas. La EAvf se suele presenta en forma de un importante cambio de personalidad, junto con alteraciones en el juicio y la memoria, lo que corresponde con la expresión fenotípica de la demencia frontotemporal. Las alteraciones de memoria pueden suceder de manera importante en la variante conductual de la demencia frontotemporal [21], si bien se consideran infrecuentes [22]. Este solapamiento de síntomas entre diferentes enfermedades que afectan a los lóbulos frontales, tales como la EA, la demencia frontotemporal o la enfermedad de Creutz feldt- Jakob, subrayan la necesidad de desarrollar nuevos criterios diferenciales basados en el estudio clínico, cognitivo y conductual de los pacientes, junto con los hallazgos en neuroimagen y en el estudio genético y neuropatológico. El nuevo desarrollo de marcadores en el líquido cefalorraquídeo y neuroimagen es muy prometedor, y se ha reflejado ya en la aparición de los nuevos criterios clínicos para la EA [23,24]. En resumen, desde los trabajos de Brun y Gustafson [15,16], la relación clinicopatológica entre la disfunción conductual y la afectación predominante de la corteza frontal se ha descrito en un número creciente de casos. La EAvf es una forma atípica de la EA asociada a un fenotipo similar al de la demencia frontotemporal. En los casos descritos en este estudio, ni el estudio mediante neuroimagen ni otras pruebas complementarias pudieron diferenciar entre la EAvf y la variante conductual de la demencia frontotemporal, de modo que el diagnóstico definitivo sólo se pudo realizar mediante la autopsia y el consiguiente examen neuropatológico. Por todo ello, consideramos que se debe continuar con la labor emprendida con los nuevos enfoques clínicos, radiológicos y en biomarcadores [23,24] para una caracterización mejor de la variabilidad clínica de la EA, con objeto de llevar a cabo un diagnóstico correcto de las formas atípicas de la enfermedad. Ello podría tener importantes implicaciones en el manejo de los pacientes con EA, tales como facilitar un diagnóstico precoz o emplear los fármacos más adecuados en el tratamiento de esta enfermedad, así Rev Neurol 2013; 57 (12):

7 A. Herrero-San Martín, et al como permitir un mejor conocimiento de los mecanismos etiológicos y patogénicos de la demencia. Bibliografía 1. Nestor PJ, Scheltens P, Hodges JR. Advances in the early detection of Alzheimer s disease. Nat Med 2004; 10 (Suppl): S Johnson JK, Head E, Kim R, Starr A, Cotman CW. Clinical and pathological evidence for a frontal variant of Alzheimer disease. Arch Neurol 1999; 56: Galton CJ, Patterson K, Xuereb JH, Hodges JR. Atypical and typical presentations of Alzheimer s disease: a clinical, neuropsychological, neuroimaging and pathological study of 13 cases. Brain 2000; 123: Becker JT, Huff RJ, Nebes RD, Holland A, Boller F. Neuropsychological function in Alzheimer s disease: pattern of impairment and rates of progression. Arch Neurol 1988; 45: Benson DF, Davis RJ, Snyde BD. Posterior cortical atrophy. Arch Neurol 1988; 45: Grossman M. The non-fluent/agrammatic variant of primary progressive aphasia. 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The presentation of AD in the form of an early disorder affecting personality, behaviour and the executive functions has been called the frontal variant of AD. In our case, its definitive diagnosis was only possible by means of a histological analysis, given the fact that the applicable clinical criteria were then insufficient to reach a diagnosis of this atypical form of AD. Case reports. We report the cases of two patients, one female and one male aged 60 and 52 respectively, who presented a progressive picture of cognitive impairment with initial involvement of the executive functions and personality changes, together with mood disorders. As a result, the initial diagnosis was one of probable frontotemporal dementia. However, in both cases, the autopsy revealed data consistent with a diagnosis of AD, with a distribution of the pathology that essentially affected the frontal lobes. Conclusions. AD has a heterogeneous form of presentation, which can give rise to errors in its initial diagnosis, since current clinical criteria do not take this clinical variability sufficiently into account. We therefore consider it important to pay attention to the atypical forms of AD with the aim of developing new diagnostic methods that allow AD to be distinguished from other degenerative processes. Key words. Alzheimer s disease. Dementia. Frontal. Neuropathology Rev Neurol 2013; 57 (12):