DURACIÓN DE TRATAMIENTO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL IMATINIB EN PACIENTES CON TUMOR AVANZADO DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL

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1 DURACIÓN DE TRATAMIENTO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL IMATINIB EN PACIENTES CON TUMOR AVANZADO DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL José Pablo Villalobos-Villalobos Asesoría Terapéutica, Departamento de Farmacoepidemiología, Caja Costarricense de Seguro Social Correspondencia: Dr. JP Villalobos, Dpto Farmacoepidemiología CCSS, oficinas centrales, piso 7, teléfono (506) , , fax (506) , correo electrónico: jpvillalob@ccss.sa.cr Manuscrito recibido para su publicación el 22 de enero de RESUMEN Objetivo: Determinar cómo debe realizarse, en forma correcta, una evaluación de la respuesta al tratamiento con mesilato de imatinib en los pacientes con diagnóstico de tumor del estroma gastrointestinal avanzado, así como definir el tiempo por el cuál debe mantenerse esta terapia. Métodos: Se realizó una búsqueda en Internet dentro de diversas fuentes secundarias de información científica como Medline, Pubmed, La Biblioteca Cochrane Plus y MD Consult, así como en fuentes terciarias de información como el sitio oficial de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMEA). Las palabras utilizadas para la búsqueda fueron: imatinib, imatinib mesylate, gastrointestinal stromal tumor, gist, response evaluation, treatment interruption y treatment continuation. Resultados: Se realizó un análisis de tres estudios en referencia a la duración de tratamiento con mesilato de imatinib para los tumores del estroma gastrointestinal avanzado, los cuales demuestran una correlación clara entre la interrupción del tratamiento y la progresión de la enfermedad. En cuanto a la evaluación de la respuesta al tratamiento con dicho medicamento, se utilizó como referencia seis artículos, los cuales concuerdan en que ambos, la CT y la PET-FDG muestran una buena sensibilidad y especificidad para la valoración de la respuesta de los GIST al mesilato de imatinib y, que los criterios RECIST son un mal predictor de beneficio clínico al tratamiento. Se recomienda la utilización de los criterios SWOG (Southwestern Oncology Group) para dicha valoración. Se deja en claro además, que la aparición de lesiones quísticas nuevas a nivel hepático podría no representar progresión de la enfermedad, especialmente si ocurre en la fase temprana del tratamiento. Conclusiones: En nuestro medio, la mejor forma de evaluar la respuesta de los tumores del estroma gastrointestinal al tratamiento con mesilato de imatinib, es por medio de la tomografía computarizada (tamaño y densidad tumoral), debido a la disponibilidad de la misma, en concordancia con los criterios de Southwestern Oncology Group (SWOG). En cuanto a la duración del tratamiento, se recomienda que el mismo sea empleado en forma indefinida hasta que se presenten datos de progresión de la enfermedad o exista toxicidad inaceptable por parte del paciente. Palabras clave: imatinib, inhibidor de tirosina-quinasa, tumores del estroma gastrointestinal, respuesta al tratamiento, duración del tratamiento. fármacos 2005, 18:

2 I. INTRODUCCIÓN Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal. Típicamente se desarrollan en el estómago; sin embargo, también pueden encontrarse en el intestino delgado, colon, recto y, con menos frecuencia, a nivel esofágico 1. El pronóstico de los pacientes con este tipo de tumores ha mejorado desde la identificación de KIT, un receptor de la tirosina-quinasa tipo III, como el conductor biológico del tumor 2. Durante el desarrollo embrionario, KIT se encuentra asociado con funciones tales como hematopoyesis, melanogénesis, gametogénesis y crecimiento y diferenciación de mastocitos 3. Se requiere, además, para el desarrollo de las células intersticiales de Cajal (ICC), las cuales funcionan como marcapaso de la contracción a nivel intestinal 4. Se cree que las ICC o sus precursores sufren transformaciones cuando se presenta una mutación oncogénica del KIT 5. Existe una minoría de los GIST que son negativos para expresar el receptor KIT o que presentan una forma salvaje del mismo, de éstos, algunos contienen mutaciones del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR-α) 6. Las mutaciones, tanto en el KIT como en el PDGFR-α, llevan a una activación constitutiva de las quinasas, que resulta en un crecimiento y división celular continua, lo que lleva a un crecimiento del tumor 1. De acuerdo con estos conocimientos de la patogenia, se ha demostrado que un inhibidor de la tirosina-quinasa, específicamente el mesilato de imatinib, es eficaz para el tratamiento de este tipo de tumores 7. El mesilato de imatinib es un inhibidor de la tirosina-quinasa Bcr-Abl, creada por el cromosoma Philadelphia cuya expresión anormal se registra en la leucemia mielocítica crónica. También, este medicamento es un inhibidor del receptor de las tirosina-quinasas para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de células madre (SCF) y KIT (CD 117), el cual es sobre-expresado en los tumores del estroma gastrointestinal 8. Entre de las indicaciones oficiales del medicamento, tanto por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) como por la European Medicines Agency (EMEA), se encuentra el tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o metastásicos, KIT (CD 117) positivos El objetivo del presente trabajo es revisar la información disponible sobre investigaciones clínicas realizadas en relación con la eficacia, para establecer el tiempo por el cual debe mantenerse esta intervención farmacológica y la mejor forma de realizar la evaluación de la respuesta al tratamiento con imatinib en los pacientes con diagnóstico de tumor avanzado del estroma gastrointestinal avanzado. II. METODOLOGÍA Se realizó una búsqueda dirigida en fuentes de información científica como Medline, Pubmed, La Biblioteca Cochrane Plus y MD Consult. Se utilizaron los siguientes indicadores para la realización de la búsqueda de información: imatinib, gist, response, evaluation, interruption y continuation. Con las listas de referencia provistas mediante el buscador, se revisó cada título con valoración sistemática de titulación para descartar referencias de estudios preclínicos, investigaciones clínicas de fase I y II, ensayos en los cuales se utilizara el medicamento mesilato de imatinib para una indicación distinta a la del tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal, estudios fármacoeconómicos y otros similares. Con los títulos remanentes, se revisó cada abstract y se seleccionó aquellos artículos en los cuales se estudiara la duración de la terapia con mesilato de imatinib para el tratamiento de los GIST o la forma de evaluar la respuesta obtenida con ese medicamento para dicha indicación. De la selección anterior de los textos identificados como de interés para la presente revisión (9 artículos), se logró obtener la versión completa de 8 publicaciones, de los cuales 3 fueron utilizados para el estudio de la duración de tratamiento (se incluyó un abstract del cual no se pudo obtener el texto completo) y 6 para la evaluación de la respuesta al medicamento. fármacos 2005, 18:

3 Además, se revisó la información oficial del medicamento documentada por FDA (Food and Drugs Adminstration, EEUU) y EMEA (European Medicines Agency). III. RESULTADOS La información científica disponible sobre la utilización del imatinib en este tipo de tumor se describe en relación con los dos tópicos propuestos: duración del tratamiento y evaluación de la respuesta, tal como se señala a continuación. a - DURACIÓN DEL TRATAMIENTO La duración del tratamiento con imatinib para los GIST ha sido un tema de discusión debido a que es frecuente encontrar, en la práctica clínica, que los pacientes descontinúan o abandonan la terapia, con o sin la supervisión de sus médicos; esta situación ocurre debido a diversas situaciones como son: efectos adversos del medicamento, limitación económica para adquirir el producto, morbilidad concomitante o, simplemente, por el deseo de tomar un descanso de la terapia 11. Esto ha llevado a dirigir parte de la investigación hacia el análisis de las consecuencias que pueden presentarse ante una interrupción de dicho tratamiento. El estudio de Blay JY et al publicado en marzo del 2007, buscó determinar si la interrupción del imatinib era factible en pacientes con GIST avanzado que han alcanzado 1 año de control de la enfermedad. Entre mayo del 2003 y marzo del 2004, de 98 pacientes con respuesta positiva o enfermedad estable en tratamiento con imatinib tras 1 año de seguimiento, se aleatorizaron 58 pacientes para conformar dos grupos: 32 con interrupción del tratamiento y 26 con continuación. La variable principal de valoración fue la sobrevida libre de progresión de la enfermedad. Para octubre del 2005, se había documentado un progreso significativo de la enfermedad (p< ) en 26 casos (81%) del grupo de interrupción, ante solo 8 pacientes (31%) en el grupo de continuación, con una mediana de sobreviva libre de progresión de la enfermedad de 18 meses y 6.1 meses, respectivamente (p<0.001). No hubo diferencia en la sobrevida global entre ambos grupos. En este caso, los autores concluyeron que en vista de que la interrupción de tratamiento con imatinib resulta en una rápida progresión de la enfermedad en la mayoría de los pacientes tratados por GIST, la interrupción del tratamiento no puede recomendarse como una práctica rutinaria, a no ser que el paciente experimente toxicidad significativa a dicho tratamiento 12. Se presenta como complemento del estudio anterior, una comunicación preliminar que informa sobre 35 pacientes tras 3 años de seguimiento libre de progresión de la enfermedad y tratamiento continuado con imatinib; éstos fueron distribuidos aleatoriamente para continuar (n= 16) o suspender (n= 19) el imatinib y la variable principal también fue la sobreviva libre de progresión de la enfermedad. La enfermedad progresó en 9 pacientes con una mediana de 5.3 meses y la reintroducción del imatinib permitió un control tumoral en todos los pacientes evaluados 13. Otro estudio (Lee JL et al) publicado en octubre del 2006, evaluó el resultado clínico de la interrupción del imatinib en pacientes con diagnóstico de GIST que habían alcanzado enfermedad estable o que habían demostrado una buena respuesta a la terapia con este medicamento. De un total de 58 pacientes en control a través del tiempo, el tratamiento fue interrumpido en 14 personas; de éstas, 9 (64%) presentaron progresión de la enfermedad tras una mediana de 18 meses de seguimiento y entre ellas, solo un 88% alcanzó un control de la enfermedad con la reintroducción del medicamento. A pesar de estos resultados, los autores concluyeron que en el caso de pacientes con diagnóstico de tumor del estroma gastrointestinal ya controlados con el medicamento imatinib, el tratamiento puede ser interrumpido, al menos temporalmente, cuando sea clínicamente justificado; lo anterior con base en que no hubo diferencia significativa en la sobreviva global entre los pacientes que continuaron ininterrumpidamente con el tratamiento y aquellos que sí lo interrumpieron 11. Cabe mencionar aquí, que al consultar la información provista por organismos internacionales de referencia (FDA y EMEA), ambas indican que el tratamiento puede ser continuado durante todo el tiempo en que no exista evidencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable fármacos 2005, 18:

4 b - EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA Al momento de realizar la evaluación de la respuesta que presentan los pacientes con GIST avanzado ante el tratamiento con imatinib, surgen dos puntos importantes a tratar, los cuales son: qué herramienta diagnóstica utilizar? y bajo qué criterios de respuesta se analizarían los resultados obtenidos? En lo que se refiere a la herramienta diagnóstica por utilizar, se ha estudiado básicamente dos métodos: la tomografía computarizada (CT) y la tomografía por emisión de positronesfluorodesoxiglucosa (PET-FDG). Un estudio publicado en enero del 2004 (Gayed I et al) analizó el rol entre la PET-FDG versus la CT en el estadiaje y evaluación de la respuesta temprana a la terapia con imatinib en el GIST recurrente o metastásico. El estudio demostró que la sensibilidad y los valores predictivos positivos para la CT fueron de 93% y 100% respectivamente, mientras que para la PET-FDG fueron de 86% y 98%; no hubo diferencia estadísticamente significativa y por tanto, se sugiere un desempeño comparable entre ambas modalidades de diagnóstico pero con tendencia discreta a favor del CT. Además, la PET-FDG predijo la respuesta al tratamiento en forma más temprana que la CT en 22.5% de los pacientes, lo que sugiere que la PET-FDG supera a la CT en predicción de respuesta temprana al tratamiento con mesilato de imatinib 14. En el estudio de Antoch G et al publicado en marzo del 2004, se comparó el valor de la tomografía con emisión de positrones (PET), la CT y la modalidad dual de PET+CT para la evaluación de la respuesta a la terapia con imatinib en los GIST. La respuesta tumoral fue evaluada al mes, a los 3 meses y a los 6 meses del inicio del tratamiento. En el caso de la PET/CT la respuesta fue correctamente caracterizada en un 95% (1 mes), 100% (3 y 6 meses), en el de la PET sola fue de 85% (1 mes) y 100% (3 y 6 meses) y, en el de la CT sola fue de 44% (1 mes), 60% (3 meses) y 57% (6 meses). El estudio demostró que la modalidad dual fue más efectiva que ambas modalidades por separado para detectar respuesta temprana del GIST al tratamiento con imatinib 15. En otro estudio (Hong X et al) publicado en marzo del 2006, se realizó una revisión de las CT de 113 pacientes con GIST primario o avanzado, las cuales se correlacionaron con las imágenes obtenidas mediante PET-FDG. Los autores concluyeron que la CT es tan fiable como la PET-FDG en la evaluación de la respuesta al tratamiento. Refieren que la PET-FDG, cuando se encuentra disponible, es apropiada para aquellos casos en que los hallazgos de la CT son inconclusos o difíciles de determinar 16. Además, una investigación realizada por Choi H et al publicada en mayo del 2007, también evaluó si los hallazgos por CT posterior al tratamiento de los GIST con imatinib guardaban una correlación con aquellos presentados por PET-FDG. Se estudió un total de 172 lesiones en 40 pacientes con GIST metastásicos tratados con imatinib; todos los pacientes fueron evaluados pretratamiento y tras 2 meses del inicio del tratamiento. La CT demostró ser un método sensible y específico para evaluar la respuesta de los GIST metastásicos al tratamiento con imatinib, usando como referencia una disminución en el tamaño del tumor de más de 10% o una disminución en la densidad tumoral de más de 15%, se alcanzó una sensibilidad del 97% y una especificidad del 100% para detectar pacientes con respuesta positiva evaluados por medio de PET-FDG 17. En cuanto a los criterios para evaluar la respuesta al tratamiento, los estudios son concordantes en señalar que la aplicación de los criterios de la Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) no ostentan una buena sensibilidad para dicho propósito 18. Se ha demostrado, por ejemplo, que la aparición de lesiones quísticas nuevas sobre todo a nivel hepático, que indicaban progresión de la enfermedad según los criterios RECIST, no se asocian con un deterioro clínico del paciente y, más bien, podrían representar la respuesta de minutas lesiones hepáticas que no eran visibles al momento del estudio por imágenes inicial 19. Por lo tanto, se ha considerado que, en función de los cambios quísticos, los criterios de la Southwest Oncology Group (SWOG) (Tabla 1) resultan ser mejores que los RECIST para la evaluación de la respuesta al tratamiento, dado que los criterios de la SWOG excluyen la definición de progresión de enfermedad cuando la lesión es de naturaleza quística. Además, se menciona que los pacientes considerados como respondedores al tratamiento deben ser evaluados a intervalos de 12 fármacos 2005, 18:

5 semanas y, que la respuesta máxima al tratamiento no se alcanza sino hasta aproximadamente 6 12 meses después de haberse iniciado el fármaco 20. Tabla 1. Criterios de la Southwest Oncology Group (SWOG) para evaluar respuesta tumoral en GIST 20 CRITERIOS SWOG Respuesta completa Respuesta parcial Enfermedad estable Enfermedad progresiva Desconocida DEFINICIÓN Desaparición completa de toda enfermedad evaluable y mesurable. Sin lesiones nuevas. Sin síntomas relacionados con la enfermedad. Sin evidencia de enfermedad no evaluable, incluyendo normalización de marcadores u otros valores de laboratorio relevantes anormales. Todos los sitios y lesiones mesurables, evaluables y no evaluables deben valorarse utilizando la misma técnica que la utilizada en la valoración de base. Disminución bajo la línea de base mayor o igual al 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones mesurables. No hay progresión de enfermedad evaluable. Sin lesiones nuevas. Todos los sitios y lesiones mesurables y evaluables deben valorarse utilizando la misma técnica que la utilizada en la valoración de base. No califica como respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad progresiva o desconocida. Todos los sitios evaluables y mesurables deben valorarse utilizando la misma técnica que la utilizada en la valoración de base. Un aumento del 50% o de 10 cm 2 (el que sea menor) en la suma de los productos de todas las lesiones mesurables sobre la menor suma observada (sobre la base si no hay disminución) utilizando las mismas técnicas que las utilizadas en la valoración de base, o empeoramiento claro comparado con la valoración previa de cualquier enfermedad evaluable, o reaparición de cualquier lesión que había desaparecido, o aparición de una nueva lesión, o fracaso para volver a cita de evaluación debido a muerte o deterioro en su condición (a menos que sea por causa claramente ajena al cáncer). Para enfermedad de hueso detectada solo por imagen, un aumento en la recaptura no constituye un empeoramiento claro. El empeoramiento de enfermedad no evaluable ya existente no constituye progresión de la enfermedad. Excepciones: 1. En casos en que sea posible una reacción de agudización tumoral inicial (hipercalcemia, dolor óseo aumentado, eritema de lesiones en piel), los síntomas deben persistir por más de 4 semanas o debe existir evidencia adicional de progresión. 2. Lesiones que aparentan aumentar en tamaño debido a la presencia de tejido necrótico no se consideran como progresión de enfermedad. Progresión de la enfermedad no ha sido documentada y uno o más de los sitios mesurables o evaluables no han sido valorados. IV. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Como en este trabajo se realizó una búsqueda sistematizada de información científica para establecer criterios objetivos que permitan establecer el tiempo por el cual debe mantenerse esta intervención farmacológica, así como la mejor forma de realizar la evaluación de la respuesta al tratamiento con imatinib en los pacientes con diagnóstico de tumor del estroma gastrointestinal avanzado, es pertinente señalar que la información referente al tema es escasa y limitada. Con relación a la duración de tratamiento con el medicamento imatinib para los GIST, no existe un lapso definido para la utilización del medicamento; sin embargo, los estudios concuerdan en sugerir una relación clara entre la interrupción del imatinib y la progresión de la enfermedad; por lo tanto, sin duda cabe deducir que el beneficio se mantendría mientras continúe la exposición del paciente al imatinib como tratamiento; en tanto que la posibilidad de interrumpir el fármaco, aunque sea de forma temporal, no sería considerada como una práctica adecuada ni racional, dado que debilita el beneficio para el paciente. fármacos 2005, 18:

6 Con respecto a la sobrevida global, aunque es razonable esperar que sea mayor como consecuencia del uso continuado del imatinib, la interrupción y posterior reinstauración del tratamiento, en comparación con el tratamiento continuo, tampoco ha demostrado beneficio diferencial significativo; aunque cabe señalar que las interrupciones conllevan un riesgo adicional, por cuanto no todos los pacientes han respondido a la reintroducción del tratamiento con imatinib. En concordancia con lo anterior, cabe mencionar que los organismos de referencia internacional, como FDA y EMEA, indican que el tratamiento debe administrarse en forma continua durante todo el tiempo en que no exista evidencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable; lo que implica que el uso del imatinib para GIST metastásico sería potencialmente indefinido mientras se documente objetivamente y con evaluaciones periódicas, la ausencia de progresión de la enfermedad como referencia fundamental del beneficio clínico. En cuanto a los medios para la evaluación de la respuesta, en este país no se cuenta con la tecnología PET-FDG para realizar el seguimiento de los pacientes con GIST; por ello, basándose en el resultado de los estudios que compararon las diversas modalidades diagnósticas para valoración de dicha respuesta, en nuestro medio el uso de la Tomografía Computarizada para realizar estos estudios está fácilmente disponible y es apta, en vista de que ha demostrado contar una alta sensibilidad y especificidad para realizar estas valoraciones. Además, dado que está recomendada la evaluación periódica de los pacientes como parte del seguimiento clínico, la información es consistente en señalar que dichas valoraciones se realicen a intervalos de 12 semanas. Asimismo, se plantea que para tales evaluaciones periódicas se utilice de forma sistemática los criterios establecidos por la SWOG, debido a que estos parecen minimizar las posibles confusiones en relación con la definición de progresión de la enfermedad ante lesiones de tipo quístico, las cuales se ha demostrado que no representan progresión de la enfermedad, especialmente si ocurren en la fase temprana del tratamiento. En conclusión, el tratamiento de los GIST metastásico con imatinib se debe mantener de forma ininterrumpida mientras se demuestre la ausencia de progresión de la enfermedad, mediante la evaluación periódica (cada 12 semanas) mediante tomografía computarizada, lo cual se podría complementar con otros indicadores clínicos. V. REFERENCIAS 1. Von Mehren M. Gastrointestinal stromal tumors. Hematol Oncol Clin N Am 2005; 19: Qiu FH, Ray P, Brown K, et al. Primary structure of c-kit: relationship with the CSF-1/PDGF receptor kinase family-oncogenic activation of v-kit involves deletion of extracellular domain and C terminus. EMBO J 1988;7(4): Broudy VC. Stem cell factor and hematopoiesis. Blood 1997; 90(4): Huizinga JD, Thuneberg L, Kluppel M, et al. W/kit gene required for interstitial cells of Cajal and for intestinal pacemaker activity. Nature 1995; 373: Hirota S, Isozaki K, Nishida T, et al. Effects of loss-of-function and gain-of-function mutations of c-kit on the gastrointestinal tract. J Gastroenterol 2000; 35 (Suppl 12): Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science 2003; 299: Demetri G, von Mehren M, Blanke C, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347: Sweetman S et al: Martindale: The Complete Drug Reference. 35th ed, Pharmaceutical Press, p U.S. Food and Drug Administration (FDA). Approved label 05/20/ Gleevec European Medicines Agency (EMEA). Product information 13/04/ Glivec Lee JL, Ryu MH, Chang HM, et al. Clinical outcome in gastrointestinal stromal tumor patients who interrupted imatinib after achieving stable disease or better response. Jpn J Clin Oncol 2006; 36(11): fármacos 2005, 18:

7 12. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I, et al. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: The French Sarcoma Group. J Clin Oncol 2007; 25(9): Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui B, et al. Continuous versus interruption of imatinib (IM) in responding patients with advanced GIST after three years of treatment: A prospective randomized phase III trial of the French Sarcoma Group. ASCO Meeting Abstracts Jun : (Abstract) 14. Gayed I, Vu T, Iyer R, et al. The role of 18 F-FDG PET in staging and early prediction of response to therapy of recurrent gastrointestinal stromal tumors. J Nucl Med 2004; 45: Antoch G, Kanja J, Bauer S, et al. Comparison of PET, CT, and dual-modality PET/CT imaging for monitoring of imatinib (STI571) therapy in patients with gastrointestinal stromal tumors. J Nucl Med 2004; 45: Hong X, Choi H, Loyer EM, et al. Gastrointestinal stromal tumor: role of CT in diagnosis and in response evaluation and surveillance after treatment with imatinib. RadioGraphics 2006; 26: Choi H, Charnsangavej C, Faria SC, et al. Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. 18. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA, et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. J Clin Oncol 2007; 25: Ryu MH, Lee JL, Chang HM, et al. Patterns of progression in gastrointestinal stromal tumor treated with imatinib mesylate. Jpn J Cl Oncol 2006; 36(1): National Institute for Clinical Excellence (NICE) Technology Appraisal 86, Oct 2004 (Imatinib for the treatment of unresectable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumours). fármacos 2005, 18: