Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (S.E.G.O.)

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2 Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación podrá ser reproducida, almacenada o transmitida en cualquier forma ni por cualquier procedimiento electrónico, mecánico, de fotocopia de registro o de otro tipo, sin la autorización por escrito del titular del Copyright. S.E.G.O. Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (S.E.G.O.) Paseo de la Habana, Bajo Madrid Tel ; Fax sego@sego.es Junio 2015 Publicación Gratuita ISBN: Depósito Legal: M

3 Índice de Autores Coordinador Txantón Martínez-Astorquiza Ortiz de Zarate Jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Universitario Cruces. Profesor Agregado Acreditado Universidad del País Vasco. Presidente Sección Medicina Perinatal SEGO. Autores José Eduardo Arjona Berral Jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba. Profesor Asociado de la Universidad de Córdoba. Dr. Ángel Aguaron de la Cruz Jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid. Profesor Asociado de la Universidad Complutense de Madrid. Dr. José Eliseo Blanco Carnero Responsable del Área de Paritorio del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia. Profesor Asociado de la Universidad de Murcia.

4 Índice de Capítulos Amenaza Parto Prematuro... 7 Diagnóstico de la amenaza de parto pretérmino Tratamiento del parto pretérmino... 25

5 Amenaza de Parto Prematuro José Eduardo Arjona Berral. Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba 1. Introducción El parto pretérmino se define como aquel que se produce antes de la semana 37 de gestación o antes de los 259 días contados a partir del primer día de la última regla (OMS 1972). Según la edad gestacional a la que se produce se clasifica en: - Prematuro extremo < 28 semanas - Gran prematuro semanas - Prematuro moderado semanas - Prematuro tardío: semanas Aproximadamente del 70-80% de los nacimientos pretérmino ocurren espontáneamente, y son consecuencia de un parto prematuro o de la rotura prematura de membranas. El 20-30% restantes son consecuencia de patología materna o fetal, tanto espontáneos como por indicación médica de finalización de la gestación (1). 7 ETIOLOGÍA PORCENTAJE Parto prematuro espontáneo % Rotura Prematura Membranas 5-40 % Gestación Múltiple % Preeclampsia / Eclampsia 12 % Hemorragia anteparto 6-9 % Retraso Crecimiento Intrauterino 2-4 % Otros 8-9 %

6 Diagnóstico del Parto Pretérmino: Casos Clínicos Vol.1 La prematuridad, pese a los importantes progresos obstétricos y neonatológicos de las últimas décadas, es el principal problema obstétrico y neonatal del mundo desarrollado. El nacimiento prematuro es causa directa de muerte neonatal (muerte en los primeros 28 días de vida). Es responsable del 27 % de las muertes neonatales en todo el mundo, que comprende más de un millón de muertes al año. El riesgo de mortalidad neonatal disminuye a medida que aumenta la edad gestacional al nacimiento, pero la relación no es lineal. Además, el nacimiento prematuro es la segunda causa más común de muerte (después de la neumonía) en niños menores de 5 años (3),(4),(5). El parto prematuro es una de las principales causas de morbilidad neonatal y secuelas a largo plazo, incluyendo los déficits del desarrollo neurológico (parálisis cerebral, problemas de aprendizaje, trastornos visuales ) y un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares en la edad adulta (6). 8 Los avances en la asistencia prenatal, como la administración de corticoides a la madre para inducir la maduración pulmonar fetal, la administración de sulfato de magnesio como neuroprotector, o la antibioterapia en la rotura prematura de membranas han conseguido disminuir la morbimortalidad neonatal asociada a la prematuridad. Pero la prevalencia global del parto pretérmino ha aumentado discretamente, situándose alrededor del 12-13% en EEUU y del 5-9 % en otros países desarrollados, entre ellos España (2). A nivel mundial, se estima que la tasa de nacimientos prematuros en alrededor de 11 % y unos 15 millones de niños nacen prematuros cada año. Según datos del INE, en España se produjeron partos en el año 2012, de los que fueron prematuros (7). De estos nacimientos prematuros, el 84 % se produjo de la 32 a 36 semanas, el 10 % entre la semanas y 5 % ocurrieron en <28 semanas. Este aumento se explica por un aumento en las inducciones del parto antes del término, por la mayor utilización de técnicas de reproducción asistida con el incremento asociado de embarazos múltiples y la mayor edad materna. Seguimos sin conocer las causas íntimas del parto pretérmino y, por tanto, no estamos en condiciones de realizar un adecuado tratamiento etiológico. La etiopatogenia del parto pretérmino, excluyendo la inducida por interés materno o fetal, es compleja y multifactorial, en la que pueden intervenir de forma simultánea factores inflamatorios, isquémicos, inmunológicos, mecánicos y hormonales.

7 Amenaza de Parto Prematuro El factor de riesgo más importante del parto pretermino espontáneo es el antecedente de parto pretérmino, y es inversamente proporcional a la edad gestacional en la que se produjo el parto. Otros factores de riesgo conocidos son: 1. Maternos: Raza negra, IMC <19,8, edad <18 años o mayor de 40, anemia (hemoglobina < 10 g/dl ) nivel socioeconómico y educativo bajo, factores de riesgo psicosociales (estrés y depresión), consumo de tabaco y otros tóxicos, intervenciones quirúrgicas previas sobre el útero, malformaciones uterinas, leiomiomas, antecedente de parto pretermino. 2. Relacionados con la gestación: período intergenésico corto (< 6 meses), gestación múltiple, historia de aborto del 2º trimestre, placenta previa, desprendimiento prematuro de placenta, alteraciones del volumen de líquido amniótico (polihidramnios y oligoamnios grave), anomalía fetal, retraso de crecimiento intrauterino. 3. Infecciosos: vaginosis bacteriana, bacteriuira asintomática, enfermedades de transmisión sexual, enfermnedad periodontal, infecciones sistémicas, infección intraamniótica subclínica. En la prevención primaria del parto pretermino que actúa sobre distintos factores de riesgo comprobados de prematuridad, los avances han sido poco afortunados. 9 La prevención secundaria, con estrategias encaminadas a la detección precoz del parto prematuro, a pesar de los esfuerzos realizados, todavía no da los resultados esperados. La identificación de factores de riesgo clínicos, principalmente el parto prematuro, permite un seguimiento estrecho de estos embarazos de riesgo con monitorización de la longitud cervical uterina que permite diferenciar eficientemente la población de mayor riesgo, y beneficiarse de medidas preventivas como la administración de progesterona, utilización de un pesario o realización de un cerclaje. Estas gestaciones de riesgo también se benefician de la identificación temprana de la vaginosis bacteriana, ya que su correcto tratamiento ha demostrado ser útil en la reducción de partos prematuros. Gracias a los tratamiento tocolíticos se ha conseguido un gran avance en los últimos años, permitiendo un valioso tiempo para realizar prevención terciaria que permite disminuir el impacto negativo del parto prematuro, mediante la actuación a distintos niveles, maternos con la administración de corticoesteroides, antibióticos y sulfato de magnesio y en el neonato con el traslado a centros con unidades neonatales adaptadas y protocolos de tratamiento intensivo.

8 Diagnóstico del Parto Pretérmino: Casos Clínicos Vol.1 2. Definición de amenaza de parto prematuro Se define amenaza de parto pretérmino o prematuro (APP) a la aparición de contracciones uterinas regulares asociadas a modificaciones cervicales y, por tanto, con riesgo de provocar un parto pretérmino (PP) (< 37 semanas de gestación) (Cabero, 2004). Dada la mayor morbimortalidad existente en las gestaciones < 34+6 semanas, éste sería el límite superior a partir del cual no sería necesario tratamiento tocolítico ni maduración pulmonar fetal tras diagnóstico de amenaza de PP. Como límite inferior, estaría la semana 24, en casos muy seleccionados y consensuados entre padres, obstetras y neonatólogos, estaría la semana Diagnóstico APP 10 El diagnóstico de trabajo de parto prematuro se basa en criterios clínicos. Los criterios clínicos clásicos fueron descritos por Gonik y Creasy en 1986 (10) y son la existencia de contracciones uterinas persistentes (4 cada 20 minutos o 8 cada 60 minutos) asociados a cambios cervicales (presencia de borramiento cervical de al menos el 80 % o dilatación cervical > 2 cm.). La presencia de sangrado vaginal y / o rotura de membranas aumenta la certeza del diagnóstico (11). Curiosamente, menos del 10% de las mujeres que presentan signos y síntomas de APP parirán en los siguientes 7 días y casi el 75% terminará su gestación a término (12). Por ello es necesario distinguir entre aquellas gestantes que presentan dinámica uterina asociada a modificaciones cervicales y que tienen, por tanto, un alto riesgo de terminar en un parto pretérmino, de las que presentan un falso trabajo prematuro de parto. La exploración digital para valorar los cambios cervicales es subjetiva, con alta variabilidad interobservador y un bajo poder predictivo, dando lugar a ingresos innecesarios y sobretratamiento de pacientes con falsa APP, con todo lo que ello conlleva. La longitud cervical medida por ecografía transvaginal es superior a la exploración digital en el diagnóstico de APP, reduciendo los falsos positivos, al ser más objetiva y fácilmente reproducible. Por ello actualmente, el diagnóstico de APP pasa por la existencia de dinámica uterina regular y la medición transvaginal del cérvix uterino acortado. Una longitud cervical (LC) 25 mm tiene un alto valor predictivo negativo y un buen pronóstico.

9 Amenaza de Parto Prematuro Una serie de marcadores biológicos en suero, líquido amniótico y secreciones cervicales han sido evaluadas por su potencial para predecir APP. El enfoque bioquímico más utilizado para la diferenciación de las mujeres que están en alto riesgo de parto prematuro es la medición de la fibronectina fetal (ffn) en las secreciones cervicovaginales (13). Aunque es conocido el alto valor predictivo negativo de la combinación del test de ffn negativo y una longitud cervical > 25 mm, en la actualidad no está clara la rentabilidad (coste/efectividad) del uso de una sola, o de las dos en combinación (14). Sin embargo la medición de la longitud cervical ecográfica y la realización del test ffn son apoyados por el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) para diferenciar verdadero trabajo de parto prematuro de las contracciones de Braxton Hicks en mujeres sintomáticas (15). En una encuesta reciente realizada por la SEGO sobre la amenaza de parto prematuro, el 77% de los encuestados realiza examen digital, para el diagnóstico, el 98,25% realiza cervicometria por ultrasonidos y sólo un 59,62% realiza determinaciones bioquímicas. Pero cuando el cérvix está acortado por ecografía, un 15,35% de lo encuestados realiza un examen cervical digital y otro 15% un test bioquímico para completar diagnóstico. Cuando el test bioquímico es negativo y no existen modificaciones cervicales solo un 5,9% de los encuestados ingresan a la gestante, frente al 63,28% de los ingresos cuando el test es negativo con modificaciones del cérvix. Este dato demuestra que en general los ginecólogos aceptan la fiabilidad del test bioquímico cuando este es negativo siempre y cuando el cérvix no esté acortado Valoración cervical por ecografía transvaginal La longitud cervical se comporta como un marcador independiente del riesgo de parto pretérmino y en la actualidad se considera que la longitud funcional del cérvix es la prueba individual que mejor predice el riesgo de parto pretérmino y que todos los demás test añaden poco al valor predictivo de esta prueba (16). Sin embargo, en la revisión bibliográfica se puede observar que no existe un punto de corte único y universal, existiendo referencias a valores < 15 mm, < 20 mm, < 25 mm y < 30 mm, según la sensibilidad y especificidad que se desee alcanzar. En un importante metaanálisis (17) se estudió el valor predictivo así como sensibilidad y especificidad de los diferentes puntos de corte. Sotiriadis calcula el valor predictivo negativo de un cérvix de 15, 20 y 25 mm (94,8%, 96,3% y 95,8% respectivamente). Aunque los distintos puntos de corte tienen valores predictivos similares, debido a la mayor tasa de falsos positivos de los 25 mm

10 Diagnóstico del Parto Pretérmino: Casos Clínicos Vol.1 a partir de la 32 semanas (18) y siguiendo las curvas de normalidad del cérvix (19), se pueden utilizar dos puntos de corte según la edad gestacional: 25 mm hasta las 32 semanas y 15 mm a partir de las 32 semanas de gestación. En cualquier caso, cada centro debe de tomar como referencia aquél valor o valores con una sensibilidad y especificidad óptimas para sus condiciones y que evite tratamientos innecesarios. Para garantizar un buen valor predictivo de la longitud cervical, su medida debe realizarse de forma adecuada. Se recomienda realizarla de la siguiente manera: - Vaciamiento previo de la vejiga urinaria. - Introducir la sonda vaginal hasta el fondo de saco vaginal anterior, evitando una excesiva presión La ecogenicidad de ambos labios cervicales debe ser similar. Obtener una imagen medio-sagital del cérvix, identificándose el canal cervical y la mucosa endocervical, el área triangular del orificio cervical externo y la muesca con forma de V del orificio cervical interno. Aumentar la imagen para que el cérvix ocupe al menos el 75% de la imagen. Medir la distancia del canal sin incluir el embudo. La presión fúndica puede ser de utilidad para revelar el orificio cervical interno o provocar tunelización. Obtener tres medidas y registrar la menor de ellas. - En casos de APP con rotura prematura de membranas, la medición transvaginal del cuello también ha demostrado ser de utilidad para predecir el tiempo de latencia hasta el parto. Su utilización se considera segura, aunque su valor predictivo en este contexto, es incierto (20).

11 Amenaza de Parto Prematuro 3.2 Marcadores bioquímicos Aunque existen diferentes marcadores bioquímicos que mejoran la predicción del parto pretérmino en la actualidad los más utilizados son: la fibronectina fetal (ffn), el phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 (phigfbp- 1) y la nueva alfa microglobulina-1 placentaria (PAMG-1). El fundamento de estas pruebas consiste en la presencia y detección de estas sustancias en las secreciones cervico-vaginales de mujeres con APP. La muestra se toma del fondo de saco vaginal, evitando manipulaciones previas o el empleo de sustancias intravaginales que puedan alterar el resultado de la prueba y siempre antes de realizar la ecografía transvaginal. 13 Aunque destaca el alto VPP y la sensibilidad de la PAMG-1, la principal utilidad de estos test, al igual que la de la medición cervical, radica en su alto valor predictivo negativo; su capacidad pronóstica aumentar en poblaciones con alta prevalencia de prematuridad. Por este motivo se viene empleando en poblaciones seleccionadas como las que presentan un cérvix acortado y puede ser de utilidad para la toma de decisiones clínicas como el uso de tocolíticos, el empleo de corticoides o el seguimiento de estas pacientes ( 21),( 22), (23), (24), (25), (26). Algunos autores sólo lo realizan ante longitud cervical entre 20 y 30 mm (si > 30 mm es muy improbable el PP y < 20 mm dará positiva en un alto porcentaje de casos) La muestra debe tomarse antes del tacto y la ecografía, a nivel del fondo de saco vaginal, sin lubricantes, siempre que la dilatación sea <3cm y con membranas intactas. En general, un test de fibronectina negativo indica que el 89-99% de las pacientes no tendrán un parto en la siguiente semana. (Lockwood y Ramin, 2014 b). Si la prueba es negativa o el cérvix uterino es > 30 mm, la paciente tienen bajo riesgo de parto inminente.

12 Bibliografía Diagnóstico del Parto Pretérmino: Casos Clínicos Vol.1 1. Slattery MM, Morrison JJ. Lancet 2002; 360: Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008;371 (9606): WHO, March of Dimes, Partnership for Maternal, Newborn & Child Health, Save the Children. Born too soon: the global action report on preterm birth. documents/born_too_soon/en/. 4. WHO Statistical Information System (WHOSIS). Low birthweight newborns Lawn JE, Gravett MG, Nunes TM, et al. Global report on preterm birth and stillbirth (1 of 7): definitions, description of the burden and opportunities to improve data. BMC Pregnancy Childbirth 2010; 10 Suppl 1:S1. 6. Mwaniki MK, Atieno M, Lawn JE, Newton CR. Long-term neurodevelopmental outcomes after intrauterine and neonatal insults: a systematic review. Lancet Feb; 379(9814): Epub 2012 Jan Instituto Nacional de Estadística (INE). Partos ocurridos en España. Años desde 1996 a Disponible en Spong CY. Prediction and prevention of recurrent spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol 2007; 110( 2Pt 1): Palacio M, Sancha M, Ruano A, Cobo. Q factores de riesgo permiten identificar a la mujer con alta probabilidad de tener un parto pretérmino?. Preguntas clave, respuestas concretas en medicina materno-fetal 2013: Gonik B, Creasy RK. Preterm labor: its diagnosis and management. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: Iams JD. Prediction and early detection of preterm labor. Obster Gynecol 2003; 101: Fuchs IB, Henrich W, Osthues K, Dudenhausen JW. Sonographic cervical length in singleton pregnancies with intact membranes presenting with threatened preterm labor. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24: Charles J Lockwood, MD. Fetal fibronectin for prediction of preterm labor and delivery. UpToDate Feb RCOG Green-top Guideline No.1b. Tocolysis for women in preterm labour Commite On Practice Bulletins-Obstetrics, The American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin no.130: prediction and prevention of preterm birth. Obstet Gynecol 2012; 120:964.g 16. To MS, Skentou C, Liao AW, Cacho A, Nicolaides KH. Cervical length and funneling at 23 weeks of gestation in the prediction of spontaneous early preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol Sep;18(3): Sotiriadis A, Papatheodorou S, Kavvadias A, Makrydimas G. Transvaginal cervical length measurement for prediction of preterm birth in women with threatened preterm labor: a metaanalysis. Ultrasound Obstet Gynecol Jan;35(1):54-64.

13 Amenaza de Parto Prematuro 18. Palacio M, Sanin-Blair J, Sánchez M, Crispi F, Gómez O, Carreras E, Coll O, Cararach V, Gratacós E. The use of a variable cut-off value of cervical length in women admitted 17 for preterm labor before and after 32 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol Apr;29(4): Crispi F, Llurba E, Pedrero C, Carreras E, Higueras T, Hermosilla E, et al. Curvas de normalidad de la longitud cervical ecográfica según edad gestacional en población española. Prog Obstet Ginecol. 2004;47: Lim K, Butt K, Crane JM. SOGC Clinical Practice Guideline. Ultrasonographic cervical length assessment in predicting preterm birth in singleton pregnancies. J Obstet Gynaecol Can May;33(5): Ting HS, Chin PS, Yeo GSH, Kwek K. Comparison of Bedside Test Kits for Prediction of Preterm Delivery: Phosphorylated Insulin-like Growth Factor Binding Protein-1 (pigfbp-1) Test and Fetal Fibronectin Test. Ann Acad Med Singapore 2007;36: Nikolova T, Bayev O, Nikolova N, Di Renzo GC. Evaluation of a novel placental alpha microglobulin-1 (PAMG-1) test to predict spontaneous preterm delivery1). J Perinat Med Dec 13: Cooper S, Lange I, Wood S, Tang S, Miller L, Ross S. Diagnostic accuracy of rapid phigfbp-i assay for predicting preterm labor in symptomatic patients. J Perinatol Jun;32(6): Audibert F, Fortin S, Delvin E, Djemli A, Brunet S, Dubé J, Fraser WD. Contingent use of fetal fibronectin testing and cervical length measurement in women with preterm labour. J Obstet Gynaecol Can Apr;32(4): Eroglu D. Yanik F. Oktem M. Zeyneloglu HB. Kuscu E. Prediction of preterm delivery among women with threatened preterm labor. Gynecologic & Obstetric Investigation. 64(2):109-16, Riboni F. Vitulo A. Dell'avanzo M. Plebani M. Battagliarin G. Paternoster D. Biochemical markers predicting pre-term delivery in symptomatic patients: phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 and fetal fibronectin. Archives of Gynecology & Obstetrics. 284(6):1325-9, 2011 Dec. 27. SEGO Guía práctica de asistencia. Amenaza de parto pretérmino SEGO. Amenaza, parto pretérmino y complicaciones derivadas de la prematuridad ACOG Practice Bulletin Nº 127. Management of Preterm Labor

14 Diagnóstico de la amenaza de parto pretérmino Carmen Viñuela, Ana Martí, Fátima Yllana, Pilar Pintado y Àngel Aguarón. Hospital General Universitario Gregorio Marañon Dado el elevado coste de la hospitalización materna y, mayor aún, de los cuidados neonatales, es de alto interés distinguir entre verdadera o falsa APP y estratificar el riesgo. De ahí la vital importancia de la existencia de herramientas diagnósticas que nos permitan conocer qué gestaciones realmente darán lugar a un PP, para poder tratarlas adecuadamente (1). El diagnóstico de APP incluye la presencia de dinámica uterina regular en gestaciones de entre 24 a 36+6 semanas con modificación de las condiciones cervicales (2). Se considera dinámica uterina regular al menos 4 contracciones en minutos (dolorosas, palpables y con una duración mayor de 30 segundos) u 8 en 60 minutos. En cuanto a las modificaciones cervicales, éstas se pueden valorar de forma digital o ecográfica. Así, desde el punto de vista digital, se define modificación cervical, la existencia de una dilatación cervical 2 cm (1-3 cm), o un borramiento 80% o la existencia de cambios cervicales progresivos. La exploración digital es subjetiva con alta variabilidad interobservador y con una infraestimación +/- 14 mm de la longitud verdadera, dando lugar a ingresos innecesarios y sobretratamiento de pacientes con falsa APP, con todo lo que ello conlleva. 17 Por todo esto, la exploración ecográfica del cérvix uterino es superior a la exploración digital en el diagnóstico de PP, reduciendo los falsos positivos, al ser más objetiva y fácilmente reproducible. Actualmente, el diagnóstico de APP pasa por la existencia de dinámica uterina regular y la medición transvaginal del cérvix uterino acortado. Una longitud cervical 25 mm tiene un alto valor predictivo negativo y pronóstico.

15 Diagnóstico del Parto Pretérmino: Casos Clínicos Vol.1 1. Marcadores Ecográficos 1.1 Longitud Cervical. La técnica correcta de medición de la longitud cervical por ecografía transvaginal incluye los siguientes puntos: Vejiga vacía, corte sagital longitudinal del cérvix, imagen ampliada (2/3 partes de la pantalla), mínima presión del transductor sobre el cérvix, medición del orificio cervical interno a orificio cervical externo en el corte del canal endocervical, presión fúndica 15 segundos, realizar 3 mediciones y escoger la más corta, duración de la exploración cervical 3-5 minutos (Figura 1-5). 18 En 2010, con un NE IIb-B, se publicó un metaanálisis donde se describía el valor pronóstico de cada punto de corte de longitud cervical (< 15 mm, < 20 mm, <25 mm) y calculaba un alto VPN para cada uno de ellos (alrededor del 95%) (2). Los puntos de corte que se estipulen deberían ser distintos en función de la edad gestacional. Así, Tsoi describió que las gestantes sintomáticas < 32 semanas con LC < 15 mm tienen un riesgo del 37% de PP en los siguientes 7 días y del 0.5% si la LC es 15 mm. En el protocolo de APP de la SEGO de junio 2012, recomienda utilizar estos dos puntos de corte: 25 mm hasta la semana 32 y 15 mm después de semana 32. En cuanto a la longitud cervical en gestaciones gemelares: recientemente un estudio con 56 pacientes entre 24 y 32 semanas estudió la probabilidad de parto < 34 semanas en APP < 32 semanas, y concluyó que la medida de la longitud cervical en gemelos no era un buen predictor de PP en pacientes con APP. Sin embargo, el alto VPN encontrado (83%) en LC 30 mm, permitia evitar la hospitalación y tocolisis en estos casos. (3) 1.2 Funneling: Es la protusión de las membranas amnióticas dentro del canal endocervical. El cérvix uterino ecográficamente cuando se acorta va desarrollando la secuencia TYVU. En el cérvix con embudizacion se debe medir la longitud cervical efectiva. Si la LC efectiva es > 25 mm la presencia de funnel es irrelevante, pero si la LC < 25 mm parece que aumenta el riesgo de PP. 1.3 Otros marcadores: Sludge o lodo amniótico son agregados de partículas (sangre, meconio, vernix, material celular,..) en líquido amniótico cercanos al orificio cervical interno y sugieren infección subclínica. Cuando se asocia a LC < 25 mm existe mayor riesgo de PP.

16 2. Marcadores bioquímicos Diagnóstico de la amenaza de parto pretérmino 2.1 Fibronectina fetal: Es un buen predictor de PP y ayuda en el despistaje de pacientes con riesgo. Por otro lado, es el marcador bioquímico más estudiado, Niveles 50ng/mL en la secreción cervicovaginal a partir de semana 22 de gestación se han asociado a un incremento de riesgo de PP. El test de fibronectina posee alta especificidad y baja sensibilidad para un punto de corte de 50 ng/ml. Si la prueba es negativa la probabilidad de PP es despreciable, por lo que su utilización disminuye ingresos, duración y uso de tocólisis. Es útil también en gestaciones gemelares. El test de fibronectina se suele utilizar para estratificación del riesgo en LC intermedias para decantarse entre observación o ingreso y tratamiento tocolítico. Aunque la LC y la fibronectina pueden ser buenos predictores de PP, sobre todo fueron útiles para evitar tratamientos e ingresos innecesarios. (4),(5) 2.2 phigfbp-1: (phosphorylatedinsulin-likegrowth factor bindingprotein). La phigfbp-1 podría tener una sensibilidad, especificidad, VPN y VPP muy parecidos e incluso mejores a fibronectina. 2.3 Test de PAMG-1: La proteína PAMG-1 se considera hoy en día como el marcador por excelencia para el diagnóstico de la rotura prematura de membranas fetales. 19 Lee, Romero et al (6) en dos estudios publicados en 2009 y en 2012 llegan a formular dos hipótesis: 1. Trasudación de PAMG-1 a través de los poros corioamnióticos de las membranas durante las contracciones uterinas. 2. Degradación de la matriz extracelular de las membranas fetales debido a un proceso inflamatorio del trabajo de parto o infección. A partir de estas hipótesis, se ha demostrado una correlación entre la presencia de PAMG-1 a niveles de 4ng/ml y un parto a los siete/catorce días. El test de diagnóstico de APP PartoSureTM, puede detectar estos niveles con una alta especificidad, sensibilidad y poder predictivo positivo y negativo (7) (Tabla 1). En la siguiente tabla (tabla 2) se compara el rendimiento de PartoSureTM con los otros marcadores biológicos ahora en el mercado (8),(9). Comparado con la ffn y con el test IGFBP-1, da resultados muy superiores, sobre todo por su alto poder predictivo positivo, por lo que, un resultado positivo nos da alta seguridad de que la mujer va a dar a luz.

17 Diagnóstico del Parto Pretérmino: Casos Clínicos Vol.1 Esto permite un importante ahorro de gastos en tratamientos a pacientes que no acaban dando a luz en las siguientes dos semanas. Hay estudios que determinan que una prueba PartoSureTM positiva en gestantes con diagnóstico de APP y membranas íntegras tienen mayores tasas de infección, inflamación y PP, es decir, peores resultados obstétricos y perinatales, sobre todo en aquellas pacientes con un test fibronectina negativo. 3. Importancia de la infección / inflamación en el diagnóstico de APP 20 Los TLR (receptores tolls de respuesta inmune innata) (10). desencadenan la cascada de citoquinas, quimioquinas y prostaglandinas que terminará produciendo contracciones uterinas, modificación cervical y rotura prematura de membranas. En pacientes con evidencia de inflamación-infección se describen peores resultados obstétricos (mayor muerte fetal, mayor porcentaje de rotura prematura de membranas, menor tiempo de latencia hasta el parto, mayor sepsis neonatal, síndrome de distress respiratorio y hemorragia intraventricular). Existe peor respuesta al tratamiento tocolítico o al tratamiento de medidas terapéuticas de pacientes asintomáticas como progesterona o cerclaje cervical. Hoy en día la determinación intraaminótica clásica del nivel de glucosa, recuento de leucocitos, LDH y el cultivo, aunque siguen siendo válidas, son insuficientes en el contexto de las nuevas teorías inflamatorias. La búsqueda de diferentes marcadores biológicos nos avisan del comienzo de esta cascada y nos ayudan en el diagnóstico de esta patología. Hay publicadas listas de casi 100 proteinas que podrían identificarse en líquido amniótico, suero materno/plasma, fluido cervico-vaginal y tejido placentario y sería de utilidad en la identificación de un PP Marcadores indirectos Jung et al en 2011 diagnosticaban infección amniótica mediante cultivo de líquido amniótico, e inflamación si IL-6>2.6ng/ml y, posteriormente, combinando los parámetros de edad gestacional, LC y leucocitosis materna, concluía con un score que podía predecir indirectamente el estado inflamatorio sin necesidad de amniocentesis. Propone hacer una primera selección de pacientes con alto riesgo de inflamación a los que deberíamos realizar amniocentesis y determinación de IL-6.

18 Diagnóstico de la amenaza de parto pretérmino Edad gestacional Múltiples estudios han mostrado que cuanto menor es la edad gestacional del PP mayor es el papel del cuadro infeccioso inflamatorio Cérvix corto Aunque no sabemos si los microorganismos producen citoquinas y mediadores inflamatorios que dan lugar a acortamiento cervical o si es el cérvix previamente acortado el que predispone al ascenso de bacterias, sabemos que cuanto menor es la LC mayor es el papel de la inflamación (11, 12) Marcadores inflamatorios Marcadores inflamatorios en estudio intraamniótico Estudio de múltiples marcadores En 2012, Kiefer et al (13) crea un score con la medición de múltiples marcadores refiriendo una mayor sensibilidad sin perder especificidad. Los marcadores que lo forman son los siguientes: IL-1, IL-1ra, IL6,IL8,IL10,IL12,IL15,IL17, factor estimulador de colonias de granulocitos, proteína quimiotáctica de monocito-1, proteína inflamatoria de macrófagos-1a y 1b y el factor de necrosis tumoral alpha Interleukina 6 (IL-6) Marcador de fase aguda de la respuesta inmune innata (14). Es un factor de riesgo independiente para PP, y morbilidad neonatal (displasia broncopulmonar, hemorragia periventricular, leucomalaciaperiventricular y parálisis cerebral). Tiene alta sensibilidad, %, pero su uso clínico se encuentra limitado debido a las altas tasas de falsos positivos (18-25%). Los valores de corte varían según la publicación: > 2.6, > 1.3, > 2 ng/ml Metaloproteasa 8 (MP8) Aunque se ha descrito sobre todo en rotura prematura de membranas, algunos autores lo prefieren por mayor sensiblidad de PP y morbilidad neonatal, sobre todo en este contexto.

19 Diagnóstico del Parto Pretérmino: Casos Clínicos Vol Otros Proteína quimiotáctica de monocito-1 (MCP-1) con mayor especificidad y VPP (próximo al 100%) o la metaloproteasa (9) Marcadores de inflamación en fluidos vaginales (15) Parece que IL-6 (>210 pg/ml) (16) puede predecir PP en pacientes sintomáticas, aisladamente, de forma similiar a la LC, con una sensibilidad del 71.4% y un VPP de 54.5%. Otros estudios proponen la combinación de la medición de IL6,IL8 y LC. Existe escasa evidencia que avale todavía su utilización clínica Marcadores de inflamación en suero materno Muchos estudios no encuentran relación entre la elevación intramniótica y elevación en suero materno de los mismos marcadores de inflamación. Parece que el compartimento fetal no está necesariamente reflejado en el compartimento materno. Aún así, parece que las concentraciones en suero de IL6 materna está aumentada en casos de peores resultados obstétricos siendo significativa en la hemorragia intraventricular fetal (17). 22 MEDIDA DE RENDIMIENTO PARTO EN 7 DIAS PARTO EN 14 DIAS SENSIBILIDAD (95% CI*) ESPECIFICIDAD (95% CI*) VALOR PREDICTIVO NEGATIVO (95% CI*) VALOR PREDICTIVO POSITIVO (95% CI*) 90.0% ( %) 93.8% ( %) 97.4% ( %) 78.3% ( %) 80.0% ( %) 96.1% ( %) 93.6% ( %) 87.0% ( %) Tabla 1: *Intervalo de confianza del 95% calculado con el método exacto de Clopper-Pearson

20 Diagnóstico de la amenaza de parto pretérmino Test de Biomarcadores VPP Parto en 7 días VPN Parto en 7 días VPP Parto en 14 días VPN Parto en 14 días ffn 9.1%,32% 97.6%,89% 39% 89% phigfbp %,39% 97.7%,92% 46% 92% PAMG % 97.4% 87% 93.6% Bibliografía Tabla 2 1. Goldenberg RL, Gravett MG, IamsJ,et al. The preterm birth syndrome: issues to consider in creating a classification system. J. Am J ObstetGynecol Feb;206(2): Protocolo de Amenaza de Parto Pretérmino (actualizado junio 2012). Protocolos Asistenciales en Obstetricia. SEGO 3. Sauvanaud C, Equy V, Faure C, Boussat B et al. Transvaginalsonographic cervical length and prediction of preterm delivery in twin pregnancies with preterm labor. J GynecolObstetBiolReprod 2013 Jan Ness A, Visintine J, Ricci E, et al. Does knowledge of cervical length and fetal fibronectin affect management of women with threatened pretermn labor? A randomized trial.am J ObstetGynecol 2007;197:426.e1-426.e7. 5. Chandiramani M, Di Renzo GC, Gottschalk E, et al. Fetal fibronectin as a predictor of spontaneous preterm birth: a European perspective..jmatern Fetal Neonatal Med. 2011, 24 (2): Lee SM, Romero R, Park JW, Kim SM et al. The clinical significance of a positive Amnisure test in women with preterm labor and intact membranes. J Matern Fetal Neonatal Med Sep;25(9): Nikolova T, Bayev O, Di Renzo GC. Evaluation of a novel placental alpha microglobulin-1 (PAMG- 1) test to predict spontaneous preterm delivery.j Perinat.Med Dec 13: Riboni F, Vitulo A, Dell avanzo M, Plebani M, Battagliarin G, Paternoster D. Biochemical markers predicting pre-term delivery in symptomatic patients: phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 and fetal fibronectin. Arch GynecolObstet 2011;284: Ting HS, Chin PS, Yeo GSH, Kwek K. Comparison of Bedside Test Kits for Prediction of Preterm Delivery: Phosphorylated Insulin-like Growth Factor Binding Protein-1 (pigfbp-1) Test and Fetal Fibronectin Test. Ann Acad Med Singapore 2007;36: Agrawal V, Hirsch E. Intrauterine infection and preterm labor. Semin Fetal Neonatal Med Feb; 17(1): Jung H. J, Park K. H, Kim S. N et al. Non-invasive prediction of intra-amniotic inflammation in women with preterm labor.ultrasound ObstetGynecol2011; 37: