Vacuna contra el neumococo 12

Transcripción

1 Vacuna contra el neumococo 12 Alexandra Sierra García Pío López López generalidades El Streptococcus pneumoniae es un diplococo gram positivo, cuyo descubrimiento por parte de Luis Pasteur en 1881, favoreció el estudio y la comprensión de la inmunidad humoral. Antes del siglo XX se demostró que la inmunización con neumococos muertos protegía a los conejos contra un inóculo de neumococos viables. A principios del siglo XX se demostró la protección contra enfermedades invasivas de mineros surafricanos vacunados con neumococos muertos. En 1936 se utilizó una vacuna de polisacárido capsular del neumococo para abortar una epidemia de neumonía neumocócica. En 1926 se asignó a este microorganismo el nombre de Diplococos pneumoniae basándose en el aspecto de la tinción de gram del esputo. En 1974 pasó a denominarse Streptococcus pneumoniae debido a su crecimiento en cadenas en medio líquido. Desde el inicio del siglo XX se identificó la existencia de serotipos neumocócicos al observar que la inyección de gérmenes muertos en un conejo estimulaba la producción de anticuerpo sérico contra algunos aislados neumocócicos pero no contra todos. Se conoce la existencia de 90 serotipos, cada uno con una cápsula de polisacárido específica. Etiología Los neumococos son diplococos Gram positivos, catalasa negativos, frecuentemente lanceolados y agrupados en cadena. Los neumococos producen enfermedad por su capacidad de multiplicación en los tejidos, no producen toxinas de significación, poseen una cápsula formada por polisacáridos que permite su fácil tipificación con antisueros específicos. La virulencia está determinada por la cápsula, aunque no tiene participación en la respuesta inflamatoria, previene o retarda la ingestión por los fagocitos e impide la destrucción bacteriana intracelular. El polisacárido capsular estimula la producción de anticuerpos específicos. Los principales componentes de la pared celular neumocócica son el péptidoglicano, el ácido teicoico, el ácido lipoteicoico y un lípido esencial en el crecimiento del germen denominado fosforilcolina, esta sustancia es específica del neumococo y está presente en forma sistemática en todas las cepas. Estos componentes participan activamente en la respuesta inflamatoria responsable en gran parte de las manifestaciones clínicas de los diferentes cuadros patológicos producidos por el germen, estimulan la migración de leucocitos al pulmón, aumentan la permeabilidad del endotelio cerebral, induce

2 138 Vacunas en Pediatría la producción de citoquinas, inician la cascada pro coagulante, estimulan la producción de Factor Activador de las Plaquetas (FAP), causa daño neuronal y altera el flujo cerebral y la presión de perfusión cerebral. Los componentes de la pared celular liberados por degradación enzimática son más potentes inductores de la respuesta inflamatoria que la pared celular de las células íntegras, un aspecto relevante en las consecuencias de la lisis bacteriana secundaria al empleo de antibióticos. La Fosforilcolina es un determinante crítico de la bioactividad del FAP. El peptidoglicano es un componente de la pared bacteriana que le proporciona estabilidad, gracias a su estructura en forma de entramado con innumerables entrecruzamientos. La integridad de esta pared celular depende de la presencia de numerosas cadenas peptídicas entrelazadas entre sí por la actividad de enzimas como transpeptidasas y carboxipeptidasas denominadas PBP (proteínas fijadoras de penicilina). Los antibióticos betalactámicos inactivan estas enzimas al ligarse de forma covalente a su sitio activo. El neumococo tiene varias proteínas de superficie, ligadas a la virulencia del germen, aunque su función no está plenamente identificada en la mayoría. Las tres más importantes son: la PspA (proteína A de superficie), PsaA (adhesina neumocócica de superficie A) y la CbpA (proteína de unión a colina). Recientemente investigadores españoles describieron la estructura molecular de la CbpA. Se han identificado 15 proteínas diferentes, todas con una función distinta y una región equivalente, llamada dominio de unión a colina, que es la del enganche a la pared del neumococo. Este hallazgo abre la posibilidad de diseñar alternativas terapéuticas que neutralicen el mecanismo y desprendan las CbpA de la pared del germen, con lo que perderá su capacidad infecciosa. Epidemiología El Neumococo pneumoniae es un germen obicuo, que coloniza la nasofaringe y puede aislarse en 5% de los adultos y en 20% a 40% de los niños sanos, la frecuencia varía según la edad del niño y de la asistencia a las guarderías; así en niños sanos menores de dos años se puede aislar en el 45%, pero si asisten a guarderías el porcentaje puede incrementarse a 60% y 80%; en niños menores de tres años con otitis media aguda, el aislamiento del germen es mayor de 70%. La transmisión ocurre persona a persona, presumiblemente a través de las secreciones respiratorias (gotas). El periodo de transmisión es desconocido y depende del tiempo que el microorganismo esté presente en el tracto respiratorio, pero probablemente sea menor de 24 horas, posterior a la administración de la terapia antibiótica apropiada. Cuando un niño adquiere un nuevo serotipo en la nasofaringe, la enfermedad (otitis media, etc.), ocurre aproximadamente en 15% de los casos, usualmente en el primer mes postadquisición. Otras enfermedades virales, tipo influenza, pueden preceder a las infecciones neumocócicas, las cuales son frecuentes en infantes, niños pequeños y ancianos. Las personas con inmunodeficiencia, natural o adquirida o con esplenectomía anatómica o funcional, como en la anemia de células falciformes, asplenia congénita o esplenectomía quirúrgica tienen un mayor riesgo de presentar infecciones invasivas por neumococo. Las infecciones respiratorias agudas ocupan un espacio importante en la morbimortalidad infantil. En los Estados Unidos, después de la introducción de la vacunación contra el H. influenzae, el S. pneumoniae ha pasado a ser la principal causa de bacteriemia y de meningitis bacteriana y una de las principales causas de otitis media. Este microorganismo causa más muertes que cualquier otra bacteria que pueda ser prevenida a través de la vacunación. La carga de enfermedad neumocócica estimada en ese país, antes de la introducción de la vacuna conjugada, es de a casos de neumonía, casos de bacteriemia, casos de meningitis, 7 millones de casos de otitis media, y muertes anuales. En países en desarrollo la neumonía bacteriana en niños menores de cinco años tiene tasas de incidencia que fluctúan entre 300 y 1.000/ niños. Las tasas de mortalidad en América Latina superan hasta 10 veces las que se presentan en países desarrollados, convirtiéndose en la principal causa de muerte en niños menores de dos años de edad, con un estimado de 1,2 millones de muertes por año que representa 9% de todas las muertes. En 1999 se calculó que en países de América Latina fallecieron niños menores de cinco años de los cuales

3 Vacuna contra el neumococo 139 murieron por insuficiencia respiratoria aguda, IRA, la mayoría por neumonía bacteriana y aproximadamente 50% de éstas tenían el Neumococo como agente etiológico. En estudios desarrollados en Chile por Lagos y col. documentaron el Estreptococo pneumoniae como agente etiológico en 1,2% de los niños con fiebre atendidos ambulatoriamente, con una mortalidad de 9,5%. En Colombia, de acuerdo con las estadísticas del DANE y datos del Instituto Nacional de Salud, se presentan aproximadamente a casos anuales de meningitis por S. pneumoniae en niños menores de cinco años de edad, de los cuales aproximadamente 10% ( niños) puede fallecer. La carga social y económica de los niños con meningitis, basados en el análisis de los costos directos e indirectos de la enfermedad se calcula en US $ 11,8 millones anuales. Las secuelas de la meningitis son de elevada frecuencia y de alto costo socioeconómico. La secuela auditiva (disminución de la agudeza auditiva o hipoacusia) se presenta en 25% de los casos, y los costos de atención a cuatro años se estiman en US $ 12 millones, con un promedio anual de US $3 millones. Los egresos hospitalarios por neumonía en menores de cinco años se estiman en por año. De ellos, de acuerdo con la Organización Panamericana de la Salud, 70% son ocasionados por bacterias y 30% de estos por S. pneumoniae. De este modo en Colombia tenemos aproximadamente egresos por neumococo en menores de cinco años, con un costo promedio de US $600 por caso y un total de US $25 millones anuales. Con costos indirectos estimados en 50% del total, las neumonías por neumococo, en este grupo de edad, tendrían un costo anual de US $50 millones. Se han identificado 90 serotipos, pero el 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F son los causantes de la mayoría de las infecciones neumocócicas en los Estados Unidos. La OPS a través del sistema regional de vacunas (SIREVA), inició en 1993 la vigilancia de los serotipos y resistencia antimicrobiana del aislamiento de procesos invasores (sangre, LCR y otros sitios estériles) de Streptococcus pneumoniae, la cual involucró seis países: México, Colombia, Brasil, Uruguay, Argentina y Chile. Su objetivo fue documentar la importancia relativa de los serotipos de S. pneumoniae provenientes de infecciones invasoras en niños menores de cinco años de edad. El resultado de esta vigilancia indica que el serotipo 1 y 5, además de los anteriores, son importantes en América Latina siendo responsables de cerca de 30% de los episodios de infecciones invasoras detectadas en los niños de ese grupo de edad. La alta prevalencia de estos dos serotipos, prácticamente ausentes en países industrializados, es una particularidad propia de las infecciones invasoras causadas por S. pneumoniae en países en desarrollo. En nuestro país, el neumococo ha sido estudiado de manera extensa desde el punto de vista microbiológico. En 1994 se inició un programa de vigilancia regional coordinado por SIREVA el cual ha generado importantes datos provenientes de la recolección y análisis de serotipificación y la resistencia antimicrobiana de cepas bacterianas provenientes de pacientes pediátricos con enfermedades invasivas enviados a través de una red que incluye 13 laboratorios de Salud Pública y tres hospitales pediátricos. Estos estudios han identificado 38 tipos capsulares, de los cuales los serotipos 14, 23F, 6B, 5, 1, 19F, 6A, 18C, 4 y 7F son los más frecuentemente aislados. Manifestaciones Clínicas El neumococo es la bacteria más frecuentemente involucrada como agente etiológico de otitis media y de infecciones invasivas en niños. Un número importante de niños con bacteriemia, sin foco aparente, tiene neumococo como agente patógeno. También es un productor de sinusitis, neumonía adquirida en la comunidad y conjuntivitis. Debido a la vacunación masiva contra el Haemophilus influenzae, se considera que el S. pneumoniae y el meningococo son los principales implicados como agentes productores de meningitis bacteriana en niños en el momento. Otras entidades en las que puede estar implicado el neumococo son la endocarditis, el empiema pleural, la peritonitis, las infecciones en pacientes inmunocomprometidos, pericarditis, artritis piógena, infección de tejidos blandos y la sepsis neonatal temprana. Se han identificado factores que favorecen el desarrollo de infecciones invasivas por S. pneumoniae. De acuerdo con estos factores se determina la escala de riesgo: alto riesgo de presentar infecciones invasivas, riesgo presumiblemente alto, aunque la tasa de infección no ha sido determinada y riesgo moderado.

4 140 Vacunas en Pediatría alto riesgo (tasa de ataque > 150/ personas año) Enfermedad de células falciformes, asplenia adquirida o congénita, disfunción esplénica. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. posible alto riesgo (tasa de ataque no calculada) Inmunodeficiencia congénita (humoral, celular, déficit de complemento, desórdenes fagocíticos). Cardiopatías, especialmente cianógenas. Enfermedad pulmonar crónica, (incluyendo asma y terapia crónica con esteroides). Fístulas de LCR traumáticas o adquiridas. Insuficiencia renal, incluyendo síndrome nefrótico. Terapia con medicamentos inmunosupresores o radioterapia. Diabetes mellitus. Implantes cocleares. riesgo moderado (tasa de ataque > 20 casos / personas año) Todos los niños de 24 meses a 35 meses de edad. Niños entre 36 y 59 meses asistiendo a guarderias. Niños entre 36 y 59 meses descendientes de Nativos americanos o de Alaska. Otros factores importantes, y a los que está expuesto un segmento importante de la población: Antecedente de otitis media a repetición. Tener hermanos menores de 7 años. Pobreza extrema. Hacinamiento. Tabaquismo en el hogar. Timpanostomía. Uso reciente de antibióticos. La enfermedad invasiva por neumococo afecta principalmente a los grupos en edades extremas de la vida, como se observa en la tabla Tanto la prevalencia como la mortalidad son más importantes en los niños menores de dos años y entre los adultos mayores de 50 años. Tabla 12-1 Enfermedad invasiva por neumococo, prevalencia y mortalidad. CDC, 2000 Edad (años) Prevalencia* Mortalidad* <1 147,4 3, ,3 3, ,5 0, ,0 0, ,3 0, ,3 2, ,9 3,35 >65 58,2 10,8 TOTAL 22,4 2,41 *por 100,000 habitantes. Vacunación En 1978 se autorizó en EUA una vacuna neumocócica de 14 polisacáridos la cual fue sustituida en 1983 por otra de 23 polisacáridos (23 PS) considerados responsables de 90% de los casos de las infecciones neumocócicas en la mayoría de los países. Contiene los siguientes serotipos: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F. Por inmunidad cruzada cubre un espectro de 27 serotipos, por lo que protege contra 92% de las formas invasivas. Esta vacuna fue aprobada por la FDA en 1992 y se sigue usando para adultos y niños mayores de 2 años de edad. Desafortunadamente en los niños menores de dos años la respuesta es pobre, debido a que estos antígenos polisacáridos inducen una inmunidad timo independiente (mediada por linfocitos B) con una respuesta tanto temprana como tardía muy leve, además la revacunación con una segunda dosis de vacuna no produce una respuesta de memoria, ni logra intensificar la producción de anticuerpos ante dosis posteriores en niños de esta edad. La falta de protección y la respuesta es la principal limitante de esta vacuna para su aplicación en menores de dos años. Por otro lado, estudios de Dagan y col. no encontraron efectos de esta vacuna sobre la otitis media en niños. El mismo grupo encontró, también, que la vacunación en niños

5 Vacuna contra el neumococo 141 de 12 a 18 meses de edad no tuvo efecto en el estado de portador de serotipos de la vacuna y no evita la diseminación de cepas resistentes de persona a persona. Ancianos inmunocompetentes, personas con enfermedades cardiacas o pulmonares, pacientes con hemoglobinopatías, diabéticos y alcohólicos responden bien a la vacuna. Las personas portadoras del VIH presentan respuestas disminuidas en comparación con personas no infectadas, la respuesta vacunal tiene mucha relación con el nivel de CD4 siendo muy baja cuando el conteo es inferior a 200 mm 3. Personas con linfoma tipo Hodgkin y síndrome nefrótico presentan respuesta adecuada a la vacuna cuando ésta se administra al menos 15 días antes del inicio de la terapia inmunosupresora, por lo que se recomienda la vacunación tan pronto se efectúe el diagnóstico. Personas con linfoma no-hodgkin, leucemia crónica, síndrome nefrótico corticodependiente o corticorresistente, con trasplante de medula ósea u órganos sólidos, en general, presentan baja respuesta a la vacuna. El Comité Asesor de Prácticas de Inmunización de los EUA (ACIP), resume la recomendación de la vacuna de 23 serotipos (23 PS) de la siguiente forma: Mayores de 65 años. Inmunocompetentes desde los dos años con riesgo de enfermedad o muerte por patologías crónicas (asplenia funcional o anatómica, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, infección por el VIH, trasplante, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, otros cánceres y tratamiento inmunosupresor). Personas a partir de los dos años con asplenia funcional o anatómica. Personas a partir de los 2 años viviendo en un medio ambiente con alto riesgo de enfermedad. Inmunocomprometidos mayores de dos años. En pacientes con esplenectomías programadas, así como en trasplantes o en pacientes que deban recibir terapia inmunodepresora se deben vacunar en el curso de las 2 a 3 semanas previas a la cirugía, ya que la respuesta de anticuerpos se presenta a partir de los 14 días posvacunacion. Se aplica por vía intramuscular, en el brazo (deltoides). Múltiples estudios han comprobado que se puede aplicar simultáneamente, en sitios diferentes, con las otras va- cunas comprendidas en el calendario vacunal, con buena respuesta inmunogénica. Esta vacuna no ha sido evaluada en embarazadas, por lo tanto no se recomienda su aplicación. Contraindicaciones y precauciones Infección aguda. Anafilaxia a dosis previa. La administración intradérmica puede ocasionar intensas reacciones locales, se prefiere la vía intramuscular. En pacientes programados para terapia inmunosupresora, aplicar la vacuna en caso de ser necesaria, dos semanas antes o se diferirla hasta tres o cuatro meses de la terapia mencionada. Menores de 2 años. Mujeres gestantes. En pacientes que requieran administración prolongada de penicilina con fines profilácticos, como es el caso de los esplenectomizados, no interrumpir su aplicación a pesar de la vacunación. En casos de esplenectomía programada administrar la vacuna dos semanas antes del procedimiento quirúrgico. interreacciones No se han descrito. Se puede administrar en forma simultánea con la vacuna antigripal. Revacunación Como norma general la revacunación está contraindicada, salvo en casos individualizados (pacientes con riesgo muy alto de enfermedad neumocócica grave). En estos casos la revacunación no se deberá realizar en un plazo inferior a tres años de la dosis previa. No está indicado en enfermedad crónica cardíaca o pulmonar, hepática, diabetes mellitus, alcoholismo o fístula de líquido céfalo raquídeo. En niños menores de 10 años de edad realizar la revacunación, pasados los tres años de la primera, y luego de cinco años, en niños mayores de 10 años de edad. En personas de 65 años o más, revacunar luego de cinco años de la primera dosis, si ésta fue recibida siendo menor de esa edad.

6 142 Vacunas en Pediatría Reacciones adversas La vacuna es bien tolerada y las reacciones adversas relacionadas con su uso son excepcionales. Pueden producirse reacciones leves del tipo de eritema y dolor en la zona de administración en las 48 horas subsiguientes a su uso hasta en 30% de los casos. Las reacciones se presentan por 1 a 3 días y en general se toleran bien. Son más comunes con el uso subcutáneo, en adultos jóvenes o de mediana edad y en personas con títulos altos de anticuerpos contra el neumococo. Otras reacciones de tipo general como fiebre, cefaleas, exantemas, mialgias, artralgias, trombocitopenia y adenitis representan menos de 1% de los casos. La anafilaxia es extremadamente rara. Vacunas conjugadas. El hecho de que las vacunas de 23 polisacáridos sean poco eficaces en los niños menores de dos años ha hecho que las investigaciones se dirijan hacia la obtención de un aumento de su inmunogenicidad mediante la conjugación con una proteína transportadora, consiguiendo así una respuesta dependiente del timo con producción de células T colaboradoras y células B que confieren memoria inmunológica. Con las vacunas conjugadas existe una inducción de la síntesis de IgG e IgM, en contraste con una inducción única de IgM, en el caso de la vacuna de polisacáridos. La conjugación puede realizarse con diversos tipos de proteína transportadora: toxoide tetánico, toxoide diftérico, una mutante no tóxica de la toxina diftérica (CRM197) y una proteína de la membrana externa del meningococo. Las investigaciones más recientes son las realizadas con una vacuna Heptavalente (serotipos 4, 6B, 9, 14, 18C, 19F, 23F) conjugada con una proteína diftérica CRM197, Laboratorios Wyeth, con un esquema de tres dosis (2, 4 y 6 meses de edad y un refuerzo a los 12 o 15 meses de edad) El grupo Kaiser realizó un estudio doble ciego en 23 centros médicos en California del Norte. Los lactantes sanos fueron distribuidos aleatoriamente 1:1 para recibir la vacuna conjugada Heptavalente o la vacuna conjugada antimeningococo tipo C a los 2, 4, 6 y 12 a 15 meses de edad. Participaron en el estudio niños; recibieron la vacuna antineumocócica y la vacuna antimeningocócica. En el grupo que recibió la vacuna antineumocócica, se observó una respuesta inmunológica sustancial a los polisacáridos de los 7 serotipos de la vacuna. La magnitud de esta respuesta fue variable según el serotipo; más de 95% de los sujetos que recibieron la vacuna antinemocócica desarrollaron niveles de anticuerpos > 0,15 mg/ ml después de la tercera dosis, respuesta que no se alcanzó con más de 95% en el grupo control (vacuna antimeningocócica). Eficacia La eficacia de la vacuna heptavalente fue de 97,4%. Hubo 40 casos de enfermedad neumocócica invasiva, por serotipos de la vacuna en niños con esquema completo 39 de ellos en el grupo control. Hubo nueve casos de enfermedad invasiva por serotipos no contenidos en la vacuna, 6 en el grupo control y 3 en el grupo con vacuna antineumocócica. El impacto global de la vacunación incluyendo los serotipos no vacunales, fue la disminución de la enfermedad invasiva en 89,1% de los pacientes. Otitis Media En el análisis de los episodios de otitis que ocurrieron en la población durante el período de estudio, la vacuna tuvo una efectividad de 7%. En cuanto a las otitis frecuentes, la vacuna redujo entre 9% y 22,8% la frecuencia de los episodios. En los niños vacunados, la colocación de tubos de timpanostomía descendió en 20% comparado con el grupo control. Neumonía En comparación con los testigos, los vacunados con preparado neumocócico tuvieron una disminución de 11% (intervalo de confianza de 95%, 1 a 21) en la frecuencia de neumonía diagnosticada clínicamente; disminución de 35% (intervalo de confianza de 95%, 6 a 56) en el número de casos de neumonía confirmada por estudios radiográficos, y una disminución de 63% (intervalo de confianza de 95%, 11 a 84) en la frecuencia de neumonía con consolidación observadas en las radiografías. De este modo, los datos preliminares sugieren que esta vacuna es eficaz para evitar la enfermedad invasora por neumococos y es posible que tenga trascendencia notable en la incidencia de otitis media aguda y neumonía causada por serotipos

7 Vacuna contra el neumococo 143 presentes en la vacuna. Similares resultados han sido encontrados por otros investigadores (Estola y col., Santosham y col.). Estado de portador Con respecto al estado de portador se encontró una reducción de los serotipos vacunales en los pacientes que recibieron la vacuna Heptavalente y colonización por serotipos no vacunales no resistentes. En el estudio no se evidenció mayor riesgo de enfermedad causada por serotipos no vacunales. El control de la seguridad de las dos vacunas usadas en el trabajo no evidenció efectos adversos asociados con la vacunación y los efectos locales o sistémicos observados fueron en su mayoría de carácter leve y autolimitados. Diversos estudios han encontrado resultados similares a los del grupo Kaiser (Mbelle y col, Dagan y col, Eskola y col, Santosham y col). En febrero 17 del año 2000 la FDA aprobó la vacuna Heptavalente para ser utilizada en pediatría con las siguientes recomendaciones: La vacuna Heptavalente (PCV7) es recomendada para ser administrada en forma rutinaria a todos los niños menores de dos años de edad iniciando el esquema a los dos meses (2, 4, 6 y 12 a 15 meses). Cada dosis de 0,5 ml debe ser administrada vía intramuscular. La dosis inicial debe ser administrada después de las seis semanas de vida. Los recién nacidos de muy bajo peso (<1500 g) deben ser vacunados a la edad cronológica de 8 semanas independiente de su edad gestacional. Todas las dosis de PCV7 pueden ser administradas conjuntamente con las vacunas recomendadas según la edad, usando jeringas independientes y aplicándolas en sitios diferentes Esquema Recomendado en Vacunación con PCV7 Edad de la primera dosis Serie Primaria 2-6 meses 3 dosis 6 a 8 semanas de intervalo 7-11 meses 2 dosis 6 a 8 semanas de intervalo meses 2 dosis 6 a 8 semanas de intervalo > 24 meses 1 dosis Refuerzo 1 dosis a los 12 a 15 meses de edad 1 dosis a los 12 a 15 meses de edad Alto Riesgo por Enfermedad Invasiva 1. Drepanocitosis, asplenia funcional o anatómica 2. Infección por el VIH. Entidades que se presumen de alto riesgo 1. Inmunodeficiencias congénitas (celular, humoral, deficiencia de complemento, desórdenes de fagocitosis). 2. Cardiopatías, enfermedad cardiaca crónica. 3. Enfermedad pulmonar crónica (incluyendo asma tratada con esteroides). 4. Fístulas de líquido cefalorraquídeo. 5. Insuficiencia renal crónica. 6. Enfermedades asociadas con terapia inmunosupresora (neoplasmas, leucemias, linfomas y trasplante de órgano sólido). 7. Diabetes Mellitus. Niños de 24 a 59 meses de edad con Riesgo Moderado de Adquirir la Enfermedad Invasiva Todos los niños de 24 a 35 meses de edad. Niños de 36 a 59 meses asistiendo a guarderías. Niños de 36 a 59 meses nativos de Alaska, de América o descendientes de afroamericanos. recomendaciones para la VacunaciÓn En niños de 24 a 59 meses de Edad La vacuna PCV7 es recomendada para todos los niños con edades entre 24 y 59 meses, quienes estén en alto riesgo o en entidades que se presume sean de alto riesgo de padecer infecciones invasivas por neumococo. inmunización de niños de 24 a 59 meses de Edad con riesgo moderado de adquirir la EnfErmEdad invasiva Además del grupo señalado, los niños en malas condiciones socioeconómicas, que viven en hacinamiento, expuestos al humo de ciga-

8 144 Vacunas en Pediatría Recomendaciones para la Inmunización con PCV7 y 23PS para Niños con Alto Riesgo de Enfermedad Invasiva Edad Dosis Previa Recomendaciones <23 meses Ninguna PCV7 como en la tabla meses meses meses meses 4 dosis de PCV7 1 3 dosis de PCV7 1 dosis de 23 PS Ninguna 1 dosis de 23PS a los 24 meses, con intervalo de al menos 8 semanas después de la última dosis de PCV7 1 dosis de PCV7 1 dosis de 23PS, 6 a 8 semanas después de la última dosis de PCV7. 1 dosis de 23PS, 3 a 5 años después de la primera dosis de 23PS. 2 dosis de PCV7, intervalo de 6 a 8 semanas, iniciando 6 a 8 semanas después de la última dosis de 23PS. 1 dosis de 23PS cinco años después de la primera dosis de 23PS. 2 dosis de PCV7 intervalo de 6 a 8 semanas. 1 dosis de 23PS 6 a 8 semanas después de la última dosis de PCV7. 1 dosis de 23PS 3-5 años después de la primera dosis de 23PS. rrillo o que presenten cuadros de otitis media a repetición, se consideran con riesgo moderado de adquirir la infección invasiva. En el momento los datos son insuficientes para recomendar la vacunación rutinaria en este grupo de niños, sin embargo el ACIP (Advisory Committe on Inmunization Practices) (MMWR Vol 49 octubre 6 de 2000) recomienda a las autoridades de salud considerar la vacunación para todos los niños con edades entre 24 y 59 meses, dando prioridad a los grupos antes citados. En este grupo la vacuna PCV7 puede ser administrada, ya que la vacuna conjugada tiene las siguientes ventajas sobre la 23PS: inducción de memoria, lo que resulta en mayor duración de la protección, disminución del estado de portador, probablemente efictividad contra síndromes no invasivos (neumonía y otitis media). La respuesta de anticuerpos es mayor con PCV7 comparada con la 23PS, y la respuesta inmunológica a todos los serotipos puede no presentarse después de la administración de la vacuna 23PS hasta después de los 5 años de edad. Inmunización en Niños Mayores de 5 años El riesgo de enfermedad invasiva es mucho menor en niños menores de 5 años. No existen datos para recomendar la vacuna en niños sanos mayores de 5 años. Estudios pequeños en niños con drepanocitosis y VIH sugieren que la PCV7 es segura e inmunogénica cuando se aplica, a niños de 13 años; por lo tanto la administración de una dosis única de PCV7 a niños de cualquier edad, particularmente si están en riesgo de infección severa no está contraindicada. Sin embargo, la vacunación con la 23PS en niños de esta edad también es inmunogénica y cualquiera de las 2 vacunas puede ser aceptable. Si se usan ambas vacunas es necesario un intervalo entre ellos de ocho semanas. En conclusión, la vacuna conjugada antineumocócica Heptavalente usada en un esquema de cuatro dosis a los 2, 4, 6 meses con refuerzo en el segundo año de vida, ha demostrado ser segura e inumogénica y altamente efectiva para la protección contra enfermedades invasivas causadas por los 7 serotipos de la vacuna. También se ha observado una disminución en los episodios de otitis media, especialmente en los niños con otitis frecuentes y en la inserción de tubos de timpanostomía, así como el estado de portador, lo que disminuirá la posibilidad de transmisión persona a persona, especialmente de cepas resistentes a los antibióticos. Estudios postaprobación de la Vacuna HEptaValEntE Posterior a la aprobación de la vacuna se han reportado múltiples estudios que han comprobado la eficacia de la vacuna en el control de la enfermedad invasiva especialmente bacteriemia y meningitis. Uno de los primeros estudios publicados por la red de vigilancia de enfermedades bacterianas de los Estados Unidos, patrocinado por la CDC, vigiló durante el periodo de tiempo comprendido entre , la enfermedad invasiva por S. pneumoniae en siete regiones distantes, con una población aproximada de 16 millones de personas. Al final del es-

9 Vacuna contra el neumococo 145 tudio de vigilancia epidemiológica se reportó que la incidencia de enfermedad invasiva en los menores de cinco años disminuyó en un 59%, posterior al inicio de la vacunación rutinaria en su área de seguimiento. El grupo Kaiser de California, también ha efectuado estudios de vigilancia epidemiológica, en su área de influencia, posterior a la implementación rutinaria de la vacuna Heptavalente en la población infantil, reportando una disminución significativa de la enfermedad invasiva por S. pneumoniae, comprobada por laboratorio, de 5 casos/ niños año en el periodo posvacunación ( ) vs. 50 casos/ niños año en el periodo prevacunación ( ). Dicho estudio epidemiológico no reportó un incremento significativo de enfermedad invasiva por serotipos no vacunales. Carstair y col, en un estudio de vigilancia de enfermedad invasiva en niños febriles menores de tres años, evaluados en el servicio de urgencias en el Hospital Naval de San Diego California, con esquema de vacunación completa con la vacuna heptavalente, comparados con niños sin vacuna, encontró una incidencia de cultivos positivos de 2,4% en el grupo no vacunado vs 0% en el grupo vacunado. Un aspecto de mucho interés, es la comprobación del efecto de rebaño que se logra en los contactos no vacunados de niños que han recibido su esquema de vacunación. En adultos de 20 a 39 años, la enfermedad invasiva por los serotipos vacunales, disminuyó 40% después de la implementación rutinaria de la vacuna, comparada con cambios insignificantes en la enfermedad causada por serotipos no vacunales. Un beneficio menos dramático (disminución de 14%) se reportó en adultos de 40 a 64 años de edad. Con la implementación de esta vacuna han desaparecido las diferencias prevacunales. La incidencia de la enfermedad neumocócica, en la era prevacunal fue 3,30 veces mayor en los niños negros comparada con niños blancos de la misma edad (< de 2 años). Posterior a la aplicación de la vacuna la tasa de la enfermedad invasiva en los niños de raza negra ha disminuido marcadamente, reportándose una disminución de 92% de los casos de bacteriemia y meningitis, similar a la protección encontrada en niños blancos. La vacuna conjugada también confiere protección contra enfermedad invasiva en niños VIH positivos. Estos estudios son de capital importancia porque reportes previos han fallado en mostrar protección con la vacuna de 23 polisacáridos en adultos infectados con el virus de la Inmunodeficiencia adquirida. Klugman y col emplearon una vacuna conjugada de 9 serotipos en más de niños en Soweto, Sur África, (tres dosis a las 6, 10 y 14 semanas de edad) determinaron su eficacia comparando la incidencia de la enfermedad con la observada en el grupo control inmunizado con la vacuna contra el Hib. En el subgrupo de infantes VIH positivos la protección contra la enfermedad causada por todos los serotipos fue 53%, con una eficacia de 65% contra infecciones causadas por los serotipos vacunales. Las cifras de protección alcanzadas son menores a las reportadas en infantes sanos, pero muy superiores comparadas con el grupo control (P<.006). Durante el tiempo de utilización de la vacuna heptavalente se ha detectado un aumento de los serotipos no incluidos en la vacuna (reemplazamiento de serotipos) pero el impacto de este incremento es mínimo cuando se compara con la importante reducción de la enfermedad invasora por serotipos vacunales. El fenómeno del reemplazamiento de serotipos requiere una estrecha vigilancia epidemiológica, por el momento los resultados globales de la vacuna son beneficiosos para la población general. Neumonía. Valorar la eficacia de la vacuna conjugada para prevenir neumonía neumocócica en la población infantil no es fácil, debido a que no siempre se logra la identificación del agente etiológico de la patología. Investigadores del grupo Kaiser de California reportan que en niños que han completado el esquema de vacunación contra el neumococo, la incidencia de neumonía fue reducida en 20,5% (8,7 casos por personas año vs. 11 casos por personas año en el grupo control). Los beneficios de la vacuna fueron estadísticamente significativos solamente en infantes cuya neumonía ocurrió antes del segundo cumpleaños. Estudios publicados por Grijalva y col reportaron efecto protector contra la neumonía confirmada radiológicamente; sin embargo, la protección ha sido menos precisa contra los casos de neumonía sólo diagnosticados clínicamente. El estudio de estos investigadores no logró detectar disminución de los casos de neumonía ambulatoria. Estudios del mismo grupo de Grijalva analiza-

10 146 Vacunas en Pediatría ron las cifras de pacientes hospitalizados con diagnóstico de neumonía comparando los años vs , encontrando al final de 2004 una disminución de las tasas de hospitalización por esta patología de 39% en niños menores de 2 años, lo que confirma una protección de la vacuna contra los casos de neumonía grave que requieran hospitalización. Otitis. Durante el desarrollo de los estudios fase III se encontró que la vacuna heptavalente demostró su impacto en la otitis media aguda (OMA); en un ensayo clínico realizado, la vacuna redujo los casos de serotipos de vacunas de la OMA en un 57% (95% CI: 44-67), casos de OMA por neumococo con cultivo positivo en un 34% (95% CI: 21-45) y todos los casos de OMA en un 6% (95% CI: -4-16). El seguimiento a largo plazo de este grupo comprobó una eficacia vacunal en prevenir la otitis media recurrente en cifras que variaban entre 10% y 50%, evitando la necesidad de los tubos de timpanostomía Estudios posteriores han encontrado resultados contradictorios. Reportes de Block y col comparan el aislamiento de bacterias de líquido del oído medio de niños entre 7 y 24 meses de edad con otitis media aguda o con otitis media a repetición antes de la introducción de la vacuna heptavalente con el de niños en la fase posvacunal que habían recibido el esquema completo de vacunación. Se define otitis a repetición aquella que se había presentado más de tres veces en los últimos seis meses o más de cuatro veces en el último año. En el grupo vacunado se encontró una reducción en el aislamiento de cualquier bacteria de 49%, reducción del aislamiento de S. pneumoniae de 66% y de H. influenzae no tipificable de 30%. Cuando se valoró solamente otitis a repetición el impacto de la vacuna contra el S. pneumoniae fue de 34%. En el estudio prospectivo de 9 años de Casey y Pichichero realizado en niños con OMA persistente o con fallo en el tratamiento antibiótico, se evidenció que tras la introducción de la vacuna heptavalente había una disminución en el aislamiento del S. pneumoniae de 42%. Igualmente se evidenció un impacto positivo en la disminución de las visitas al consultorio al comparar la época prevacunal ( ) con el periodo posvacunal ( ), con una disminución de 24% en el número de consultas por OMA persistente o por OMA con fracaso terapéutico. La conclusión actual es que la vacuna heptavalente produce una importante reducción de los casos de OMA originados por S. pneumoniae, especialmente de los casos más severos, de los cuadros a repetición y de los resistentes al tratamiento antibiótico. La disminución se relaciona especialmente con los serotipos vacunales (47%), sin embargo existen reportes en la literatura de un aumento en los casos de otitis media producida por los serotipos no vacunales (+23%) y por el H. influenzae no tipificable (35,6%). El dato controversial se presenta en los estudios de Davis y col en Holanda los cuales no encontraron una reducción estadísticamente significativa en los pacientes vacunados con respecto a la presentación de otitis media recurrente. Eficacia sobre portadores nasofaríngeos y reemplazo de serotipos Existe en la literatura suficiente evidencia de la disminución de los portadores nasofaríngeos de los serotipos incluidos en la vacuna. Usualmente estos serotipos son los responsables de la resistencia a los antibióticos y los fracasos terapéuticos, por lo que su control se relaciona con mayores oportunidades de éxito en el manejo con los antibióticos tradicionales. Es claro que la vacuna protege contra la adquisición del estado de portador, pero no disminuye la duración. Reportes recientes alertan sobre la sustitución de serotipos vacunales por serotipos no vacunales, con el peligro latente de la presencia de infecciones invasivas por serotipos no incluidos en la vacuna, es decir para los que no existe protección. Skola reporta un incremento de 33% de los casos de otitis media producida por serotipos no vacunales, sin embargo, el estudio Kaiser permanente no logra reportar un aumento de la enfermedad invasiva por serotipos no vacunales en estudios postaprobación de la vacuna. La comunidad médica debe estar alerta sobre el significado clínico que podría tener el reemplazo de serotipos y la posibilidad de enfermedad invasiva. Hasta el momento este significado clínico no está claro, pero estudios de vigilancia epidemiológica se deben mantener para que informen sobre esta posibilidad. Posición de la OMS. En marzo de 2007 la Organización Mundial de la Salud, en el registro epidemiológico semanal, publicó su posición

11 Vacuna contra el neumococo 147 sobre la vacuna conjugada. Después de un planteamiento epidemiológico la OMS enfatizó la necesidad de la introducción de la vacuna, especialmente en áreas geográficas, donde se conjuguen factores de riesgo para la población infantil de infecciones invasivas por este germen (VIH- SIDA, desnutrición, hacinamiento, etc.) recomendó igualmente la realización de estudios epidemiológicos, no sólo para evaluar la seguridad y eficacia de la vacuna, sino para vigilar la posibilidad del recambio de serotipos como productores de enfermedad invasiva. Hasta el momento este recambio no ha marcado un problema importante de salud pública y su aumento es pequeño comparado con los beneficios que ha demostrado la vacunación. Vacunas en desarrollo GSK Biológicos ha producido una vacuna antineumocócica conjugada 10 Valente que utiliza la proteína D (PD) como transportadora (10 Pn-PD vaccine) y contiene tres serotipos adicionales a los de Prevenar (serotipos 1, 5 y 7F). La proteína D es una lipoproteína de la superficie celular de 42 KD que se conserva óptimamente entre cepas capsuladas y no capsuladas de H. influenzae y que ha demostrado incrementar la depuración del H. influenzae en el modelo de OMA en Chinchillas. Prymula y col en la República Checa, efectuaron un estudio en 4968 niños inmunizados con la vacuna 11 valente antineumococica (Estudio POET) para evaluar su efectividad en la prevención de OMA. Los niños fueron randomizados a recibir la vacuna neumocócica conjugada o la vacuna contra Hepatitis A a los 3, 4, 5 y 15 meses de edad y fueron seguidos hasta los 2 años de edad. En este estudio se encontró 333 (n=2455) episodios de OMA en el grupo que recibió la vacuna conjugada vs 499 (n=2452) en el grupo que recibió la vacuna de Hepatitis A, observándose una reducción del 33.6% (95% IC ). El estudio reportó una disminución de los casos de OMA causado por los serotipos de neumococos incluidos en la vacuna del 52.6% ( ) para el primer episodio y del del 57.6% ( ) para cualquier episodio. Un dato de especial importancia consistió en la reducción de episodios de OMA por H. influenzae no tipificable 35.3% ( ), lo que le ofrece un panorama de especial interés en la prevención de casos de la enfermedad causada por este gérmen. La falta de una eficacia de protección para OMA causada por el serotipo 3, junto con otros datos, que mostraban una respuesta de anticuerpos al serotipo 3 defectuosa con la dosis de refuerzo de 11Pn-PD en el segundo año de vida, llevo a la compañía a decidir retirar de la formulación final el serotipo 3 para obtener la vacuna antineumocócica conjugada 10 valente 10 Pn PD- DiT. En la actualidad un estudio fase III con niños se esta desarrollando en tres países de América Latina para demostrar la eficacia de esta nueva vacuna en la prevención de la Neumonía Adquirida en la Comunidad y la Otitis Media Confirmada clínicamente en lactantes sanos a partir del segundo mes de vida B i b l i o g r a f í a Agudelo CL y col. Grupo Colombiano de Trabajo en Streptococcus pneumoniae SIREVA-VIGIA). Generación de datos para la toma de decisiones, cobertura de la vacuna heptavalente conjugada en niños menores de 5 años. IQUEN, 2001; 6(7): Agudelo CL y col. Vigilancia por el laboratorio de Streptococcus pneumoniae, aislado de procesos invasivos en niños menores de 5 años: actualización de los datos IQUEN, 2001; 6(7): American Academy of Pediatrics. Policy Statement Recommendations for the Prevention of Pneumococcal Infections, Including the use of Preumococcal conjugate vaccine (Prevnar), Pneumococcal polysaccharide vaccine and antibiotic prophylaxis. Pediatrics; 2000: 106: American Academy of Pediatrics Technical Report: Prevention of Pneumococcal infections, including the use of Pneumococcal conjugate and Polysaccharide vaccines and antibiotic prophylaxis. Pediatrics 2000; 106: Black S, France E, Isaacman D, et al. Surveillance for invasive Pneumococcal disease during in a population of children who received 7 valent Pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2007; 26(9): Black S, Shinefield H, Fireman B, et al and The Northern California Kaiser Permanent Vaccine Study Center Group. Efficacy, safety and inmunogenicity of heptavalent Pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infec Dis. 2000;19:

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