REFERÈNCIES BIBLIOGRÀFIQUES COMENTADES

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1 1 REFERÈNCIES BIBLIOGRÀFIQUES COMENTADES 01. Anónimo. Swine influenza: how much of a global threat? Lancet 2009;373:1495. (editorial) ID El 27 de abril la OMS elevó el nivel de alerta global por pandemia a categoría 4, tras la rápida diseminación de la infección de seres humanos por el virus A/H1N1 de la gripe A de origen porcino en el mundo, desde México. El virus es un híbrido de virus de la gripe humana, porcina y aviar. Según la OMS, el 28 de abril había en México 26 casos confirmados con pruebas de laboratorio, de los que 7 habían fallecido. [Ninguna referencia a la posibilidad (de hecho alta probabilidad) de cálculo erróneo del denominador, es decir del número de afectados, para hacer referencia, aunque sea implícita, a la supuesta letalidad de esta enfermedad. Ningún comentario sobre las cifras ridículas en las que se basa esta alerta.] En Estados Unidos se habían confirmado 40 casos, ninguno mortal. También se habían confirmado casos en Canadá, Reino Unido, España, Nueva Zelanda e Israel. La gripe porcina es una enfermedad respiratoria porcina que raramente infecta al ser humano. Entre diciembre de 2005 y febrero de 2009 se habían registrado en Estados Unidos 12 casos. El brote mexicano pudo haber comenzado ya el 18 de marzo de este año. Inicialmente se creyó que los primeros casos eran de gripe estacional. No obstante, el 21 de abril los CDC notificaron dos casos aislados aparentemente producidos por un nuevo virus porcino de gripe en California. El 24 de abril las autoridades mexicanas anunciaron que habían detectado el mismo virus en el brote de su país. El 24 de abril se cerraron escuelas, museos, bibliotecas y teatros en la capital mexicana. Se distribuyeron 6 millones de mascarillas. Se suspendieron los actos públicos. En Estados Unidos se declaró una emergencia de salud pública y se anunció que se había dispuesto de 12 millones de dosis de oseltamivir para entregar a los estados desde los almacenes federales. Según los CDC, el nuevo virus se ha mostrado sensible a oseltamivir y zanamivir. A nivel global, la OMS activó su sala de respuesta de emergencia de 24 h, que permite estar en contacto permanente con todos los países, instituciones, entidades colaboradoras y otros para coordinar la respuesta. También constituyó un comité de emergencia para asesorar a la Directora General. "El aumento de la alerta de nivel 4 a 5 se debe a que se ha demostrado la transmisión de la enfermedad entre seres humanos. Se está cerca de una pandemia, aunque esta no es inevitable. Es importante tener en cuenta que el brote ya no puede ser contenido, y que cada país debe prepararse para mitigar los efectos del virus sobre su población." Con este tono alarmista se habla de que el mundo se ha preparado para una pandemia en los últimos cinco años (de gripe aviar), se habla de la necesidad de transparencia y de comunicación continuada entre gobiernos, OMS, responsables de salud pública, usuarios, medios de comunicación, etc. Se hace una referencia genérica a la falta de preparación de los países pobres para enfrentarse a la pandemia. Se hace referencia asimismo a la pandemia de para "predecir la próxima pandemia global de gripe", que según un estudio de Murray et al publicado en Lancet en 2006 daría lugar a unos 62 millones de víctimas mortales, un 96% de ellas en los países en desarrollo. "La gente debe esperar más muertes del actual brote de gripe porcina. Lancet ciertamente espera que el número de infectados aumentará y que el brote se diseminará. Por lo tanto, todas las recomendaciones hechas hasta ahora deben ser consideradas provisionales." Siguen recomendaciones alarmistas con advertencias sobre la responsabilidad de cada persona. 02. Doshi P. How should we plan for pandemics? BMJ 2009;339: ID Entre 2003 y 2009, la definición de pandemia de gripe de la OMS era la siguiente: Una pandemia de gripe ocurre cuando aparece un nuevo virus de la gripe frente al cual la humanidad carece de inmunidad, lo que da lugar a una epidemia en todo el mundo con números enormes de

2 2 muertos y enfermos. Cuando apareció el A/H1N1 la definición fue modificada: Una pandemia de gripe puede ocurrir cuando aparece un nuevo virus de la gripe frente al cual la humanidad carece de inmunidad. En relación con la inmunidad, en 2005 la OMS afirmaba que la mayoría de las personas no tienen inmunidad frente al virus pandémico. Ahora afirma que la vulnerabilidad de una población frente a un virus pandémico depende en parte del nivel de inmunidad preexistente frente al virus. En 1997 los CDC de Estados Unidos afirmaban: la característica fundamental de una gripe pandémica es el exceso de mortalidad. Ahora dicen: Hay algunas pandemias que se parecen mucho a una mala temporada de gripe. La autoridad sanitaria de Canadá decía en 2006: Una pandemia de gripe ocurre cuando mucha gente en el mundo enferma y muere por una nueva forma de virus de la gripe. Ahora dice: Una pandemia de gripe no causa necesariamente una enfermedad más grave que la gripe estacional. 03. Wenzel RP, Edmond MB. Preparing for 2009 H1N1 influenza. N Engl J Med 2009;361: (editorial) ID La pandemia de fue causada por un virus A/H1N1, cuya progenie persistió hasta que apareció la gripe asiática (H2N2) en En 1976 apareció una nueva cepa A/H1N1 de origen porcino, y algunas variantes de este virus han seguido circulando como virus de la gripe estacional. El virus causante de la pandemia de 2009, A/H1N1, ha infectado hasta ahora a personas en más de 190 países y ha causado más de muertes. En una serie de pacientes con gripe confirmada por A/H1N1, no se registró fiebre en un 50%; entre los hospitalizados por gripe A/H1N1 pero no ingresados en UCI, la proporción de los que presentaban fiebre fue de 15 a 30%. La mayoría de las epidemias de gripe alcanzan su máximo unas 4 semanas después de su inicio, y tras 4 semanas más disminuyen a una incidencia mucho menor. Los resultados de los estudios de Jain et al en Estados Unidos y ANZIC indican que el tratamiento precoz con oseltamivir o con zanamivir es ideal y podría ayudar a los pacientes con forma grave de la enfermedad. El estudio de Jain et al en Estados Unidos mostró una proporción elevada de pacientes de origen latinoamericano y de raza negra. En el estudio ANZIC en Australia y Nueva Zelanda (The ANZIC ) se registró un porcentaje desproporcionadamente elevado de aborígenes entre los pacientes ingresados en UCI. En un estudio similar en Canadá se halló que los indígenas suponían un 29% de los ingresados en UCI con gripe A/H1N1. No se sabe si este riesgo aumentado en los subgrupos de población citados se debe a comorbididad asociada, como por ej., obesidad. Hasta ahora las muertes causadas por la gripe A/H1N1 equivalen aproximadamente a un 2% de las o más muertes causadas cada año en el mundo por la gripe estacional. Sin embargo, no se puede ser complaciente ante un virus impredecible capaz de matar a niños y adultos jóvenes en la flor de la vida. En el primero de los estudios comentados en este artículo editorial, de Jain et al-87081, se estudiaron 272 pacientes que habían sido ingresados en hospital a causa de gripe por A/H1N1, en Estados Unidos. De estos pacientes, un 25% debieron ser ingresados en UCI; 19 de los 67 ingresados en UCI (28%) fallecieron. El número de pacientes incluidos en este estudio fue bajo, pero a pesar de este bajo número, se pudo apreciar un porcentaje desproporcionadamente elevado de pacientes de origen latinoamericano (30%) y negros (19%); un 7% eran mujeres embarazadas, un 45% presentaban obesidad u obesidad mórbida; un 16% de las muertes ocurrió en mujeres embarazadas. No se describe la proporción de muertes en pacientes con obesidad. En el estudio ANZIC (Australian and New Zealand Intensive Care) (The ANZIC ) se

3 3 incluyeron 722 pacientes en estado crítico con diagnóstico confirmado de gripe por A/H1N1, ingresados en UCI. Se apreció una sobrerrepresentación de pacientes indígenas (10% en Australia y 25% en Nueva Zelanda). Un 9% fueron mujeres embarazadas, un 29% presentaban un IMC de 35 o más y un 14% falleció. Al igual que en el estudio de Jain et al, la obesidad fue identificada como un factor de riesgo de forma grave de la enfermedad. 04. The ANZIC Influenza Investigators. Critical care services and 2009 H1N1 influenza in Australia and New Zealand. N Engl J Med 2009;361: ID ANTECEDENTES: Los países del hemisferio sur pasaron la fase invernal de la pandemia de gripe antes que los del hemisferio norte. Para los países del norte tiene un valor especial conocer la epidemiología de la gripe en países del sur con sistemas de salud parecidos a los de la mayoría de los países del norte. MÉTODOS: Participaron en este estudio de cohortes todas las UCI de Australia y Nueva Zelanda en el invierno de Se calcularon el número de ingresos en UCI por millón de habitantes, el número de días-cama de ocupación y los días de ventilación mecánica, también con base poblacional. Se examinaron las características sociodemográficas de los afectados, así como los tratamientos recibidos y el resultado. Desde el 1 de junio al 31 de agosto ingresaron en UCI 722 pacientes con infección confirmada por virus A/H1N1(28,7 casos por millón; IC95%, 26,5-30,8). De los 722 pacientes, 669 (92,7%) fueron menores de 65 años y 66 (9,1%) fueron mujeres embarazadas; de los 601 adultos para los que se disponía de información, 172 (28,6%) tenían un IMC de más de 35. Los pacientes infectados por el virus A/H1N1 ocuparon un total de días-cama (350 por millón). La duración mediana del tratamiento en la UCI fue de 7 días (IQR, 2,7 a 13,4); 456 de 706 pacientes (64,6%) para los que se disponía de información recibieron ventilación mecánica durante una duración mediana de 8 días. (IQR 4-16). En el momento de ocupación máxima de camas de UCI, la ocupación fue de 7,4 camas (IC95%, 6,3-8,5) por millón. A 7 de septiembre habían fallecido 103 de los 722 pacientes [14,3%; (IC95%, 11,7-16,9)] y 114 seguían ingresados en hospital. CONCLUSIONES: En el invierno de 2009, en Australia y Nueva Zelanda el virus A/H1N tuvo un efecto considerable sobre la actividad de las UCI hospitalarias. Estos resultados pueden ser útiles para la planificación sanitaria en el hemisferio norte. 05. Committee on Respiratory Protection for Healthcare Workers in the Workplace Against Novel H1N1 Influenza A Institute of Medicine. Respiratory protection for healthcare workers in the workplace against novel H1N1 influenza A: A letter report. National Academies Press 2009:1-68. ID El prestigioso Institute of Medicine (IOM) de Estados Unidos ha concluido que el único dispositivo de protección respiratoria personal susceptible de ser efectivo en la prevención del contagio de gripe A trabajadores de salud son los respiradores con filtros homologados N95 (que filtran un 95% de las partículas de tamaño relevante). A continuación se resume y se extraen párrafos del informe técnico correspondiente, de 68 páginas, elaborado por un comité de expertos del IOM, sobre las pruebas científicas y empíricas relativas a la eficacia de diferentes tipos de tecnologías de protección respiratoria para trabajadores de salud frente a la gripe por virus A/H1N1. Los estudios sobre el contagio de la gripe demuestran que la transmisión por el aire (inhalación) es una de las posibles vías de contagio. El comité basó sus conclusiones en comparaciones de las pruebas experimentales sobre la eficacia de respiradores y máscaras médicas y sobre su efectividad en la práctica clínica habitual. Distingue claramente eficacia de efectividad, y advierte al inicio que los datos sobre efectividad son escasos. Además, la efectividad clínica debe considerar numerosos factores como cumplimiento de las instrucciones y normas de uso y disponibilidad de suministro. Se ha demostrado que los respiradores N95 filtran un 95 a 99% de las partículas de interés y

4 4 tienen una eficacia máxima cuando han sido correctamente colocados en la cara del usuario en situaciones de prueba (Qian et al., 1998). Los resultados de la investigación sobre la filtración y la colocación de mascarillas médicas muestran amplia variabilidad en la penetración de partículas en aerosol (de 4% a 90%) y en la corrección de la colocación de la máscara, lo que sugiere que es poco probable que las mascarillas médicas sean efectivas par prevenir la transmisión por inhalación (Oberg y Brosseau, 2008). Las mascarillas médicas no están diseñadas para fijarse fuertemente a la cara, y los estudios de laboratorio aportan pruebas considerables de pérdidas (escape) de materia por debajo y alrededor de los márgenes no ajustados de la mascarilla. El comité identificó muy pocos estudios en los que se comparara la efectividad clínica de los respiradores comparada con la de mascarillas para la prevención del contagio de virus de la gripe. Hay varios estudios en curso o pendientes de publicación. Los profesionales de la salud (incluidos los que no trabajan en centros hospitalarios) que están en contacto con individuos con gripe por A/H1N1 o con cuadro gripal indeterminado deben usar respiradores N95 de fijación comprobada o bien respiradores para los que se ha demostrado que son más efectivos, como una más de las medidas destinadas a reducir el riesgo de infección. No es intención del comité recomendar que todos los trabajadores de salud usen respiradores N95. Lo que se recomienda es que los usen los profesionales de salud que tengan contacto inicial con personas que padezcan una enfermedad respiratoria febril no identificada y los que estén en contacto estrecho con individuos con infección por A/H1N1 confirmada o sospechada. El comité apreció que es necesario investigar sobre diversos aspectos. Dada la falta de datos sólidos y concluyentes, concluyó que para la planificación a largo plazo es necesario determinar la contribución relativa de las diferentes vías de contagio de la gripe. Además, concluyó que es necesario disponer de pruebas más sólidas relativas a la efectividad de las diferentes tecnologías de protección respiratoria personal en contextos clínicos, y que es necesario desarrollar tecnologías mejoradas de protección respiratoria para los profesionales de la salud....recomendación nº 2: Aumentar la investigación sobre los mecanismos de contagio de la gripe y la protección respiratoria personal. Las agencias y organismos federales de Estados Unidos responsables de salud pública y de seguridad laboral, así como instituciones privadas, deben financiar y emprender investigación adicional para: - resolver las preguntas de respuesta desconocida relativas a la contribución relativa de las diferentes vías de contagio; - explorar completamente la efectividad de las tecnologías de protección respiratoria personal en diversos contextos clínicos mediante ensayos clínicos controlados, y - diseñar y desarrollar la próxima generación de tecnologías de protección respiratoria personal para profesionales de la salud con el fin de mejorar su seguridad, comodidad y compatibilidad con la realización de las tareas profesionales. Entre las numerosas consideraciones para la salud y el bienestar de los profesionales de salud hay cuestiones relativas a las tecnologías necesarias (como respiradores, guantes, vestimenta, protección de ojos y otros equipos). Se deben considerar estas medidas para todas las modalidades laborales con riesgo potencial de infección, y no sólo para las personas que aplican cuidados directamente a los pacientes (personal de limpieza y de alimentación). (En relación con la diferencia entre eficacia y efectividad), aunque la elección apropiada de la medida de protección requiere considerar el cumplimiento de las instrucciones de uso y la comodidad y diseño del artefacto contribuyen a su efectividad clínica, el comité centró su examen solamente en los datos actualmente disponibles sobre eficacia de los equipos de protección respiratoria. Además, como se describe más adelante, el comité considera que las medidas de protección respiratoria personal son sólo parte de un conjunto de medidas de control de la infección.... El Comité reconoce que las vacunas tienen un efecto protector, pero examinó la variabilidad de respuesta a la inmunización que se observó en un pequeño estudio realizado en la pandemia de 1957, en la que un 35% de los profesionales de salud vacunados desarrollaron gripe, comparado

5 5 con un 55-65% de los no vacunados (Blumenfeld et al., 1959). El Comité se informó de numerosas medidas de control, administrativas y ambientales, que podrían ser efectivas para reducir la exposición de los profesionales de salud al A/H1N1: por ejemplo, mecanismos innovadores de triaje o selección de pacientes con cuadro gripal, áreas de espera separadas para estos pacientes y habitaciones de una sola cama. Las dos cuestiones principales relativas a la evaluación de la eficacia de las medidas de protección respiratoria son la efectividad del filtro y hasta qué punto el respirador se fija fuertemente a la cara de quien lo porta, lo que limita los escapes de partículas hacia las vías respiratorias. Los respiradores son aparatos personales de protección que cubren la nariz y la boca (y en algunos casos otras partes de la cara y la cabeza) y operan bien purificando el aire inhalado por quienes los portan a través de materiales filtrantes o bien suministrando aire respirable. Para que tengan una efectividad óptima, la mayoría necesita una fuerte fijación a la cara, por lo que es necesario probar y ajustar cada respirador en cada persona que lo vaya a usar. En un contexto clínico, las mascarillas recubren la cara sin apretarla. Están diseñadas para evitar la contaminación de heridas del paciente por el hecho que el profesional de salud tosa o exhale secreciones. Tal como se indica en un informe del IOM de 2008, las mascarillas médicas no están diseñadas ni certificadas para proteger a su portador de la exposición a riesgos respiratorios (IOM, 2008b). Podrían ofrecer cierta protección limitada y a la vez muy indefinida, como barrera frente a salpicaduras o a aerosoles de gotitas. Sin embargo, dado que no van apretadas a la cara (y en consecuencia pueden tener pérdidas por los lados), y dado su diseño, no se consideran protectoras de quien las porta. Los resultados de estudios recientes refuerzan las pruebas de que los respiradores confieren mayor protección que las mascarillas frente a partículas inhalables. Los estudios en los que se ha comparado la eficiencia filtradora de mascarillas médicas y respiradores certificados N95 han hallado de manera consistente una elevada capacidad de filtración de los respiradores N95 y una capacidad filtradora muy variable de las mascarillas (Qian et al., 1998; Oberg y Brosseau, 2008; Rengasamy et al., 2008, 2009). Los respiradores N95 son comprobados como parte del proceso de certificación del NIOSH (National Institute for Occupational Safety and Health), para determinar si cumplen los criterios de filtrar como mínimo un 95% de las partículas de 0,3 µm de diámetro (42 CFR Part 84). En los estudios de Lee et al (2008) y de Balazy et al (2006) se usaron aerosoles de tamaño de partícula similares a los de bacterias y virus (0,04 1,3 µm), y se observó que aunque algunos respiradores N95 permitían una penetración de algo más de un 5% de las partículas, sus factores de protección eran 8-12 veces mayores que los de las mascarillas médicas. Un estudio reciente sobre nueve tipos de mascarillas médicas realizado por Oberg y Brosseau (2008) halló amplia variabilidad en la penetración de partículas (de 4% a 90%) con filtros de mascarillas. Una cuestión importante en las consideraciones de comparación entre respiradores y mascarillas fue la de la comodidad y facilidad de uso. Un estudio sobre la tolerabilidad por los usuarios en el curso de una jornada de trabajo de 8 h demostró que los respiradores N95, elastoméricos y purificadores eléctricos de aire eran todos mal tolerados (Radonovich et al., 2009b). En este estudio se apreció una disminución progresiva durante una jornada de trabajo de las mascarillas, los respiradores N95 y los respiradores purificadores, y que no más de un 30% de los profesionales de salud eran capaces de llevarlos durante 8 h seguidas de una jornada de trabajo. Se adujeron varias razones, como incomodidad, dificultad para hablar y comunicar y varias molestias físicas. Los respiradores con filtro N95 certificados por el NISOH filtrarán entre un 95 y un 99% de la mayor parte de los aerosoles con penetración (hasta los alvéolos pulmonares) (partículas de 0,3 µm). Además, al igual que con los respiradores N95, la mayor parte de la penetración de partículas con respiradores N99 y P100 procede del escape por mala fijación a la cara. El Comité no halló ningún resultado de ensayos clínicos en los que se comparara la eficacia de

6 6 los respiradores N95 con la de respiradores N99 o de otro tipo con mayor eficacia filtradora, y análogamente tampoco encontró comparaciones de protección por respiradores de diversos tipos durante la realización de varios procedimientos clínicos, incluidos procedimientos generadores de aerosoles. Las recomendaciones actuales del CDC y los requerimientos de la OSHA indican que cuando se usa un respirador N95 es necesario ajustarlo a la cara del portador. El Comité revisó datos que indican que aunque existen algunas mascarillas que tienen eficiencias de filtrado parecidas a las de los respiradores N95, la principal diferencia con estos últimos es que no se fijan fuertemente a la cara. El informe también contiene una excelente y sintética revisión de la epidemiología de la gripe A/H1N1, en relación a grupos de riesgo para el contagio, grupos de riesgo para la aparición de complicaciones y otros aspectos. Se puede hallar el informe completo en: Jack A. Flu's unexpected bonus. BMJ 2009;339: ID Desde el inicio de la pandemia de gripe porcina en México en abril de 2009, el banco de inversiones JP Morgan calcula que los gobiernos han realizado nuevos pedidos de antivíricos por valor de M$ (2 M ), y que las ventas recientes más las potenciales de vacunas son de M$. Todo ello a pesar de que la gripe es leve y tiene un impacto probablemente inferior al de la gripe estacional. Una de las compañías beneficiadas de la pandemia ha sido Gilead, un negocio biotecnológico norteamericano de rápido crecimiento que desarrolló inicialmente el oseltamivir (Tamiflu ). En el segundo trimestre del año anunció ingresos por 52 M$ en concepto de derechos sobre la patente del fármaco. Otro beneficiario ha sido Donald Rumsfeld, antiguo Presidente de Gilead y actualmente importante accionista. El principal beneficiario ha sido Roche, que fabrica y comercializa el fármaco. En el último trimestre generó ventas por 200 M. El oseltamivir ya era económicamente importante para la compañía antes de la pandemia. De hecho, este fármaco se convirtió en el primer blockbuster virtual que dio beneficios de diez dígitos para tratar una enfermedad producida por un virus que no existía. Este éxito comercial no fue en absoluto inevitable. Cuando el fármaco fue comercializado por primera vez en 1999, fue calificado como no coste-efectivo por el NICE (al igual que el zanamivir). La gripe estacional ha sido tradicionalmente minusvalorada y considerada poco más peligrosa que el resfriado. No obstante, es causa de hasta muertes anuales en todo el mundo. La epidemia de SARS en 2003 recordó la rapidez con la que se puede extender una enfermedad con los viajes en avión. Posteriormente, la gripe aviar por H5N1 desvió la atención hacia la gripe. Pero también ha habido factores políticos que han contribuido a determinar el cambio de percepciones. En Estados Unidos Bush debía mostrar una actitud de interés tras su fracaso con la gestión del huracán Katrina en Nueva Orleans. En Francia Chirac trató de asegurar que no se repetía el episodio del importante aumento de la mortalidad por la onda de calor de En el Reino Unido, que es el país que ha acumulado más oseltamivir del mundo (en relación a su población), planeaba el fantasma de la enfermedad de pies y boca. Ya en 2004 el gobierno determinó que entre las amenazas de seguridad la gripe era más importante que el terrorismo. Además, tras el inicio de la epidemia de gripe y mientras no se podía disponer de una vacuna, el oseltamivir permitía a los políticos mostrar que estaban haciendo algo. Roche ha trabajado tradicionalmente en estrecha relación con consejeros de relaciones públicas para atraer el interés de los medios de comunicación, combinado con presión política. Tal como escribió su consejero Edelman cuando se comercializó el oseltamivir para la gripe estacional en Estados Unidos en 1999, trabajaba con la compañía para crear una red híbrida de doce

7 7 agencias locales de relaciones públicas para aprovechar la gripe como un argumento merecedor de los titulares de noticias y para situar Tamiflu entre los 100 mercados locales principales cuando hubiera gripe.... El área comercial de Roche y sus representantes de ventas identificaron médicos locales que estuvieran interesados en participar en nuestra campaña con los medios de comunicación para añadir el punto de vista clínico a la historia de Tamiflu... Colaboramos con organizaciones de consumidores y profesionales con el objeto de educar a sus miembros sobre Tamiflu.... Hasta ahora Roche ha entregado más de 270 millones de dosis a 96 gobiernos. Con el tiempo, Roche ha conseguido ampliar las indicaciones, y ha obtenido la aprobación para uso del fármaco en pediatría y en mujeres embarazadas, y para comercializar versiones pediátricas con menor dosis y más fáciles de tragar. En la actualidad, está estudiando combinaciones de oseltamivir con otros fármacos, en tandas de tratamiento más largas y por vía intravenosa. Además, se ha ofrecido a reprocesar lotes antiguos del fármaco. La extensión de su período de caducidad de cinco a siete años por las agencias reguladoras es inusual. A medida que avanzó la pandemia se comprobó que el oseltamivir no sirve para evitar brotes localizados. Se plantearon también dudas sobre sus efectos indeseados. En sus recomendaciones más recientes la OMS afirma que las personas que no son de riesgo elevado no deben ser tratadas con el fármaco (se citan los casos de efectos indeseados neuropsiquiátricos ocurridos en Japón). Además, se ha documentado resistencia creciente (del virus de la gripe estacional). Y sin embargo los pedidos siguen aumentando. En el Reino Unido se ha convertido prácticamente en un medicamento de venta sin receta. Por otra parte, el enorme desequilibrio entre oferta y demanda y el precio elevado del fármaco determinaron que se hicieran peticiones para que no se aplicara la patente y que algunas compañías de genéricos se ofrecieran a fabricarlo. Roche contraatacó aumentando la capacidad de producción, donando 11 millones de tratamientos a la OMS, ofreciendo acuerdos de licencia a fabricantes de genéricos, levantando sus derechos de patente en los países más pobres y ofreciendo grandes descuentos y facilidades de pago a otros. La patente de oseltamivir caduca en Hay nuevos antivíricos análogos a oseltamivir en desarrollo: peramivir y laninamivir. Las expectativas de negocio con la gripe se extienden a las vacunas. Más de una docena de compañías (entre ellas Sanofi-Aventis, GSK, Novartis, Baxter, CSL y Astra-Zeneca) esperan obtener grandes beneficios y ya están recibiendo importantes ayudas de gobiernos para ampliar su actualmente escasa capacidad de producción e invertir en investigación. Muchas están entrando en una guerra de relaciones públicas para divulgar las supuestas ventajas de sus vacunas. 07. Hien TT, Ruiz-Palacios M, Hayden FG, Farrar J. Patient-oriented pandemic influenza research. Lancet 2009;373: (Comentari editorial) ID Hasta ahora la estrategia para hacer frente a la pandemia de gripe por virus A/H1N1 ha consistido en tratar de identificar los casos sospechosos lo más pronto posible, aislarlos y, en algunos países, ofrecer tratamiento con oseltamivir para ellos y sus contactos. No obstante las intervenciones diseñadas hasta ahora no son adecuadas para todos los países. Hay pocos centros para el diagnóstico virológico, no hay oseltamivir para todos los casos sospechosos y confirmados, y la identificación y seguimiento de los contactos son imposibles. Además, mientras los países ricos encargan, almacenan y distribuyen antivirales y vacunas, quién asegurará que los demás países tengan un acceso igualitario a estas intervenciones (que los autores califican de cruciales)? Hay otras dos cuestiones: resistencia a los antivirales e investigación médica. El desarrollo de resistencia a oseltamivir depende de una sola mutación, en un virus que tiene un ARN muy variable. Esto ya ha dado lugar a que la mayoría de los virus A/H1N1 de la gripe estacional sean

8 8 resistentes a oseltamivir. El zanamivir ha conservado su actividad, pero la disponibilidad de este fármaco es escasa; su fabricante parece tener poco interés un desarrollar una formulación para ser administrada por vía intravenosa, porque percibe escasas oportunidades comerciales y excesivas trabas reguladoras. El peramivir todavía está en desarrollo clínico y es administrado por vía intravenosa, pero probablemente las resistencias a este fármaco serán las mismas que para oseltamivir. Además, muchos virus de la gripe, entre ellos los nuevos A/H1N1, son ya resistentes a los inhibidores M2 amantadina y rimantadina. "Nuestra mayor preocupación en relación con la respuesta actual al A/H1N1 es la falta de investigación clínica sistemática, prospectiva y orientada a los pacientes que acompañe la encomiable respuesta sanitaria a la pandemia". Casi ningún paciente ha sido incluido en estudios clínicos descriptivos "y no sabemos de ningún ensayo clínico controlado". Hasta ahora no se han publicado datos completos sobre la patogenia de la enfermedad y los patrones de multiplicación del virus, y al principio de la epidemia no se realizó investigación aleatorizada o cualitativa prospectiva para establecer la efectividad de las medidas aplicadas. No se conoce la efectividad de las intervenciones que se aplican. Hay observaciones anecdóticas que sugieren que la enfermedad sería más grave en personas obesas, niños pequeños, mujeres embarazadas y pacientes con patología asociada. No hay pruebas sólidas sobre el tratamiento indicado en estos pacientes, e históricamente estas poblaciones han sido excluidas de los ensayos clínicos. No se dispone de evaluaciones de combinaciones de antivirales, de fármacos que actúan sobre la cascada inmunitaria en pacientes en estado grave, de intervenciones en la UCI, de parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos ni de la dinámica viral. Además, la resistencia a fármacos no está siendo evaluada de manera sistemática. A pesar de que se trabaja en estudios de inmunogenicidad de vacunas A/H1N1 candidatas, no hay información sobre patogenia, formas clínicas, curso clínico y respuesta al tratamiento, sobre todo en personas con formas graves de la enfermedad. En las pandemias de 1968 y 1977 se realizaron ensayos clínicos sobre los antivíricos disponibles en aquella época. "Aprender de lo que es eficaz y lo que no lo es, preferiblemente a partir de los resultados de ensayos clínicos, debería haber sido una prioridad, y los conocimientos adquiridos deberían ser integrados en la respuesta sanitaria. Pero la investigación clínica orientada a los pacientes se ha convertido en tan compleja y complicada que las respuestas rápidas son muy difíciles. Además, la investigación clínica está divorciada de la salud pública." Debemos ser más proactivos y enérgicos en investigación clínica; es necesario poner en marcha protocolos genéricos, priorizar la tarea de los comités éticos, identificar los laboratorios de apoyo, y preparar protocolos que deben estar listos días antes del comienzo de la epidemia. Antes de que la crisis sea generalizada, sería útil establecer una red de centros de investigación clínica comprometidos a trabajar conjuntamente. Deberían ser flexibles, libres de burocracia innecesaria y financiados con recursos suficientes. Es necesario un cambio de actitud en la investigación orientada a los pacientes, en las organizaciones financiadoras, publicaciones científicas y agencias nacionales e internacionales. Podrían ser útiles el acceso abierto y libre, la preparación de protocolos diseñados de manera iterativa al estilo wiki y los cuadernos de recogida de datos que puedan ser recuperados en cualquier lengua. Todo ello ahorraría a los investigadores tener que empezar desde cero cada vez que aparece una nueva urgencia. Este tipo de documentos fue ofrecido por la OMS en agosto de 2007 para la notificación de datos sobre pacientes con infección por H5N1. Los existentes podrían ser rápidamente adaptados a las características de la epidemia actual. [Los autores son de Ciudad Ho Chi Minh (Vietnam), Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición de México, Universidad de Virginia (EEUU) y Unidad de Investigación de la Universidad de Oxford en Ciudad Ho Chi Minh.] 08. Herxheimer A, Clarke M, Edwards R, Jefferson T, Loke Y. Time for case-control studies of NSAIDs and oseltamivir. BMJ 2009;339:253. ID Es necesario producir conocimiento sobre los efectos indeseados de oseltamivir y de AINE y antitérmicos en el tratamiento de la gripe pandémica, con el fin de tener información para

9 9 determinar si vale la pena usar estos fármacos en su tratamiento. Sin esta información, las decisiones serán determinadas por el pánico y las esperanzas, lo que constituye una receta para un enorme despilfarro de recursos que puede ser muy peligroso. Es necesario organizar grandes estudios de casos y controles, que deberían ser promovidos por la OMS. Además, se debe admitir la incertidumbre sobre los efectos beneficiosos e indeseados de oseltamivir, que deberían ser evaluados mediante un ensayo clínico controlado. El eventual uso amplio que se haga de este fármaco en el futuro debe ser evaluado en un ensayo clínico, y ahora es el momento de planificar y preparar tal ensayo. Respecto al uso de oseltamivir, la mayoría de los pacientes tendrán tal bajo riesgo asociado a la enfermedad, que los posibles efectos neuropsiquiátricos pueden descompensar con gran diferencia el posible efecto beneficioso del fármaco, aparte de que su uso generalizado puede facilitar la aparición de resistencias. 09. Anònim. Antivírics en la grip: entre la incertesa i la urgència de la pandèmia del nou virus A/H1N1. Butll Groc 2009;21: Anònim. Efectes adversos neuropsiquiàtrics per oseltamivir. Butll Farmacovigilància de Catalunya 2007;5: Anónimo. Most of this season's influenza resistant to Tamiflu. Scrip 2009;3428:29. ID La "mayoría de los virus de la gripe de esta temporada" ha desarrollado resistencia a oseltamivir, y lo ha convertido en "prácticamente inútil" en la actualidad. Cada año hay tres cepas predominantes del virus de la gripe que circulan en el mundo. La más frecuente en la temporada es una variante de H1N1 conocida como A/Brisbane. Esta variante ha sufrido una mutación espontánea causante de resistencia a oseltamivir. Es precisamente esta variante la causante de casi todos los casos de gripe en Estados Unidos. Las variantes de tipo A son típicamente más frecuentes que las de tipo B, y son las que se asocian a las epidemias de gripe más graves; las epidemias causadas por variantes de tipo B suelen ser más benignas. En la temporada , un 10% de los cultivos de muestras obtenidas (de gargantas) de pacientes con el tipo de virus más frecuente, estudiadas en los CDC norteamericanos, mostraron resistencia a oseltamivir. Este año la proporción de cepas resistentes es de 99%. Esta cepa resistente a oseltamivir conserva su sensibilidad a zanamivir (Relenza ), otro inhibidor de la neuraminidasa. Ambos fármacos son inhibidores de la neuraminidasa, enzima necesario para la diseminación de los virus de célula a célula. La neuraminidasa necesita cambiar de forma para crear un bolsillo para acomodarse a la molécula de oseltamivir, que es de tamaño relativamente grande. La mutación aludida determina que no se produzca la fijación, de modo que se impide que el fármaco ejerza su efecto terapéutico. A diferencia del oseltamivir, el zanamivir no necesita que la neuraminidasa cambie de forma para fijarse a ella, y por lo tanto es más difícil que se desarrollen resistencias a su acción. Sin embargo, se usa menos que oseltamivir porque debe administrarse en forma de polvo inhalado y además puede causar broncospasmo. Todo ello ha obligado a los CDC a modificar sus recomendaciones de tratamiento en diciembre pasado; éstas ahora recomiendan no usar oseltamivir en monotratamiento o profilaxis única. Como alternativas, se recomiendan zanamivir o bien oseltamivir combinado con rimantadina. Si se produce una pandemia del H5N1 o virus de la gripe aviar, esto puede tener consecuencias negativas. Hasta ahora también se han descrito casos de resistencia del H5N1 a oseltamivir.

10 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Oseltamivir-resistant 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in two summer campers receiving prophylaxis North Carolina, 2009 MMWR 2009;58:969. ID Aunque se han notificado algunos casos de virus A/H1N1 resistente a oseltamivir, se considera que este fármaco todavía es útil para la gripe actual. En julio de 2009 dos niñas que habitan en la misma tienda en un campamento en Carolina del Norte desarrollaron infección por virus A/H1N1 resistente a oseltamivir tras haber recibido profilaxis con este fármaco junto con otras personas durante un brote gripal. Ambas se recuperaron totalmente de la infección. Una de las ellas siguió recibiendo el fármaco a dosis profilácticas (mitad de las terapéuticas) durante los cuatro primeros días de su enfermedad, lo que puede haber facilitado la aparición de resistencia. El 9 de septiembre los CDC modificaron sus recomendaciones sobre uso de antivíricos para el tratamiento y la prevención de la gripe en la estación Se han añadido los puntos siguientes, con el objeto de reducir la posibilidad de aparición de resistencias y para asegurar que los suministros del antivírico serán suficientes: - En caso de brote comunitario, escolar, de campamento o en otros sitios, no usar antivíricos para la quimioprofilaxis posterior a la exposición en niños y adultos sanos. - Se dan recomendaciones sobre el uso de antivíricos en menores de un año. Para los pacientes de riesgo elevado, considérense: - Aumentar el uso de tratamiento anticipador tras la exposición, con énfasis en el tratamiento inmediato de personas sintomáticas en lugar de la profilaxis. Recuérdese que las dosis de profilaxis y las de tratamiento difieren (mitad de dosis durante el doble de tiempo para la profilaxis). - Establecer sistemas para garantizar el rápido acceso al tratamiento antiviral cuando sea necesario (por ejemplo, ofreciendo la posibilidad de consulta telefónica y prescripciones fuera de horas de consulta, o dar prescripciones a los pacientes por si las pueden necesitar tras haber hablado con un médico). Estos casos ponen de relieve la necesidad de usar los antivíricos de manera juiciosa en personas sin comorbididad, y la necesidad de que los pacientes de riesgo elevado tengan acceso rápido a los antivíricos. Los antivíricos tienen una eficacia máxima cuando son administrados en las primeras 48 h después del inicio de los síntomas. Se puede encontrar información adicional en: Shun-Shin.M, Thompson M, Heneghan C, Perera R, Harnden A, Mant D. Neuraminidase inhibitors for treatment and prophylaxis of influenza in children: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b3172. ID [Los autores son del Departamento de Atención Primaria de la Universidad de Oxford.] En los años en que hay epidemia, a menudo las tasas de afectación por gripe son de más de 40% en niños en edad preescolar y de 30% entre los de edad escolar. Estas poblaciones son las fuentes principales de diseminación de la gripe en los hogares. En algunas temporadas de gripe, una cuarta parte de los casos que ingresan en servicios hospitalarios de urgencias pediátricas con síntomas respiratorios o fiebre se confirman como casos de gripe. Además, en los niños las complicaciones de la gripe son frecuentes, y pueden ser infecciones respiratorias altas [otitis media aguda (en un 20-50% de los menores de 6 años afectados de gripe), sinusitis, bronquitis, bronquiolitis, crup], convulsiones febriles y exacerbaciones de asma. A pesar de ello la mortalidad es baja; así por ejemplo, en Estados Unidos en la temporada de gripe , fallecieron 2,1 niños por millón a causa de complicaciones de la gripe. En la actual epidemia de gripe en el Reino Unido, alrededor de 30% de los casos ha ocurrido en menores de 10 años. OBJETIVO: Evaluar los efectos de los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y zanamivir en

11 11 el tratamiento de niños con gripe estacional y en la prevención del contagio a niños en núcleos familiares. DISEÑO: Revisión sistemática y metanálisis de los resultados de ensayos clínicos controlados publicados y no publicados. Los ensayos fueron identificados por revisión de Medline y Embase hasta junio de 2009, registros de ensayos y de los fabricantes y autores de los estudios más importantes. Se incluyeron los ensayos clínicos controlados sobre inhibidores de la neuraminidasa en niños de hasta 12 años, no ingresados en hospital, con gripe confirmada o sospechada. Las variables principales fueron el tiempo hasta la resolución de la enfermedad y la incidencia de gripe en los hogares con casos anteriores de gripe. Se identificaron cuatro ensayos clínicos sobre tratamiento (dos con oseltamivir y dos con zanamivir) en un total de niños (1.243 con gripe confirmada, de los que 55-69% presentaban gripe A), y tres ensayos de profilaxis postexposición (uno con oseltamivir, dos con zanamivir), en un total de 863 niños. Ninguno de estos ensayos evaluó la eficacia de estos fármacos sobre la gripe causante de la actual pandemia (A/H1N1). En los ensayos sobre tratamiento se mostraron reducciones del tiempo mediano hasta la resolución de los síntomas o la vuelta a las actividades habituales, o ambas, de 0,5 a 1,5 días, que sólo fueron significativas en dos ensayos. En los ensayos sobre profilaxis, se observó que un tratamiento profiláctico con zanamivir o oseltamivir de 10 días después de la exposición daba lugar a una reducción de 8% (IC95%, 5%- 12%) de la incidencia de gripe sintomática. Los resultados de uno de los ensayos mostraron que oseltamivir no redujo las exacerbaciones de asma ni mejoró el flujo espiratorio máximo en niños con asma. En niños con enfermedad (pseudo)gripal el acortamiento fue menor. El tratamiento de niños de 1 a 5 años con oseltamivir se asoció a una reducción de la incidencia de otitis media. Ninguno de los dos fármacos fue eficaz sobre esta variable en niños de 6 a 12 años. El tratamiento con estos fármacos no se asoció a una reducción del consumo de antibióticos. El tratamiento no se asoció a una reducción del uso global de antibióticos. El zanamivir fue bien tolerado, pero el oseltamivir se asoció a un aumento de la incidencia de vómito (NNH=20), con una diferencia de riesgo de 0,05 (IC95%, 0,02-0,09). La calidad de los ensayos se juzgó moderada. Sólo se consideró libre de sesgo uno de los siete ensayos examinados. Las reducciones de la duración de la enfermedad no fueron todas significativas, lo que según los autores confiere incertidumbre y falta de fiabilidad a los resultados. Los autores advierten que les fue difícil agregar los resultados de los diferentes ensayos, debido a que las variables examinadas no eran consistentes de un ensayo a otro y a que los resultados de que pudieron disponer eran incompletos. Ninguno de los ensayos tenía poder estadístico suficiente para determinar los efectos de los inhibidores de la neuraminidasa sobre las complicaciones graves de la gripe (neumonía o ingreso hospitalario). No se hallaron datos sobre estos fármacos en menores de un año. Finalmente, se advierte que la modesta eficacia observada en este metanálisis podría no aplicarse a la actual pandemia por A/H1N1. CONCLUSIONES: En niños con gripe estacional, los inhibidores de la neuraminidasa tienen un efecto beneficioso modesto sobre la duración de la enfermedad, así como un efecto profiláctico también modesto. No afectan la incidencia de exacerbación de asma ni reducen el uso de antibióticos. Sus efectos sobre la incidencia de complicaciones graves y sobre la actual pandemia por A/H1N1 deben ser determinados todavía. El Dr M Thompson declaró a los medios de comunicación que "para los menores de 12 años los casos sospechosos de A/H1N1 no deben recibir oseltamivir o zanamivir".

12 Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C. Possible harms of oseltamivir - a call for urgent action. Lancet 2009;374: (Comentari editorial) ID Entre julio de 2004 y junio de 2009, en Estados Unidos se han realizado más de 11,5 millones de prescripciones de oseltamivir. Casi todos los planes de preparación frente a la pandemia de gripe prevén su prescripción en una u otra circunstancia. De todo el consumo del fármaco hasta ahora, en Japón se ha realizado un 75%. Por lo tanto, es lógico buscar en este país la información sobre los efectos indeseados del fármaco. Desde 2005, se han realizado dos estudios de cohortes financiados por el Ministerio de Salud de Japón. Los resultados obligaron a contraindicar el uso del fármaco en niños y adolescentes de 10 a 19 años de edad. El primero de estos estudios fue realizado en niños en el invierno de Se hallaron pruebas de comportamiento inusual en los niños que recibieron el fármaco en el primer día de la infección sintomática. El segundo estudio fue de mayor tamaño, con más de niños, realizado en el invierno siguiente: No se halló ninguna asociación positiva, pero el análisis de sus resultados fue motivo de crítica. Una revisión independiente detallada de ocho casos graves concluyó que tres casos de muerte súbita durante el sueño y dos de casi muerte, así como dos casos de muerte a consecuencia de accidentes debidos a comportamiento anormal en niños mayores y adolescentes ocurridos poco después de la toma de oseltamivir, se debieron probablemente al efecto depresor central del fármaco. Los autores realizaron una revisión Cochrane sobre inhibidores de la neuraminidasa en Para ponerla al día, están evaluando los posibles efectos indeseados del fármaco. En los ensayos clínicos se ha registrado un aumento de la incidencia de vómito en adolescentes (diferencia de riesgo de 0,05; IC95%, 0,02-0,09; NNH=20), y de la de náusea en adultos jóvenes [OR=1,79 (IC95%, 1,10-2,93)]. No se han identificado trastornos de comportamiento ni muertes. También se ha revisado la información derivada de estudios no aleatorizados: se solicitó a la FDA información sobre las notificaciones de efectos adversos atribuidos a estos fármacos, al amparo de la Freedom of Information Act. Entre 1999 y 2004 la FDA recibió notificaciones de efectos adversos generados en todo el mundo entre diciembre de 1999 y julio de La información contenida en estas notificaciones es muy incompleta. A pesar de estas limitaciones, se notificaron numerosos casos graves (607 de 1.781, 34%) en menores de 20 años. El comportamiento anormal, las convulsiones, el delirio y las alucinaciones fueron más frecuentes en jóvenes, pero los demás efectos adversos (diarrea, dolor de cabeza, náusea, pérdida de la conciencia, fiebre y vómito) no mostraron diferencias según la edad. En la siguiente tabla se indican los efectos adversos notificados por lo menos en 50 ocasiones:

13 13 A pesar de las debilidades de los datos recogidos, las notificaciones de posibles efectos indeseados graves en adolescentes y el esperado uso masivo de oseltamivir hacen que sea imperativo poner en marcha grandes estudios multicéntricos para examinar cualquier posible asociación. Las consideraciones éticas y la esperada baja incidencia de los acontecimientos de interés aconsejan la realización de estudios de casos y controles. Pero si las mejores estimaciones procedentes de Japón son fiables (una incidencia de 3% de alteraciones del comportamiento en niños tratados con oseltamivir, lo que hace preguntarse por qué no fue identificada en los ensayos clínicos anteriores a la comercialización del fármaco), la mejor estrategia sería el ensayo clínico controlado. Sea cual sea la estrategia seleccionada, se agota el tiempo para obtener respuestas. 15. Godlee F. We want raw data, now. BMJ 2009;339:1320. ID Se comentan los artículos sobre oseltamivir publicados en este mismo número de BMJ. Globalmente, concluyen que las pruebas de que el oseltamivir reduce las complicaciones en personas sanas con gripe pandémica son inciertas, y que es necesario un cambio radical en las normas de acceso a los resultados de los ensayos clínicos. En su puesta al día de la revisión Cochrane, Jefferson et al no pudieron confirmar la afirmación, basada en una revisión sistemática de 10 ensayos clínicos promovidos por la compañía, según la cual el oseltamivir reduciría el riesgo de complicaciones en personas sanas con gripe. Estas afirmaciones han constituido un argumento clave para que los gobiernos tomaran la decisión de almacenar el fármaco y ponerlo a disposición de la población. La compañía fabricante, Roche, sólo se comprometió a dar acceso a los resultados completos de los ensayos, en un sitio internet y con contraseña, después que BMJ y Channel 4 News se preguntaran por la eficacia del fármaco a la vista de los resultados del metanálisis citado. No está claro quién hizo qué en los ensayos clínicos de Roche, cómo se reclutó a los pacientes y por qué algunos efectos adversos neuropsiquiátricos no fueron notificados. Se publica en este mismo número de BMJ una respuesta de Roche (Smith-87434). La respuesta completa se publica online (doi: /bmj.b5374). La autora de este comentario, directora del BMJ, se pregunta si el BMJ debía publicar los resultados del metanálisis de Jefferson con la limitación de que los autores no pudieron usar los resultados obtenidos individualmente en cada paciente, y teniendo en cuenta que estos resultados pueden estar disponibles dentro de pocos meses. Y responde afirmativamente, porque

14 14 las revisiones Cochrane son provisionales por naturaleza. Los autores de la revisión Cochrane han comunicado al BMJ que la pondrán al día incorporando los resultados de 8 ensayos clínicos no publicados de Roche, cuando la compañía dé acceso a los resultados individuales de cada paciente. Cuál es pues el lugar del oseltamivir, un fármaco por el que gobiernos de todo el mundo han gastado miles de millones de dólares? Los artículos publicados en este mismo número de BMJ se refieren solamente a su efecto en personas sanas con gripe. No dan información sobre su efecto en pacientes considerados de riesgo elevado de complicaciones (mujeres embarazadas, menores de 5 años, pacientes con enfermedades médicas de base). Además, a pesar de las dudas sobre su eficacia para reducir la tasa de complicaciones en adultos sanos, es eficaz para reducir la duración de los síntomas. Sin embargo, tal como señala Doshi-87437, su eficacia para reducir la duración de los síntomas debe ser comparada directamente con otros fármacos, como AINE o paracetamol. Además, dados los efectos indeseados del fármaco, su relación beneficio/riesgo se desplazaría de manera considerable si el único efecto que se espera del fármaco es una menor duración de los síntomas. No sabemos todavía si este episodio se convertirá en una batalla decisiva o si será una mera escaramuza en la lucha por una mayor transparencia en la evaluación de medicamentos. Pero es legítimo preocuparse por que los resultados utilizados para dar fundamento a importantes estrategias de salud pública estén en poder de una organización comercial y no hayan sido sometidos a escrutinio y revisión externos. No se puede admitir que el público tenga que fiarse del trabajo detectivesco de investigadores académicos y periodistas para reunir las pruebas relativas a un fármaco tan ampliamente utilizado. Los resultados individuales de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos deben estar rápidamente disponibles para su revisión científica. 16. Godlee F, Clarke M. Why don't we have all the evidence on oseltamivir? BMJ 2009;339: (editorial) ID En este mismo número de BMJ se publica el metanálisis de Jefferson et al sobre oseltamivir. Esta revisión, relacionada con una investigación desarrollada por BMJ y Channel 4 News, plantean serias dudas no sólo sobre la eficacia y la seguridad de oseltamivir, sino también sobre el sistema de evaluación, regulación y promoción de los medicamentos. En la realización del metanálisis, Jefferson et al hallaron varias inconsistencias. Estimulados por un comentario de un lector sobre un metanálisis anterior, intentaron reconstruir las pruebas a partir de un análisis muy citado sobre el que habían basado sus conclusiones anteriores. Este análisis (Kaiser et al-66999) examinó el efecto del fármaco sobre el riesgo de ingreso hospitalario y de neumonía y otras infecciones de vías respiratorias bajas en personas con gripe. Fue financiado por Roche y se basó exclusivamente en los resultados de 10 ensayos financiados por Roche, de los que sólo dos habían sido publicados en revistas con revisión por pares. Los autores de los 10 ensayos eran personal de Roche, más consultores académicos pagados por la compañía. No se encontró un solo ensayo clínico independiente sobre oseltamivir en pacientes sanos. Un examen más detallado planteó algunas preguntas más: - Qué autores de los ensayos habían visto los resultados originales? - Por qué algunos autores clave de los artículos y resúmenes publicados no eran citados en los documentos de la compañía presentados para solicitar la aprobación del fármaco, mientras que los nombres de personas citadas en estos documentos no fueron incluidos en las publicaciones? - Se incluyó en los artículos a algunos autores fantasma contratados por Roche, tal como han declarado algunos antiguos empleados de la compañía? - Por qué las tasas de infección por gripe fueron tan elevadas entre los participantes en los ensayos? - Por qué se infranotificaron los efectos adversos graves del fármaco? Jefferson pidió explicaciones a los autores, quienes los dirigieron a Roche. Inicialmente Roche se negó a dar datos adicionales, pero más tarde envió una selección de archivos a los autores, con

15 15 lo que respondía algunas preguntas, pero todavía no permitía reconstruir los datos utilizados en el estudio de Kaiser et al Llamaba particularmente la atención que entre los 8 ensayos no publicados, con un total de pacientes, se encontraba uno de los ensayos con oseltamivir con un número más elevado de pacientes. Además, el autor académico citado en el resumen de este ensayo declaró a BMJ que no había participado en el ensayo. Lo que debía ser un ejercicio sencillo de comprobación de las pruebas sobre las que se basan las actuaciones frente a la gripe se convirtió en una investigación compleja. Jefferson et al concluyeron que no confían en las afirmaciones según las cuales el oseltamivir reduce el riesgo de complicaciones y de ingreso hospitalario en personas con gripe. Esta conclusión es similar a la de la FDA, y la del NICE, quienes concluyen que hay pruebas insuficientes de eficacia sobre la prevención de complicaciones. Y sin embargo estas afirmaciones han constituido una justificación clave para promover el uso amplio del fármaco y para que gobiernos de todo el mundo hayan gastado miles de millones de dólares en un fármaco que la propia comunidad científica no puede evaluar. Roche ha publicado los resúmenes de los ensayos (que incluyen resultados clave) en su sitio web (roche.com), y se ha comprometido a publicar informes completos de los estudios en un sitio web protegido, de acceso con contraseña. Siguen algunas consideraciones: - Una gran parte de los datos sobre eficacia y seguridad de los medicamentos son aceptados sin comprobaciones. - Gobiernos y organismos internacionales han otorgado fiabilidad al metanálisis de Kaiser et al y estudios observacionales, y estos resultados han conducido al almacenamiento masivo del fármaco. Todo ello a pesar de la evaluación negativa del NICE y de los resultados de la revisión Cochrane de Jefferson et al. Todo ello demuestra que los reguladores no tienen en cuenta estas opiniones cuando toman sus decisiones. - Los datos examinados por los reguladores para decidir sobre la aprobación de un medicamento generalmente no son revisados. Las evaluaciones del propio NICE se basan en información seleccionada proporcionada por la compañía farmacéutica interesada. Las revisiones Cochrane raramente se basan en los resultados originales de los ensayos. Los metanálisis de ensayos clínicos con datos individuales de cada paciente serían la estrategia preferible, pero son complejos y caros. - Al no poner a disposición los resultados individuales de cada paciente y de todos los ensayos clínicos, Roche no ha hecho nada ilegal. Ha hecho exactamente lo que permite el sistema (la normativa). - El sistema actual no sirve. Aun peor: da una falsa sensación de seguridad. Debemos asumir que con muchos otros fármacos existe el mismo grado de confusión e incertidumbre que con oseltamivir. La industria farmacéutica realiza directa o indirectamente la mayoría de las evaluaciones de medicamentos, de modo que la mayor parte de los datos usados para justificar las decisiones en materia de regulación farmacéutica están rodeados de secretismo. Y algunas propuestas: - Primero, necesitamos más ensayos de financiación pública y se debe explorar la manera de obligar a la industria a financiar ensayos independientes para la aprobación de sus fármacos. - Se debe promulgar legislación, cosa que se ha comenzado a hacer en Estados Unidos. La nueva legislación norteamericana (FDA Amendments Act) obliga a las compañías a hacer públicos los resultados resumidos de un ensayo una vez ha terminado. Se debería obligar a un fácil acceso a los resultados sobre los que se basa cualquier análisis que sea utilizado para aprobar y comercializar un nuevo fármaco. - Se deben establecer mecanismos para abordar los resultados acumulados de los estudios no publicados con fármacos ya comercializados. - A los investigadores que se comprometieron en el protocolo de cada estudio a realizar determinados análisis, se les debe obligar a realizarlos o bien a explicar por qué no los hicieron. - Aunque las normas del ICMJE (Grupo Vancouver de directores de revistas médicas) sobre autoría de los artículos publicados son estrictas, se refieren más al artículo que a los datos en los que se basa. Se debe pedir a los autores que informen sobre quién vio la base de datos completa del estudio, quién decidió los análisis que se realizarían y publicarían, y quién es

16 16 responsable de la custodia de los resultados. Este responsable debe tener acceso a la totalidad de los resultados y la base de datos y debe poder y querer compartirlos con autores de revisiones sistemáticas y otros investigadores. Específicamente para oseltamivir, Roche debe clarificar inmediatamente y con exactitud quién hizo qué en sus ensayos clínicos. Dado que se destinan a los medicamentos grandes cantidades de dinero público y que los medicamentos son objeto de mucha confianza pública, la totalidad de los resultados debe ser accesible para ser comprobada por la comunidad científica. A falta de una publicación completa y una revisión independiente de los resultados de Roche, los riesgos y beneficios de oseltamivir siguen siendo inciertos. 17. Cohen D. Complications. Tracking down the data on oseltamivir. BMJ 2009;339: ID Aparte de su efecto sobre la duración de los síntomas y sobre la tasa de contagios, el principal motivo que llevó al Ministerio de Sanidad británico a almacenar oseltamivir fue su efecto aparente consistente en reducir la tasa de ingresos hospitalarios y complicaciones... en la gripe estacional, sin que se conozca su eficacia frente a la gripe 2009 A(H1N1). Este efecto fue descrito en un metanálisis de Kaiser et al-66999, sujeto a fuerte sesgo de publicación y sin análisis basado en los resultados obtenidos de forma individualizada en cada paciente participante en los ensayos clínicos. Los autores de este metanálisis eran empleados de Roche más el Prof Fred Hayden y el Prof Kaiser, primer firmante, sin relación financiera con Roche. El Prof Fred Hayden, coautor del artículo de Kaiser et al y coautor de uno de los ensayos clínicos incluidos en este metanálisis, actualmente asesor de la OMS y del Ministerio de Sanidad británico y coordinador de las actividades relacionadas con la gripe en el Wellcome Trust (ligado a GSK), que anteriormente había sido consultor pagado por Roche, declaró en 2004: Dada su demostrada efectividad terapéutica para reducir las complicaciones respiratorias bajas de la gripe, estos fármacos (oseltamivir y zanamivir) son los preferidos para el tratamiento y la opción lógica sería almacenarlos. En 2005 un nuevo metanálisis de la Cochrane Collaboration mostró que el oseltamivir reduce la duración de los síntomas en menos de un día, reduce la transmisión del virus y reduce la probabilidad de complicaciones secundarias, como infecciones de vías respiratorias bajas. Una nueva puesta al día realizada en 2008 no introdujo grandes cambios. En 2009 un pediatra japonés se dirigió a la Cochrane Collaboration para expresar algunas dudas sobre el metanálisis: no estaba basado en los resultados obtenidos en cada paciente, sino en los datos agregados de cada uno de los ensayos incluidos, y tenía dudas sobre la validez del estudio de Kaiser et al Los autores del metanálisis (Jefferson et al-87440) se dirigieron a Roche para obtener estos resultados individualizados, pero hallaron diferentes tipos de resistencias: tardanzas en responder, obligación de firmar un acuerdo secreto de confidencialidad y aceptación de no poder publicar la totalidad de los resultados. Unas semanas después, Roche se dirigió a Jefferson para comunicarle que no podía entregarle los resultados de los ensayos, porque se está llevando a cabo un metanálisis similar, lo que... podría entrar en conflicto con el que usted planea. Un grupo independiente de expertos en gripe nos los ha pedido y les hemos dado acceso a los informes de los ensayos. En este artículo se ofrece una descripción detallada de las conversaciones con Roche para intentar que la compañía accediera a suministrar la información requerida. Destaca que un asesor del BMJ (N Freemantle) revisó los ensayos clínicos y estudios observacionales sobre oseltamivir y concluyó que no hay pruebas de efecto sobre la mortalidad ni sobre complicaciones graves (Freemantle y Calvert-87438). El 5 de octubre el gobierno británico había gastado 500 M en oseltamivir, y ha comprometido hasta más de M en compras de este fármaco. Las cláusulas de confidencialidad de los contratos con los fabricantes no permiten conocer más detalles. Más información sobre estos

17 17 contratos en: Cuando el BMJ se dirigió a Roche para preguntar por qué sólo 8 de 10 ensayos habían sido publicados, la compañía respondió que estos ensayos ofrecían escasa información nueva y por lo tanto sería poco probable que fueran aceptados para publicación en revistas de prestigio. Añadió que en la actualidad lo habitual en Roche es publicar los resultados de todos los ensayos realizados, pero hace 10 años esta no era la norma. En relación con lo anterior, se preguntaron las razones por las que no se había publicado el mayor de los ensayos incluidos en la revisión de Kaiser et al-66999, con un número de participantes más alto que el de los dos ensayos siguientes en tamaño, sumados. Este ensayo se realizó en Estados Unidos, en adultos y adolescentes de 13 a 80 años, entre diciembre de 1998 y febrero de En la revisión de Kaiser et al se cita al Prof Treanor como autor único (estudio nº M76001). El BMJ se dirigió al Prof Treanor, quien respondió que, por lo que recordaba, el ensayo publicado en JAMA era el único ensayo clínico de gran tamaño con oseltamivir en el que hubiera participado en alguna ocasión. Lo que recuerdo (oscuramente) de esta cuestión es que probablemente se trató de un póster, y, por el título, probablemente se trataba de un reanálisis de los resultados del ensayo original, aunque con un análisis más detallado de las tasas de complicaciones menos graves, como bronquitis. Este ensayo no fue el único sobre el que había confusión sobre si los autores eran verdaderos, y sobre la contribución de cada uno de ellos al estudio. En los informes de ensayos enviados por Roche al BMJ y a Jefferson, los nombres de los investigadores no corresponden con los nombres de los autores de los artículos publicados. La confusión sobre la autoría se puso todavía más de relieve cuando dos antiguos empleados de una compañía de comunicación médica (Adis International, conocida en el Reino Unido en la actualidad por el nombre de su compañía propietaria, Wolters Kluwer) se dirigieron al BMJ. Comunicaron al BMJ que su compañía tiene en su poder los datos de Roche, porque oseltamivir era uno de los muchos fármacos en los que estaban trabajando. Uno de estos empleados declaró a BMJ que Tamiflu facilita una factura elevada a Adis. Entre los artículos escritos por autores fantasma de este tipo se encuentran el de Nicholson en Lancet (2000) sobre tratamiento con oseltamivir. Los antiguos empleados de Adis contaron al BMJ que los escritores (fantasma) médicos son presionados en relación con el contenido del artículo. Se relacionan directamente con el departamento de marketing de Roche. Nos presionaban para que diéramos mensajes. Los registros de Tamiflu contenían una lista de mensajes clave que había que incluir en el artículo. En la introducción del artículo sobre Tamiflu, tenía que decir que la gripe es un gran problema, y en la conclusión tenía que decir que Tamiflu es la solución a este problema. Se describen otras irregularidades sobre los artículos originales publicados sobre oseltamivir (en JAMA, además del de Lancet). 18. Doshi P. Neuraminidase inhibitors: the story behind the Cochrane review. BMJ 2009;339: ID El autor es estudiante de doctorado en el MIT, Cambridge, MA, EUA; es coautor de la revisión Cochrane sobre oseltamivir y declara no tener conflictos de intereses relacionados con la industria farmacéutica. En este artículo, complementario del de Cohen-87436, se describen algunas circunstancias que rodearon el metanálisis del grupo Cochrane sobre la eficacia de oseltamivir. Ya no estamos seguros que el oseltamivir ofrezca alguna ventaja terapéutica o sanitaria sobre fármacos baratos obtenibles sin receta como el ácido acetilsalicílico (AAS). El pediatra japonés que se dirigió a la Cochrane Collaboration, Keiji Hayashi, señalaba que aunque en el metanálisis anteriormente publicado de Jefferson et al se encontró que el fármaco era eficaz para reducir la tasa de complicaciones de la gripe, esta conclusión procedía de un solo estudio publicado en revista con revisión por pares, el metanálisis de Kaiser et al-66999, en el que se incluyeron 10 ensayos clínicos patrocinados por Roche en los años noventa, de los que

18 18 sólo dos habían sido publicados. Dado que la contribución de los 8 ensayos no publicados a la demostración de la eficacia de oseltamivir era muy significativa, Hayashi solicitaba una revisión muy detallada de estos ensayos. Por este motivo el equipo que había realizado el metanálisis original (Jefferson et al-87440) revisó los datos, y comprobó que, efectivamente, había una serie de contradicciones en los datos. En la tabla 1 de este artículo se reproducen algunos importantes mensajes (de Roche, EMEA, CDC, Ministerio de Sanidad de Estados Unidos, revisión Cochrane, FDA, agencia japonesa, Oficina Canadiense de Evaluación de Tecnologías y varios autores independientes), contradictorios entre sí, sobre la eficacia de oseltamivir en el tratamiento de la gripe para la prevención de complicaciones y sobre la duración de los síntomas de gripe. El resultado, reconocido por el propio autor, es que llegamos a la conclusión... que la Colaboración Cochrane había promovido por creer en la validez de otros trabajos publicados mensajes de eficacia más optimistas todavía que las de la compañía fabricante. De todos modos, la realidad fue más compleja: la web de Roche en la que se dice que no está demostrado que oseltamivir reduzca las complicaciones de la gripe contiene un pie de página en el que se advierte que el contenido está dirigido exclusivamente a la audiencia norteamericana. Los datos relativos a farmacovigilancia también eran contradictorios. De casos de efectos neuropsiquiátricos incorporados a la base de datos de farmacovigilancia de Roche entre 1999 y el 15 de septiembre de 2007, 562 habían sido calificados de graves. En el mismo período, la base de datos de farmacovigilancia de la FDA sólo incluyó notificaciones, contando las graves y las leves. Párrafo de autocrítica sobre los métodos de la Cochrane Collaboration: Los análisis y la confianza en las publicaciones científicas constituyen los elementos clave para practicar la medicina basada en pruebas. Esencial para esta práctica es confiar en que los ensayos son realizados correctamente y los informes publicados reflejan con precisión el protocolo original del estudio (incluyendo las variables principales preespecificadas) y los resultados del estudio. El comentario de Hayashi sobre la fiabilidad de los resultados no publicados de ensayos promovidos por la compañía reveló hasta qué punto las revisiones de la Cochrane se basan de manera fundamental en la suposición que los artículos publicados sobre la eficacia y la seguridad de un fármaco se sustentan en resultados sólidos y comprobables. Y más adelante: La anterior revisión Cochrane se basó en la confianza en lo publicado, e incluyó los resultados no publicados utilizados por Kaiser et al-66999, pero volver a hacerlo, a pesar de la imposibilidad de obtener resultados suficientes para efectuar un análisis independiente, habría desplazado nuestra posición desde la de la confianza en las publicaciones a la confianza en el secretismo. Descartamos los resultados del artículo de Kaiser et al de nuestro análisis. Tras cuatro meses buscando los resultados utilizados para apoyar las afirmaciones de Kaiser et al-66999, seguimos con las manos vacías. Esto plantea la molesta pregunta de si los revisores Cochrane debían haber incluido el estudio de Kaiser et al en primer lugar de su revisión. Al confiar de manera implícita en que los resultados no publicados eran comprobables, los revisores anteriores apoyaron la conclusión que oseltamivir reduce las complicaciones como neumonía y bronquitis. Ahora esta confianza parece ingenuidad. Más preocupante todavía es que la confianza en los resultados no publicados se amplía a muchas revisiones sistemáticas sobre inhibidores de la neuraminidasa, realizadas por otros investigadores, y no fue puesta en duda hasta que Hayashi planteó sus preguntas. Se comenta asimismo una importante diferencia entre los pacientes que participaron en los ensayos clínicos con oseltamivir y los pacientes de la práctica clínica habitual. En pasadas estaciones de gripe en Estados Unidos, los resultados de los estudios de los CDC de vigilancia virológica indicaban que en el momento de actividad máxima de la estación gripal, la proporción de pacientes con confirmación de laboratorio de gripe era de 25% a 35%, pero en el conjunto de la estación el virus gripal era minoritario (14% de los pacientes con síndrome gripal evaluados). Por el contrario, en los 10 ensayos promovidos por Roche incluidos en el estudio de Kaiser et al-

19 , un 68% de los pacientes con síndrome gripal presentó una prueba diagnóstica positiva de gripe. Un documento de la propia compañía reconoce que es probable que los participantes en estos ensayos clínicos no fueran representativos de las personas con síndrome gripal. 19. Freemantle N, Calvert M. What can we learn from observational studies of oseltamivir to treat influenza in healthy adults? BMJ 2009;339: ID BMJ invitó a los autores a revisar de manera sistemática los estudios observacionales sobre oseltamivir en el tratamiento de la gripe, los cuales habían sido enviados por Roche como respuesta a las peticiones del propio BMJ y de Channel 4 TV relacionadas con el metanálisis de Jefferson et al sobre este mismo fármaco. Se examinaron 9 estudios, realizados entre 1999 y 2007, con un total de pacientes, de los que recibieron una prescripción de oseltamivir. No se describían de manera adecuada las poblaciones de las que se seleccionó a los participantes, ni las características de las bases de datos en las que se encontraba la información relativa a ellos. No se puede saber, por ejemplo, si diferentes estudios incluyeron a participantes repetidos. Uno de los estudios era explícitamente un análisis de subgrupos (en pacientes con diabetes). En todos los estudios menos en uno la variable principal fue neumonía u otra complicación directa de la gripe. En un estudio se examinó el riesgo de ictus o de crisis isquémica transitoria (TIA), en otro morbimortalidad cardiovascular en pacientes de riesgo cardiovascular elevado. No está claro hasta qué punto cada estudio fue realizado con un protocolo y un plan de análisis preespecificados. Todos los estudios se realizaron con criterios de inclusión restrictivos, lo que determinó la exclusión de una proporción importante de sujetos potencialmente participantes. Un importante criterio de inclusión en casi todos los estudios fue el relativo a los pacientes que recibieron oseltamivir más de uno o dos días después del inicio de los síntomas. En algunos estudios se documentaron diferencias iniciales significativas entre los sujetos expuestos y los no expuestos a oseltamivir. En bmj.com se dan detalles sobre las diferencias de métodos aplicados en cada uno de los estudios examinados. En general se concluía que el oseltamivir previene las complicaciones de la gripe. No obstante, la tasa de complicaciones es tan baja, que en la mayoría de los adultos sanos el tratamiento de la gripe con oseltamivir no es probablemente importante desde un punto de vista clínico. En un párrafo los autores afirman que Nuestra rápida revisión de estos resultados en vida real sugiere que el oseltamivir podría reducir el riesgo de complicaciones en personas sanas con gripe. Sin embargo, la magnitud absoluta del efecto beneficioso es pequeña y se deben considerar los efectos indeseados y la seguridad. No obstante, anteriormente señala una importante limitación que invalida cualquier conclusión: La interpretación de los estudios es difícil. En varios estudios se apreciaron diferencias en las características basales (de los tratados con oseltamivir comparados con los que no recibieron el fármaco) en comorbididad y en origen geográfico. Parece probable que algunos pacientes fueron incluidos en más de un estudio, lo que pone en duda la posibilidad que estos estudios puedan dar alguna estimación independiente. La posibilidad de generalizar los resultados obtenidos en bases de datos de mutuas de salud financiadas por las empresas también debe ser puesta en duda. 20. Jefferson T, Jones M, Doshi P, Del Mar C. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and metaanalysis. BMJ 2009;339:b5106. ID Las preguntas que se intentó resolver con este metanálisis fueron: (1) si los inhibidores de la neuraminidasa previenen el contagio o mejoran los síntomas o las complicaciones de la gripe estacional, y (2) cuál es su seguridad. Los resultados indican que los inhibidores de la neuraminidasa reducen la probabilidad de contagio de la gripe estacional y reducen la duración de los síntomas aproximadamente en medio

20 20 a un día, pero los resultados publicados son insuficientes para determinar si reducen las complicaciones y para determinar su seguridad. Los autores concluyen que es necesario realizar ensayos clínicos independientes para resolver esta cuestión. Esta puesta al día de la revisión Cochrane confirma las observaciones anteriores sobre los efectos de los inhibidores de la neuraminidasa sobre la mejoría de los síntomas de gripe estacional y sobre su transmisión. Inesperadamente, también se halló incertidumbre sobre si el oseltamivir reduce las complicaciones respiratorias bajas. Principales resultados: - La eficacia del oseltamivir por vía oral (75 mg al día) en el tratamiento de la gripe confirmada en laboratorio fue de 61% [RR=0,39 (IC95%, 0,18-0,85)]. - La eficacia de zanamivir por vía inhalatoria (10 mg al día) fue de 62% [RR=0,38 (IC95%, 0,17-0,85)]. - El oseltamivir para la profilaxis postexposición con familiares en el domicilio tuvo una eficacia de 58% (IC95%, 15% a 79%) en un ensayo, y de 84% (IC95%, de 49% a 95%) en otro. - Para profilaxis, el zanamivir mostró un efecto parecido al de oseltamivir. - Ambos fármacos aliviaron los síntomas de enfermedad gripal. Los valores de HR fueron 1,20 (IC95%, 1,06-1,35) para oseltamivir, y 1,24 (IC95%, 1,13-1,36) para zanamivir. - El oseltamivir no redujo las complicaciones respiratorias bajas atribuibles a gripe [RR=0,55 (IC95%, 0,22-1,35)]. - Hay poca información disponible sobre zanamivir que sea generalizable. - De los resultados de los ensayos clínicos, se puede concluir que oseltamivir es causa de náusea [OR=1,79 (IC95%, 1,10-2,93)]. - Los datos de farmacovigilancia de efectos adversos de menor frecuencia fueron de mala calidad y posiblemente hubo infranotificación. 21. Katz J, Hancock K, Veguilla V, Zhong W, Lu XH, Sun H, Butler E, Dong L, Liu F, Li ZN, DeVos J, Gargiullo P, Cox N. Serum cross-reactive antibody response to a novel influenza A (H1N1) virus after vaccination with seasonal influenza vaccine. MMWR 2009;58: ID Los autores son de la División de Gripe del Centro Coordinador de Enfermedades Infecciosas de los CDC de Estados Unidos. En este trabajo se sugiere que los adultos de edad más avanzada muestran cierta familiaridad inmunitaria con el nuevo virus A/H1N1. Un funcionario de los CDC califica la observación de "interesante", pero puntualiza que no significa necesariamente que las personas de edad avanzada estén protegidas frente al virus. Los investigadores usaron muestras almacenadas de suero para investigar si las vacunas frente a la gripe estacional usadas en los últimos años confieren alguna protección frente al nuevo virus A/H1N1. Observaron que estas vacunas muy probablemente no confieren protección frente al nuevo virus. Entre los adultos de más de 60 años, un tercio mostraron respuestas inmunitarias frente al nuevo virus A/H1N1, efecto que no se observó en las muestras de adultos de menos de 60 años. Esto podría ser debido a que los de mayor edad habrían estado expuestos a un virus similar en su juventud, y en la actualidad podrían estar protegidos. En una conferencia de prensa la Dra Anne Schuchat, de los CDC insistió en que el nuevo virus A/H1N1 es "realmente diferente" en su genética de cepas causantes de pandemias a las que las personas de edad avanzada hayan podido estar expuestas. Más información en: Anónimo. Supply and safety issues surrounding an H1N1 vaccine. Lancet 2009;374:358. (editorial) ID A finales de julio Australia y Estados Unidos anunciaron el inicio de ensayos clínicos con una vacuna contra el virus A/H1N1. Esto plantea algunos problemas.