Cuándo sospechar una primoinfección por el VIH

Transcripción

1 Unidad Hepatitis y Sida. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España. Puntos clave El conjunto de signos y síntomas que pueden aparecen durante la primoinfección (PI) se conoce como síndrome retroviral agudo (SRA), primoinfección sintomática o infección aguda por el VIH. Aunque aproximadamente el 50% de los pacientes con PI presentan un SRA, en muchas ocasiones su diagnóstico pasa inadvertido debido a lo poco específico de su sintomatología y a su carácter transitorio y autolimitado. Los síntomas y los signos más frecuente configuran un cuadro clínico que sugiere una mononucleosis infecciosa o, en términos más imprecisos, una viriasis. El diagnóstico definitivo se establece cuando se comprueba la seroconversión para anti-vih mediante ELISA, confirmada por Western blot. No obstante, durante la fase ventana se puede detectar en sangre material genómico del virus que ayuda al diagnóstico diferencial. Los pacientes con SRA suelen acudir inicialmente a los médicos de atención primaria y servicios de urgencia, por lo que estos profesionales son clave para establecer la primera presunción diagnóstica. paradigma de esta fase de la infección. Finalmente, cuando el número de estas células desciende por debajo de un nivel crítico (habitualmente 200 linfocitos/µl) entra en escena la fase final de la historia natural de la infección por VIH, cuyo paradigma lo constituyen las infecciones y tumores oportunistas que configuran el sida. Sin tratamiento antirretroviral, el VIH induce un colapso del sistema inmune irreversible y mortal (fig. 1). Acontecimientos inmunológicos y virológicos durante la primoinfección El inóculo viral puede penetrar en el organismo directamente a través de la sangre (transfusiones o hemoderivados, inyección con material contaminado entre los adictos a drogas, relaciones sexuales traumáticas con sangrado) o a través de las mucosas (vagina, uretra, recto, tracto digestivo alto). A las pocas horas de producirse el contagio, el virus emigra a los órganos linfoides secundarios (especialmente relevante es la colonización de los linfocitos de la pared intestinal 1 ) y primarios (glándula tímica 2 ), donde se replica muy activamente. Cuando la replicación alcanza un nivel crítico, se produce una fuerte elevación de la viremia y la rápida diseminación del virus por el organismo. El correlato clínico de estos acontecimientos es el SRA. En esta fase se produce un descenso transitorio del número de linfocitos CD4 en sangre periférica ocasionado por emigración de estas células a territorios linfoides (un mecanis- Figura 1. Historia natural de la infección por el VIH. La primoinfección (PI) por el VIH puede definirse como el conjunto de fenómenos inmunológicos y virológicos que se desarrollan desde el momento en que una persona se infecta hasta que la viremia y el recuento en sangre periférica de linfocitos CD4 se estabilizan. El conjunto de signos y síntomas que pueden aparecen durante la PI se conoce como síndrome retroviral agudo (SRA), PI sintomática o infección aguda por el VIH. Este cortejo sintomático no debe confundirse con el período de infección reciente, un concepto cronológico que sólo hace referencia a los primeros 6 o 12 meses de la infección. La PI se sigue de un período habitualmente de larga duración, clínicamente silente, conocido como fase asintomática; durante esta fase existe replicación viral, de intensidad variable, y un descenso progresivo del número de linfocitos CD4, N.º CD4/µl CD4 anti-vih Viremia VIH Momento de la infección PI Fase asintomática Sida Muerte Semanas Años Meses/años Log carga viral n.º copias/ml 56 JANO ABRIL N.º

2 mo conocido como redistribución) y/o destrucción por efecto citopático del VIH; excepcionalmente el descenso de linfocitos CD4 puede ser tan marcado que pueden aparecer eventos oportunistas. La generación de una respuesta inmune 3 tanto celular como humoral y posiblemente la disminución de células susceptibles de ser infectadas 4 acaban conteniendo la replicación viral, aproximadamente a las 12 semanas de la infección, coincidiendo con la resolución del SRA. Se inicia entonces la fase de infección reciente, donde la viremia se estabiliza a un nivel variable entre pacientes conocido como set point. Los acontecimientos biológicos que se producen durante la PI son críticos para el subsiguiente desarrollo de la infección: a) el virus queda definitivamente integrado en el genoma de la célula hospedadora con un grado de replicación variable; la capacidad del VIH para integrarse (provirus) es el obstáculo más importante para su erradicación con los tratamientos antirretrovirales hoy disponibles; b) el set point que se establece tras la PI tiene valor pronóstico, de forma que los valores más elevados de viremia se asocian a mayor progresión a sida; c) la infección del timo y el posible deterioro de su función homeostática puede limitar la recuperación de los linfocitos CD4, cuando se instaure el tratamiento antirretroviral 5, y d) dado el uso extenso de antirretrovirales es posible que el aislado viral transmitido tenga mutaciones que confieren resistencia a estos fármacos; esto es importante si se decide tratar al paciente con SRA o en fase de infección reciente. Un aspecto clínico importante que hay que tener presente a la hora de hacer el diagnóstico diferencial del SRA es la posibilidad de que en el mismo momento de la infección por VIH o cercano a él se haya producido otra infección por gérmenes habitualmente de transmisión sexual 6,7 ; más aún, la respuesta inmune a un aislado de VIH no necesariamente protege de la infección por otro aislado, sea de distinto subtipo o intrasuptipo, pudiéndose producir un segundo brote de viremia, cuando ésta se estaba estabilizando 8. Estas coinfecciones o superinfecciones pueden desdibujar el cuadro clínico del SRA y también las pruebas biológicas en que se sustenta el diagnóstico, dificultando su reconocimiento. Tabla I. Generales Fiebre Faringitis Linfadenopatías Artromialgias Adinamia Anorexia Pérdida de peso Mucocutáneas Manifestaciones clínicas del síndrome retroviral agudo Exantema eritematoso o maculopapular Exantema roseólico Urticaria generalizada Descamación Alopecia Úlceras mucocutáneas Neurológicas Cefalea, dolor retroorbitario Meningitis aséptica, meningoencefalitis Radiculitis Síndrome de Guillain-Barré Neuropatía periférica Alteraciones cognitivas y/o afectivas Gastrointestinales Náuseas/vómitos Diarrea Candidiasis oral y/o esofágica Respiratorias Tos Síndrome retroviral agudo Importancia del diagnóstico Aunque se estima que más del 50% de los pacientes con PI cursa con un SRA, el diagnóstico habitualmente pasa inadvertido por lo poco específico del cuadro clínico, su resolución espontánea en 1 o 2 semanas, su curso clínico benigno y porque no es habitual que los pacientes sean hospitalizados. Se requiere un elevado grado de sospecha ante cuadros clínicos afines. Los pacientes con SRA suelen acudir inicialmente a los médicos de cabecera, atención primaria y servicios generales de urgencias, por lo que estos profesionales son claves en establecer la primera presunción diagnóstica. El reconocimiento del síndrome es de capital importancia por las siguientes razones: a) esta fase de la infección es muy virémica y en consecuencia con alta probabilidad de que el paciente infecte a otras personas; b) si el paciente no es consciente de que está infectado puede seguir transmitiendo el virus a lo largo de la fase asintomática de la infección; c) el establecimiento del diagnóstico permitirá el seguimiento clínico e inmunovirológico del paciente en unidades especializadas y, cuando sea preciso, el tratamiento con fármacos antirretrovirales, y d) pueden ser tributarios de tratamiento antirretroviral en el contexto de ensayos clínicos 9. Cuadro clínico del síndrome retroviral agudo Habitualmente el tiempo transcurrido desde el momento de la infección hasta la aparición del cuadro clínico oscila entre 2 y 4 semanas, aunque se han comunicado casos entre 6 días y 6 semanas. La duración del cuadro oscila entre 1 a 3 semanas y suele autolimitarse, aunque algunos pacientes se siguen quejando de adinamia durante varias semanas. Ocasionalmente, los pacientes requieren hospitalización por problemas de diagnóstico diferencial, afección del estado general o expresión clínica organoespecífica potencialmente grave (meningitis aséptica). El SRA también se ha descrito en niños y en infecciones por el VIH-2. Las manifestaciones clínicas del SRA se recogen en la tabla I. Los síntomas y los signos más frecuentes configuran un cuadro clínico que sugiere una mononucleosis infecciosa o, en JANO ABRIL N.º

3 términos más imprecisos, una virasis : fiebre (el 97% de los casos), adenopatías (77%), faringitis (73%), exantema (70%) y artromialgias (55%). Otros síntomas sistémicos que pueden persistir incluso varias semanas son la adimania, la anorexia y la pérdida de peso. Adenopatías Las adenopatías suelen aparecer a las 2 semanas de iniciarse el cuadro, coincidiendo con el desarrollo de linfocitosis periférica; aunque pueden ser generalizadas, las localizaciones más frecuentes son axilares, occipitales, cervicales e inguinales; son de consistencia elástica, rodaderas, sin alteración de la piel que las recubre, a veces dolorosas, de un tamaño de entre 1 y 3 cm y pueden acompañase de esplenomegalia moderada. El protagonismo clínico de las adenopatías puede ser tan importante que, junto con la linfocitosis, sugieren al clínico un linfoma o una leucosis. Aunque a veces persisten una vez que la fiebre ha desaparecido, lo habitual es que progresivamente disminuyan de tamaño. Manifestaciones cutáneas La manifestación cutánea más frecuente es el exantema eritematoso o maculopalular, habitualmente no pruriginoso (fig. 2). Es generalmente simétrico, con lesiones entre 5 y 10 mm de diámetro, generalizado o afectando sólo a la cara, el tronco o las extremidades. Cuando el exantema adopta un aspecto roseólico, con participación de las palmas de las manos y las plantas de los pies, puede sugerir una sífilis secundaria, proceso con el que hay que realizar el diagnóstico diferencial. Otras manifestaciones cutáneas incluyen urticaria generalizada, exantema vesicular o pustular, enantema, descamación de las palmas y las plantas de los pies y eritema multiforme. La descamación y la alopecia característicamente aparecen durante el segundo mes de haberse iniciado el cuadro clínico, una vez que el SRA está en fase de resolución. Las úlceras mucocutáneas son relativamente frecuentes, e interesan a la mucosa oral, las encías, el paladar y/o el esófago produciendo odinofagia. También pueden aparecer en el ano y el pene. En la experiencia del autor, estas ulceraciones pueden confundirse con la enfermedad de Behçet. Figura 2. Típico exantema en un paciente con síndrome retroviral agudo. Manifestaciones neurológicas Las manifestaciones neurológicas del SRA en realidad reflejan el neurotropismo del VIH. En efecto, poco tiempo después de la PI el virus ya puede identificarse en el líquido cefalorraquídeo. Los síntomas neurológicos más frecuentes son cefalea, dolor retroorbitario exacerbado por el movimiento de los ojos y fotofobia; en muchos casos son la expresión de una meningitis aséptica. También se han descrito casos de encefalitis aguda. Algunos pacientes experimentan leves trastornos cognitivos o de la esfera afectiva, que se resuelven más tarde que los otros síntomas. Otras expresiones clínicas neurológicas se recogen en la tabla I. En cualquier caso, el amplio espectro clínico que puede deparar la PI puede plantear un reto diagnóstico, especialmente si otras manifestaciones del SRA están ausentes o son poco expresivas. Manifestaciones digestivas Las manifestaciones clínicas más frecuentes del aparato digestivo son náuseas y vómitos; a veces los pacientes pueden consultar por una diarrea aguda que suele atribuirse a una gastroenteritis banal; la coexistencia de faringoamigdalitis y adenopatías deber hacer sospechar una PI. Se han descrito pacientes con candidiasis oral y esofágica 10, acompañados de intensa linfopenia transitoria de CD4. Aunque se pueden elevar transitoriamente las transaminasas, es excepcional que aparezca ictericia; típicamente se normalizan antes de los 3 meses de haberse iniciado el SRA. Manifestaciones respiratorias Es frecuente que los pacientes se quejen de tos seca, que junto con la faringoamigdalitis, la fiebre y el quebrantamiento del estado general hacen sospechar una gripe. Excepcionalmente pueden aparecer neumonitis bilateral, algunas de las cuales pueden estar producida por Pneumocistis 11 que, al igual que la candidiasis esofágica, ocurre cuando existe una depleción importante de linfocitos CD4. Exámenes de laboratorio Los más frecuentemente afectados son el hemograma (el 90% de los casos) y la bioquímica hepática (20%). La linfopenia es común, a veces acompañada de linfocitos activados o de monocitosis. Raramente se observa linfocitosis o neutrofilia. La trombocitopenia es característica, posiblemente relacionada con la presencia de anticuerpos antiplaquetarios, y habitualmente no se acompaña de hemorragia. La elevación de transaminasas y fosfatasas alcalinas obliga a descartar una infección concomitante por virus hepatotropos. Algunos pacientes presentan elevación de creatincinasa (CK) y lactatodeshidrogenasa (LDH), expresión de afección muscular. La linfopenia CD4 (recuento inferior a 500 células/µl) se observa desde el comienzo de los síntomas y de forma paralela un aumento de linfocitos CD8, lo que determina inversión del cociente CD4/CD8. Confirmación del diagnóstico El diagnóstico firme de SRA se establece cuando se demuestra la seroconversión para anti-vih por ELISA, confirmada por Western blot (fig. 3). Ya que estas pruebas son negativas o de difícil interpretación (ELISA positivo y Western blot negativo o indeterminado) al comienzo de los síntomas (período ventana [fig. 58 JANO ABRIL N.º

4 4]), para establecer el diagnóstico en esta fase de la infección es necesario demostrar la presencia en sangre de estructuras antigénicas (antígeno p24) o genómicas del virus. Mediante tecnologías de ácidos nucleicos se puede determinar no sólo la presencia del VIH, sino el número de copias de ARN (carga viral), que habitualmente es superior al millón. Por su elevada sensibilidad, esta técnica es la de elección para establecer el diagnóstico en la fase ventana 12,13 ; sin embargo, cuando la viremia es inferior a copias/ml puede arrojar falsos positivos. En pacientes tratados con antirretrovirales se ha descrito serorreversión para anticuerpos mediante ELISA 14. Aproximación al paciente con sospecha de síndrome retroviral agudo Tabla II. Cuadros clínicos con los que frecuentemente hay que establecer el diagnóstico diferencial del síndrome retroviral agudo Mononucleosis por virus de Epstein-Barr Mononucleosis por citomegalovirus Infección aguda por Toxoplasma Rubéola Gripe Hepatitis viral Sífilis secundaria Infección gonocócica diseminada Primoinfección por virus herpes simple Reacciones a fármacos Dado lo inespecífico de su espectro clínico más habitual, el diagnóstico de SRA requiere un alto índice de sospecha. Ante un paciente con fiebre reciente y exantema sobre todo si se acompaña de faringitis, aftas orales y/o adenopatías hay que preguntar si en las semanas previas ha tenido prácticas de riesgo (relaciones homo o heterosexuales con desconocidos o sin preservativo). La ausencia de este antecedente no debe llevar a desestimar la sospecha diagnóstica. La presencia de linfopenia, trombocitopenia y moderada elevación de las transaminasas son útiles para ir consolidando la sospecha diagnóstica. La determinación de anticuerpos frente al VIH por técnicas rápidas (disponible en los servicios de urgencia de muchos hospitales) no es de utilidad diagnóstica, ya que el paciente estará en fase ventana, donde característicamente el nivel de anticuerpos en sangre no es lo suficientemente alto para detectarse. Los procesos más frecuentes con los que hay que plantear el diagnóstico diferencial se recogen en la tabla II. El SRA fue inicialmente descrito como un cuadro parecido a la mononucleosis infecciosa 15. Como la causa más frecuente de mononucleosis infecciosa es el virus de Epstein-Barr (VEB), éste supone el principal diagnóstico diferencial. Esta infección cursa de manera parecida pero presenta una faringitis exudativa más intensa con hipertrofia amigdalar, escasos síntomas gastrointestinales y exantema cutáneo casi siempre asociado al uso de ampicilina (tabla III). La prueba de confirmación habitual es la detección de anticuerpos heterófilos, que en sus versiones más recientes ofrecen una sensibilidad superior al 90% y una especificidad también elevada, especialmente cuando se utilizan a partir de la tercera semana de infección. El diagnóstico es necesario confirmarlo mediante la determinación de anticuerpos específicos para el VEB, ya que durante la PI por VIH los anticuerpos heterófilos pueden ser falsamente positivos. La primoinfección por citomegalovirus (CMV), que generalmente es inaparente en el adulto inmunocompetente, puede comportarse como un cuadro mononucleósido con anticuerpos heterófilos negativos, escasas adenopatías y constante afección hepática. La confirmación se establece mediante serología específica tipo IgM anti-cmv y demostración de la seroconversión. La toxoplasmosis también puede ser sintomática, siendo causa de un síndrome mononucleósico, pero la afectación fa- Figura 3. Prueba de Western blot secuenciada en un paciente representativo que seroconvierte para anti-vih. Figura 4. Perfil serológico de la primoinfeción. Período ventana gp160 gp120 SRA p68 p55 gp41 p40 EIA WB p34 p24 p24 CV Control negativo Control positivo Días desde el comienzo de los síntomas p Infección Semanas Fase asintomática Sida SRA: síndrome retroviral agudo; WB: Western blot; EIA: ELISA para anti- VIH; p24: antígeno p24; CV: carga viral plasmática. La tonalidad de los grises indica intensidad figurada. JANO ABRIL N.º

5 Tabla III. ríngea y cutánea es rara. Las hepatitis virales pueden confundirse con un SRA, pero el valor de transaminasas suele ser superior a U, raro en el SRA. La serología permite el diagnóstico de forma sencilla. La sífilis secundaria produce síntomas cutáneos diversos, entre los que destaca un exantema cutáneo con afección palmoplantar, aunque la fiebre y la faringitis son raras. La mejor prueba para diagnosticar la infección en esta fase es la serología tipo FTA-abs (prueba treponémica). Las pruebas no treponémicas o reagínicas pueden ser falsamente positivas en un 1-4% de los casos de SRA. Como ya se ha mencionado, una coinfección VIH-sífilis no es sorprendente. La enfermedad gonocócida diseminada tiene predilección por la tenosinovitis y la artritis séptica. Se confirma con la visualización de cocos gramnegativos intracelulares en una muestra con abundantes neutrófilos y cultivo en medio de Thayer-Martin. La coinfección con el VIH está ampliamente descrita. La primoinfección por virus herpes simple suele ocurrir en niños pequeños y manifestarse como una gingivoestomatitis, que en ocasiones se acompaña de síntomas generales. Aunque existen técnicas de diagnóstico directo a partir de muestras tomadas de las lesiones, es frecuente recurrir a la serología. Otras posibilidades que se deben considerar en el diagnóstico diferencial son cuadros virales banales como la gripe, especialmente cuando los síntomas del SRA son leves, la rubéola o la infección por el virus herpes tipo 6, que son entidades más propias de la edad pediátrica. Algunas infecciones bacterianas que pueden cursar con ciertas similitudes son la brucelosis, leptospirosis o rickettsiosis. Finalmente, se han descrito reacciones tóxico-alérgicas frente a fármacos que pueden confundirse con el SRA. La más conocida es la fenitoína que ocasiona exantema, adenopatías y fiebre, aunque también se han descrito cuadros aproximados con la penicilina, carbamazepina o fenilbutazona, entre otros. J Bibliografía Rasgos clínicos que ayudan al diagnóstico diferencial entre el síndrome retroviral agudo y la mononucleosis infecciosa por el virus de Epstein-Barr Síndrome retroviral agudo Mononucleosis Comienzo Agudo Insidioso Hipertrofia Escasa Marcada amigdalar Enantema Sobre paladar duro Paladar duro y blando Faringitis exudativa Infrecuente Frecuente Úlceras Frecuente Rara mucocutáneas Exantema Frecuente Raro (en ausencia de ampicilina) Ictericia Rara 8% de los casos Diarrea Posible No 1. Mehandru S, Tenner-Racz K, Racz P, Markowitz M. The gastrointestinal tract is critical to the pathogenesis of acute HIV-1 infection. J Allergy Clin Immunol. 2005;116: Suzuki H, Motohara M, Miyake A, et al. Intrathymic effect of acute pathogenic SHIV infection on T-lineage cells in newborn macaques. 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J Virol. 2005; 79: Reciente observación de un sujeto con doble infección por dos aislados virales; a los pocos meses de resolverse el SRA el paciente experimentó un segundo brote de viremia. 60 JANO ABRIL N.º