Introducción ACTUALIZACIÓN. D. Rigopoulou, I. Gómez Lobo, S. Guadalix Iglesias y M. Calatayud Gutiérrez

Transcripción

1 ACTUALIZACIÓN Carcinoma de tiroides. Clasificación. Manifestaciones clínicas. Diagnóstico. Actitudes terapéuticas.tshrh y tiroglobulina sérica en el manejo del carcinoma diferenciado tiroideo D. Rigopoulou, I. Gómez Lobo, S. Guadalix Iglesias y M. Calatayud Gutiérrez Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario 12 de Octubre. Universidad Complutense. Madrid. España. Introducción El carcinoma de tiroides (CT) es la neoplasia endocrina más frecuente, aunque representa menos del 1% aproximadamente de todas las neoplasias malignas. Su incidencia varía ampliamente a nivel mundial (por falta de registros adecuados, distinto nivel asistencial y medios de detección, diversos factores etiopatogénicos: genéticos y ambientales) entre 0,8-5,0 para varones y 1,9-19,4 para mujeres por cada habitantes 1. El aumento de la incidencia referido en las tres últimas décadas en Europa y EE.UU. de 3,6 a 8,7 por habitantes es significativo y debido fundamentalmente a pequeños carcinomas papilares detectados por eco- PUNTOS CLAVE Incidencia. El carcinoma de tiroides representa el 1% de los tumores malignos y el tumor más frecuente del sistema endocrino Su incidencia ha aumentado 2,4 veces últimamente sin repercusión sobre la mortalidad. Etiopatogenia. La irradiación externa, la yododeficiencia y algunos oncogenes son los únicos factores etiopatogénicos reconocidos. Clasificación. La actualmente vigente es la de la Organización Mundial de la Salud, de 2004 La mayoría de los carcinomas de tiroides proceden del epitelio folicular (papilar el 85% y folicular el 15% en el carcinoma diferenciado de tiroides) y tienen buen pronóstico; el anaplásico es el más agresivo, y el carcinoma medular procedente de las células C (parafoliculares) posee una situación intermedia. Presentación clínica. En la mayoría de los casos aparece como nódulo cervical asintomático o adenopatía, ocasionalmente con síntomas compresivos de estructuras vecinas, raramente como metástasis a distancia. Diagnóstico. Es exclusivamente histológico La punción-aspiración con aguja fina y la ultrasonografía son las herramientas más costeefectivas para el diagnóstico prequirúrgico (no del carcinoma folicular) y el seguimiento del carcinoma de tiroides Los factores pronósticos adversos son: estadio avanzado, extensión, tamaño, edad al diagnóstico, histología y sexo. Tratamiento. En el caso del carcinoma diferenciado de tiroides consiste en: cirugía, ablación con 131 I, supresión de tirotropina y seguimiento de por vida; en el del carcinoma medular de tiroides: cirugía y levotiroxina, no 131 I El tipo de cirugía, la indicación de ablación con 131 I, la dosis de 131 I, el nivel de supresión de la tirotropina con levotiroxina y la periodicidad del seguimiento dependen de las características del paciente, del tumor y de la experiencia del cirujano. La tiroglobulina (estimulada) es el marcador tumoral específico de recurrencia o persistencia en el carcinoma diferenciado de tiroides, sólo en los casos con tiroidectomía total completada con 131 I y anticuerpos antitiroglobulina negativos La calcitonina y el antígeno carcinoembrionario son los marcadores para el carcinoma medular de tiroides. 904 Medicine. 2008;10(14):904-13

2 CARCINOMA DE TIROIDES. CLASIFICACIÓN. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. DIAGNÓSTICO. ACTITUDES TERAPÉUTICAS. TSHrh Y TIROGLOBULINA SÉRICA EN EL MANEJO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO TIROIDEO grafía de alta resolución (US). La mitad de ellos es menor de 1 cm y el 90% menor de 2 cm y tienen buen pronóstico, permaneciendo la tasa de mortalidad igual, e incluso decreciendo (0,5 por habitantes) 2,3. El curso muy lento e indolente en la mayoría de los casos (supervivencia superior al 90% a los 10 años de seguimiento) 4,5 y el poder metastatizante hasta años postratamiento inicial 6 condicionan la inconsistencia de resultados de innumerables estudios debido a series inhomogéneas y a la corta duración del seguimiento 7,8. Por otro lado hay que destacar que aunque el peor pronóstico se reserva para los pacientes en estadios avanzados de la enfermedad (alto riesgo), a pesar de tratamiento riguroso, dos tercios de las muertes observadas pertenecen a los de curso indolente (bajo riesgo) porque estos representan el mayor número, casi el 80% de los CT 3,9. Para estos tumores se aconseja hoy, tanto por la sociedad Europea (ETA) 10 como por la Americana (ATA) 11, un tratamiento/seguimiento menos agresivo 12, como se expone a continuación. Clasificación La clasificación del CT que se sigue actualmente es la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de Contempla básicamente los cuatro grupos mayoritarios de carcinomas: papilar, folicular, indiferenciado (anaplásico) y medular; está basada en criterios morfológicos y características clínicas ya que además los avances en los estudios moleculares han mostrado la afectación de distintos genes en los cuatro grupos con escaso solapamiento. Una novedad en esta clasificación es la eliminación del carcinoma oncocítico (de células de Hürthle) como entidad, considerándolo dentro de las variantes del carcinoma folicular. Carcinoma papilar Es un tumor epitelial maligno que muestra evidencia de diferenciación folicular y características nucleares distintivas. Inmunohistoquímicamente sus células son positivas para tiroglobulina (Tg) y el factor tiroideo de transcripción (TTF-1) 14. Es la neoplasia tiroidea más frecuente, con una incidencia mayor en el sexo femenino 15 (4:1). Se caracteriza por ser una neoplasia de baja malignidad, con una supervivencia superior al 98% a los 5 años de seguimiento 5. Se descubre generalmente por un nódulo palpable o una adenopatía cervical. La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) desempeña un papel fundamental en su diagnóstico prequirúrgico y de metástasis cervicales. Metastatiza usualmente por vía linfática, pero también puede producir metástasis hematógenas en órganos distantes. Además de la forma clásica, se conocen las siguientes variantes histológicas: patrón folicular, macro folicular, oncocítica, de células claras, esclerosante y difusa, de células altas, columnar, sólida, cribriforme, con estroma fascitis-like, con componente insular focal, con carcinoma escamoso o mucoepidermoide, con carcinoma fusiforme o de células gigantes, con carcinoma papilar-medular combinado y microcarcinoma papilar, de las que las variantes difusa esclerosante, célu- las columnares y de células altas (el 5-10% de los casos) suelen tener un comportamiento clínico más agresivo 16. La presencia de metástasis en ganglios se relaciona con recurrencia 17 sin afectar la mortalidad en pacientes menores de 45 años, mientras que a partir de los 45 años la afectación ganglionar se asocia a mayor recurrencia y mortalidad. El microcarcinoma papilar, definido como un tumor que mide 1 cm o menos de diámetro, es la forma más común y su incidencia ha aumentado sensiblemente en las últimas tres décadas en Europa y EE.UU., detectado fundamentalmente por US 2,3, y su pronóstico es particularmente bueno 2, siendo raros los casos con comportamiento agresivo y características inmunohistoquímicas diferentes 18,19. Estudios realizados en autopsias mostraron una incidencia del 5-35%, siendo en España del 22% 20, con una supervivencia indistinguible de la de la población normal. Las alteraciones genéticas más frecuentes del carcinoma papilar son el reordenamiento RET/PTC y de TRK, mutaciones de RAS y mutaciones de BRAF. Se ha descrito la asociación del RET/PTC3 con las variantes sólida y de células claras, y el antecedente de radiación 21,22. La poliposis adenomatosa familiar, los síndromes de Cowden y de carcinoma papilar familiar y el complejo de Carney se consideran condiciones de susceptibilidad genética. Asimismo, aproximadamente el 5% de pacientes con carcinoma papilar suelen tener al menos un familiar de primer grado afecto 23. Carcinoma folicular Es un tumor epitelial maligno que muestra evidencia de diferenciación celular folicular y carencia de los rasgos nucleares diagnósticos de carcinoma papilar. Inmunohistoquímicamente sus células son Tg y TTF-1 positivas 24. Su incidencia es del 10 al 15% de los tumores malignos clínicamente evidentes. La incidencia es más elevada en áreas geográficas deficitarias de yodo 25. Aparece más frecuentemente en mujeres que en varones y usualmente en personas mayores, en la quinta década, y son raros en niños. Además de la forma clásica se consideran dos variantes histopatológicas: carcinoma folicular oncocítico o de células de Hürthle, y carcinoma folicular de células claras. Desde el punto de vista pronóstico se distinguen dos categorías: el carcinoma folicular mínimamente invasivo y el carcinoma folicular extensamente invasivo. Clínicamente se presentan como una tumoración que generalmente es de mayor tamaño que la de un carcinoma papilar y metastatizan mayormente por vía hematógena. La variante oncocítica, sin embargo, tiene una mayor propensión a producir metástasis en los ganglios cervicales, a causar la muerte por invasión de órganos vecinos, así como a producir más frecuentemente metástasis (el 33 frente al 22%) que los carcinomas foliculares convencionales. La PAAF no es útil para su diagnóstico y tampoco la biopsia intraoperatoria, dado que no distingue invasión vascular y/o capsular que lo confirme. Se han descrito alteraciones genéticas somáticas (desequilibrio cromosómico, reordenamiento PPAR, mutaciones RAS, TP53PTEN, -catenina y variantes del mtadn). Desde el punto de vista pronóstico, los carcinomas folicula- Medicine. 2008;10(14):

3 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (II) res mínimamente invasivos tienen una mortalidad a largo plazo muy baja (3-5%), y las curvas de supervivencia se aproximan a las de la población general. Los carcinomas foliculares extensamente invasivos tienen una morbimortalidad a largo plazo de aproximadamente el 50%, y en algunos de ellos existen antecedentes de cirugía conservadora varias décadas antes por carcinoma folicular microinvasivo. Carcinoma indiferenciado (anaplásico) Es un tumor altamente maligno que histológicamente aparece constituido total o parcialmente por células indiferenciadas que exhiben inmunohistoquímicamente o ultraestructuralmente características indicativas de diferenciación epitelial. Se supone que se producen por desdiferenciación de carcinomas mejor diferenciados y es de suma importancia su detección precoz 26. Se presenta en personas mayores, en general de más de 60 años, y es más frecuente en el sexo femenino (1,5:1). Tiene una incidencia baja, de menos del 5% de los tumores malignos de tiroides, pero presenta una mortalidad elevadísima, del %, con un índice de supervivencia de 3-6 meses tras el diagnóstico. Clínicamente casi siempre debuta como una tumoración en el cuello, de rápido crecimiento, que provoca síntomas locales por compresión e invasión de estructuras vecinas (ronquera, disfagia, parálisis de cuerdas vocales, disnea y dolor). Casi la mitad de los pacientes presenta ya metástasis en el momento del diagnóstico, en pulmón, hueso o cerebro. Se caracteriza por presentar alteraciones cromosómicas complejas, siendo lo más frecuente la fuerte asociación del carcinoma indiferenciado con mutaciones del TP53. El tratamiento del carcinoma anaplásico casi siempre es paliativo. Parece que el tratamiento combinado de radioterapia junto con doxorrubicina ha conseguido controlar localmente la enfermedad en un porcentaje limitado de pacientes. Carcinoma medular Es un tumor neuroendocrino maligno que muestra diferenciación de las células parafoliculares o células C y proceden del último arco branquial. El carcinoma medular de tiroides (CMT) se origina por una mutación en el protooncogén RET, localizado en el cromosoma 10q11.2. RET es un receptor de membrana con actividad tirosinquinasa. El CMT se asocia a determinados síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN 2A y MEN 2B). Se han encontrado mutaciones en la línea germinal en este oncogén en todos los pacientes con CMT familiar, MEN 2A y MEN 2B. En más del 97% de los pacientes con MEN 2A (CMT, feocromocitoma, hiperparatiroidismo) las mutaciones están en los codones 609, 611, 618, 620 y 630 en los exones 10 y 11. Todas implican sustitución de otros aminoácidos por cisteína. En el CMT familiar se encuentran mutaciones similares. En el MEN 2B (CMT, feocromocitoma, ganglioneuromatosis múltiple y deformidad esquelética) la mutación presente en la práctica totalidad de los casos implica la sustitución de treonina por metionina en el codón 918, exón 16. Por otra parte, mutaciones somáticas en el RET están presentes en más de la mitad de los pacientes con CMT esporádico y se encuentran casi siempre en el codón 918. Las mutaciones en este codón parecen asociarse a un peor pronóstico 27. Las células neoplásicas son inmunorreactivas para calcitonina en la mayoría de los casos. Comprende el 5-10% de las neoplasias tiroideas. El CMT se localiza típicamente en el tercio medio de los lóbulos, que es donde normalmente son más abundantes las células C. Además de la calcitonina, las células neoplásicas secretan otras hormonas polipeptídicas (antígeno carcinoembrionario [CEA], enolasa neuroespecífica, histamina, péptido relacionado con la calcitonina, péptido relacionado con la gastrina, hormona adrenocorticotropa [ACTH], factor liberador de corticotropina [CRF], somatostatina, serotonina y polipéptido intestinal vasoactivo [VIP] 27 ). Son esporádicos en el 80% de los casos. El resto son familiares y aparecen en el contexto de un MEN 2A o 2B (aproximadamente en el 10-20% de los casos) y se heredan con carácter autosómico dominante, o de un CMT familiar no MEN. Los CMT esporádicos y familiares no MEN afectan a adultos con una incidencia máxima en la quinta o sexta décadas y ligeramente superior en mujeres, en tanto que los casos asociados a MEN 2A aparecen en personas más jóvenes y los asociados a MEN 2B en niños. En los CMT familiares se encuentra una hiperplasia multicéntrica de células C en el parénquima tiroideo adyacente al tumor, lo que debe hacer sospechar que se trata de un caso familiar ya que no suele encontrarse en los casos esporádicos y son más frecuentes los nódulos múltiples. Clínicamente los carcinomas esporádicos se manifiestan usualmente como una tumoración que a veces provoca síntomas compresivos. En algunos casos las manifestaciones iniciales se deben a la secreción de hormonas peptídicas (diarrea por secreción de VIP). Virtualmente todos los pacientes con CMT producen calcitonina. A pesar de las elevadas concentraciones de calcitonina no existe hipercalcemia. Hasta un 50% de los pacientes presenta metástasis linfáticas y hasta el 15% metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Los CMT familiares no MEN son neoplasias de crecimiento algo más lento; los casos esporádicos y los asociados a MEN 2A presentan una agresividad intermedia y los asociados a MEN 2B presentan peor pronóstico. La secreción de calcitonina por las células del CMT se incrementa marcadamente tras la infusión de calcio y/o pentagastrina. Este procedimiento se ha utilizado para el estudio de familiares con CMT para establecer el diagnóstico. El estudio genético ha desplazado a la prueba de pentagastrina, dado que la sensibilidad y especificidad son mayores en los casos de MEN o familiares, pero sigue vigente en los casos en que no es posible el estudio genético e incluso complementario en casos aislados. Con respecto al tratamiento del CMT (aunque fuera del alcance de esta actualización), el hecho de que al menos un 20% de las formas de CMT se presente como síndromes hereditarios (CMT familiar, MEN 2A y MEN 2B) 28 hace necesario el estudio genético del paciente y sus familiares, así como la detección de la coexistencia de hiperparatiroidismo y/o de feocromocitoma preoperatoriamente aun en las formas aparentemente esporádicas. 906 Medicine. 2008;10(14):904-13

4 CARCINOMA DE TIROIDES. CLASIFICACIÓN. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. DIAGNÓSTICO. ACTITUDES TERAPÉUTICAS. TSHrh Y TIROGLOBULINA SÉRICA EN EL MANEJO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO TIROIDEO Por otra parte, al tratarse de síndromes de herencia autosómica dominante, habrá que considerar no sólo el tratamiento del paciente, sino también el de sus familiares. El tratamiento de elección es la cirugía: tiroidectomía total (TET) con linfadenectomía 28 seguido de tratamiento sustitutivo con levotiroxina (LT4). No está indicado el radioyodo ( 131 I), ni rastreos con 131 I, ni tratamiento supresor. La radioterapia podría estar indicada en pacientes con cirugía incompleta con extensión extratiroidea y linfática. En caso de enfermedad metastásica estaría indicada la radioterapia y la quimioterapia con dacarbazina o combinaciones que incluyan este fármaco; también pueden ser útiles los análogos de la somatostatina para el control de las manifestaciones gastrointestinales y los bifosfonatos en el tratamiento de las metástasis óseas (hipercalcemia). Si se demuestra enfermedad a nivel locorregional se debe realizar tratamiento quirúrgico y puede ser necesaria la radioterapia postoperatoria o como primera opción en lesiones irresecables. En el caso de metástasis a distancia sintomáticas se deben considerar diferentes tratamientos locales (resecciones paliativas, ablación mediante radiofrecuencia u otras técnicas, o radioterapia). Si estas lesiones fuesen asintomáticas se puede mantener una actitud expectante y considerar tratamientos locales, especialmente si la enfermedad es progresiva. El hiperparatiroidismo primario, en caso de coexistir, debe tratarse en el mismo acto quirúrgico, mientras que la cirugía del feocromocitoma debe realizarse previamente a la preparación especializada del paciente. En familiares portadores de las diferentes formas de mutación del protooncogén RET se debe realizar TET profiláctica. En el caso de portadores de la mutación para MEN 2B la tiroidectomía se debe realizar durante el primer año de vida, y en los portadores de la mayoría de mutaciones para MEN 2A y CMT familiar la tiroidectomía se realizará a la edad de 5 años. En todos los casos de mutaciones para MEN 2B se debe completar la cirugía con disección bilateral del compartimento cervical central. El seguimiento del CMT se inicia a los 3-6 meses de la cirugía con determinaciones basales de calcitonina y CEA. Niveles de calcitonina y CEA elevados a los 3-6 meses tras la cirugía son indicativos de enfermedad residual y un marcador de mal pronóstico 28. En este caso se deben realizar técnicas de imagen para la localización de la lesión: ecografía cervical, tomografía computarizada (TC) torácica y abdominal, gammagrafía ósea, octreoscan ( 111 Indi). Se debe realizar despistaje anual para feocromocitoma en los casos de MEN 2A y 2B (catecolaminas en orina 24 h), e incluso en esporádicos, y para hiperparatiroidismo en los de MEN 2A. Otros carcinomas tiroideos La clasificación incluye, además, los siguientes carcinomas tiroideos que son muy infrecuentes: carcinoma epidermoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoepidermoide esclerosante con eosinofilia, carcinoma mucinoso, carcinoma mixto de células medulares y foliculares, tumor de células fusiformes con diferenciación parecida al timo (thymus-like) y carcinoma mostrando diferenciación thymus-like 13. Linfoma tiroideo La mayoría son de células B y con frecuencia se consideran linfomas MALT (tejido linfoide asociado a mucosas). El riesgo de desarrollarlos es unas 60 veces mayor en pacientes con tiroiditis de Hashimoto. Aparecen con mucha más frecuencia en mujeres. La diferenciación por PAAF entre linfoma y tiroiditis de Hashimoto puede ser de gran dificultad. Los linfomas MALT pueden requerir inmunohistoquímica para su diagnóstico y en ocasiones es necesaria la realización de biopsia 29. El tratamiento de elección consiste en quimioterapia combinada (por ejemplo, la triple terapia CHOP más rituximab) seguida de radioterapia del lecho tiroideo 29. La cirugía no parece procurar beneficios en este tipo de tumores. Metástasis de otros carcinomas en el tiroides Los melanomas, los carcinomas de mama, pulmón, gástrico, pancreático, renal, colon, los linfomas y los tumores de cabeza y cuello pueden presentar metástasis en la glándula tiroidea. Manifestaciones clínicas La mayoría se descubren incidentalmente por el paciente o por un facultativo como una tumoración en el cuello, o por un hallazgo fortuito en una prueba complementaria. Un nódulo tiroideo es altamente sospechoso de malignidad si es de consistencia dura, tamaño mayor de 4 cm, adherido a estructuras vecinas, de rápido crecimiento, con signos compresivos de estructuras vecinas (disfonía, dificultad para deglución), historia familiar de cáncer tiroideo o de radiación previa y adenopatías locorregionales. Generalmente no cursan con síntomas de disfunción tiroidea. Ocasionalmente debutan con nódulos metastásicos cervicales o síntomas pulmonares por metástasis o con fractura ósea patológica. El CMT puede presentarse como un nódulo tiroideo, como metástasis o como manifestaciones sistémicas por la cosecreción de calcitonina y otros péptidos (diarrea, flushing) y más raramente por producción ectópica de ACTH. Diagnóstico Se basa en la historia clínica, exploración física y datos complementarios. Pruebas de laboratorio La determinación de tirotropina (TSH) sérica, tiroxina libre (T4L), triyodotironina libre (T3L) y los anticuerpos antiperoxidasa ofrecen escaso valor al diagnóstico diferencial de los nódulos tiroideos. La Tg sérica no tiene valor en el diagnóstico ya que sus niveles se correlacionan con el tamaño y no con la naturaleza del nódulo 30. Con respecto a la calcitonina, Medicine. 2008;10(14):

5 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (II) los valores elevados son casi sinónimos de CMT 31. A la luz de varios estudios prospectivos de nódulos tiroideos, últimamente se recomienda medir la calcitonina sérica en la evaluación diagnóstica inicial de los nódulos tiroideos 31. Ecografía cervical de alta resolución Es la técnica de imagen más exacta para el diagnóstico de nódulos tiroideos y es el procedimiento obligatorio al descubrir un nódulo por palpación. Sirve para identificar las características y el tamaño del nódulo dominante y de otros nódulos no palpables, así como de guía para realizar citología por PAAF. Además identifica ganglios linfáticos cervicales sospechosos, aunque apenas midan unos milímetros de diámetro. Los aspectos ecográficos que indican nódulos tiroideos malignos son: hipoecogenicidad, microcalcificaciones, ausencia de halo periférico, bordes irregulares, hipervascularización intranodular y linfadenopatía regional 32. Punción-aspiración con aguja fina Es la prueba coste-efectiva más importante (en especial junto con US) para el estudio de todo nódulo tiroideo solitario igual o mayor a 1 cm como se ha revisado más ampliamente en Protocolo diagnóstico del nódulo tiroideo en esta revista. La sensibilidad del método depende en gran medida de la experiencia del citólogo. Cuando la citología es claramente positiva se recomienda TET o subtotal 32. Cuando es de proliferación folicular se debe descartar hiperfunción (TSH baja, T4L alta). Si hay normofunción se debe repetir o proceder a comprobación histológica. Si la muestra es insuficiente también debe repetirse. La PAAF no es diagnóstica para el carcinoma folicular (el 15-20% de los casos), ni siquiera la biopsia intraoperatoria. El diagnóstico de carcinoma folicular es exclusivamente histológico 32. Los micronódulos (< 1 cm) sólo deben remitirse para la PAAF si presentan un hallazgo ecográfico sospechoso. En el caso de bocio multinodular se realizará PAAF en los nódulos dominantes y se procederá a su seguimiento si no se obtiene diagnóstico concluyente. Pruebas isotópicas En general, las pruebas isotópicas tienen utilidad en circunstancias especiales en el preoperatorio y sobre todo en el manejo y seguimiento postoperatorio. El galio-67 tiene utilidad para identificar depósitos de carcinoma anaplásico y linfomas. La 131 I metayodobencilguanidina (MIBG) y el 111 Indio pentetreótido (octreoscan) pueden detectar metástasis en el CMT. Las gammagrafías con 201 talio, 99m tecnecio-sestamibi y el octreoscan pueden resultar útiles para identificar metástasis del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) que han perdido capacidad para concentrar yodo. Finalmente, la tomografía por emisión de positrones con 18-fluoro-2-desoxi-D-glucosa ( 18 F-FDG-PET) ha mostrado su utilidad diagnóstica en pacientes con niveles de Tg elevados y rastreo terapéutico negativo 28 ; se aconseja su realización con TSH alta. TABLA 1 Estadificación de los carcinomas diferenciados de tiroides, según la AJCC/UICC, 6th edition (2002) Radiografía de tórax Puede aportar datos que orienten el diagnóstico, como metástasis pulmonares o desviación traqueal en lesiones de gran tamaño. Tomografía computarizada y resonancia magnética En ocasiones son de utilidad en la evaluación global de carcinomas con sospecha de metástasis. Cuando se han utilizado para la imagen radiológica medios de contraste que contengan yodo, toda gammagrafía o tratamiento con yodo radiactivo debe posponerse de dos a tres meses. Pronóstico Edad < 45 años Edad 45 años Estadio I T1 N0 M0 Tx Nx M0 T1 N0 M0 Estadio II T2 N0 M1 Tx Nx M1 T2 N0 M0 Estadio III T3 N0 M0 T1-3 N1a M0 Estadio IVa T4a N0-1a M0 T1-4a N1b M0 Estadio IVb T4b Nx M0 Estadio IVc Tx Nx M1 Estadificación anatomopatológica del estadio tras la cirugía: estadio I: bajo riesgo; estadios II, III y IV: alto riesgo. AJCC/UICC: American Joint Commission of Cancer/Union Internationale Contre Cancer. T1: diámetro 2 cm; T2: diámetro > 2 y < 4 cm limitado al tiroides; T3: diámetro > 4 cm limitado al tiroides o cualquier tamaño con mínima extensión extratiroidea; T4a: extensión a tejido subcutáneo, laringe, tráquea, esófago o nervio recurrente; T4b: extensión a fascia prevertebral, carótida o vasos mediastínicos; Tx: imposibilidad de determinar el tamaño del tumor primario; N0: ausencia de ganglios metastásicos; N1a: afección de nivel VI; N1b: afección laterocervical o mediastínica; Nx: ganglios regionales no determinados; M0: sin metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia. La historia natural de los carcinomas de tiroides es diferente según el tipo histológico. En el SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), con una base de datos de pacientes, las tasas de supervivencia a 10 años en carcinomas derivados del epitelio folicular, corregidas por edad y sexo, fueron del 98% para pacientes con carcinoma papilar, del 92% para pacientes con carcinoma folicular y sólo del 13% para pacientes con carcinoma anaplásico 33. Por convención, la determinación del estadio del CDT se basa en la evaluación anatomopatológica y la información adicional derivada del rastreo corporal total (RCT) con 131 I postquirúrgico 10,34. Existen varios sistemas de puntuación pronóstica en los diversos centros para categorizar el riesgo del CDT, como: AGES, SCORE, AMES y MACIS SCORE. La ETA y la ATA han aceptado el criterio TNM representado en la tabla 1 según la sexta edición de la American Joint Commission of Cancer/Union Internationale Contre Cancer (AJCC/UICC). Se basa principalmente en la extensión del tumor y la edad. Para la edad de años existen sólo estadio I y II. La introducción de edad crítica en menos de 15 años no es aceptada 908 Medicine. 2008;10(14):904-13

6 CARCINOMA DE TIROIDES. CLASIFICACIÓN. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. DIAGNÓSTICO. ACTITUDES TERAPÉUTICAS. TSHrh Y TIROGLOBULINA SÉRICA EN EL MANEJO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO TIROIDEO TABLA 2 Principales factores de riesgo en el carcinoma diferenciado de tiroides Factores de alto riesgo en CDT universalmente y hay muchos clínicos que siguen aún el estadiaje de Robbins: estadio I: tumor intratiroideo; estadio II: metástasis locorregionales; estadio III: invasión de tejidos adyacentes, y estadio IV: metástasis a distancia. Los principales factores de riesgo están representados en la tabla 2. El estadio postoperatorio permite valorar el riesgo individual del paciente con CDT con vistas al tratamiento/seguimiento ulterior: reintervención, ablación con 131 I, supresión con LT4. Según este sistema, los pacientes se dividen en tres categorías de riesgo tras el tratamiento inicial 28 : riesgo muy escaso: T 1 unifocal ( 1 cm) N0 M0 sin extensión más allá de la cápsula tiroidea; riesgo bajo: T 1 (> 1 cm) N0 M0 o T2 N0 M0 o T1 N0 M0 multifocal; riesgo alto: cualquier T 3 o cualquier T, N 1 o cualquier M 1. Actitudes terapéuticas del carcinoma diferenciado de tiroides Se trata de una enfermedad que necesita un abordaje multidisciplinario, de la mano de cirujanos expertos, endocrinólogos, especialistas en Medicina Nuclear, patólogos, etc. Cirugía Factores de bajo riesgo en CDT > 45 años < 45 años (> 15?) Tumor > 4 cm Tamaño < 4 cm Enfermedad bilateral Monofocal y unilateral Extensión extratiroidea No extensión extratiroidea Invasión (vascular No invasión (vascular y capsular/extracapsular) y capsular/extracapsular) Metástasis linfáticas o a distancia No metástasis linfáticas o a distancia Variantes: células altas, células Tumor encapsulado y papilar quístico columnares, esclerosante difuso, insular Poco diferenciado: atipias, necrosis, etc. Grado histológico bien diferenciado Tg aumentada (evolución) Buena captación de yodo por el tumor Varón Tg no dectectable o descendiendo Historia familiar de carcinoma de tiroides CDT: carcinoma diferenciado de tiroides; Tg: tiroglobulina. Los objetivos del tratamiento quirúrgico del CDT son, por una parte, la eliminación completa del tejido tumoral y de las metástasis linfáticas, y por otra, el diagnóstico de aquellos nódulos con citología sospechosa de malignidad o no diagnóstica y la estadificación postoperatoria del tumor, determinante para el seguimiento 34. La técnica quirúrgica de elección es la TET o casi-total, y requiere un cirujano muy experto para evitar complicaciones comprometedoras para la calidad de vida del enfermo. Está indicada en todos aquellos nódulos con diagnóstico histológico de malignidad y en nódulos mayores de 4 cm, con histología sospechosa de carcinoma papilar o atipias marcadas, enfermedad nodular bilateral o en pacientes con antecedentes de riesgo, debido a la alta probabilidad de que se trate de lesiones malignas 28. La lobectomía con istmectomía ipsilateral se reserva únicamen- te para carcinomas papilares o foliculares con histología de bajo riesgo, menor de 1 cm, unilateral, en ausencia de metástasis linfáticas y en pacientes sin antecedentes personales o familiares de riesgo 28. En nódulos con citología no diagnóstica o sospechosa de neoplasia folicular o de células de Hürthle menores de 4 cm y unilaterales, se puede plantear la lobectomía como primera opción quirúrgica para obtener un diagnóstico definitivo. Pero esta debe completarse con TET una vez se obtenga el diagnóstico postoperatorio de malignidad, en todos los casos que no cumplan las características antes descritas. Las ventajas de la TET son que disminuye el riesgo de recurrencia local, facilita la ablación con radioyodo y el seguimiento mediante la medición de Tg sérica. Las ventajas de la lobectomía son una cirugía menos agresiva y con menor tasa de complicaciones. En pacientes de bajo riesgo, el pronóstico es también excelente. La disección linfática rutinaria del compartimento cervical central es un tema a debate; muchos autores consideran que podría estar recomendada en todos los carcinomas papilares y de células de Hürthle 28, dada la alta frecuencia de micrometástasis linfáticas en este tipo de tumores y su utilidad en el estadiaje postoperatorio. En cualquier caso, la microdisección por compartimentos de los ganglios linfáticos se debe realizar en caso de sospecha preoperatoria y/o evidencia intraoperatoria de metástasis ganglionares. Las principales complicaciones quirúrgicas son la parálisis del nervio recurrente y el hipoparatiroidismo. Su frecuencia depende de la experiencia del cirujano y afectación prequirúrgica de estructuras vecinas, que debe ser evaluada; la parálisis del nervio es raramente permanente (< 2%). La hipocalcemia (transitoria) aparece en la tercera parte de los casos, pero sólo persiste durante más de tres meses en menos del 2% de los pacientes, que precisan tratamiento de por vida con calcio y derivados de vitamina D. Tratamiento con radioyodo El objetivo de la administración postoperatoria de dosis ablativas de 131 I es la destrucción del tejido tiroideo residual, lo que permite disminuir el riesgo de recurrencia local 7 y facilita el seguimiento posterior mediante la medición de Tg sérica y el RCT. Para que el tratamiento con 131 I sea efectivo es necesario que la TSH esté estimulada y alcance niveles mayores de 30 UI/ml; para ello, la dosis de yodo radiactivo debería administrarse idealmente a las 3-4 semanas tras la cirugía, sin utilizar durante ese tiempo tratamiento sustitutivo. Alternativamente, se puede iniciar tratamiento sustitutivo con LT4 que debe interrumpirse durante las 4-5 semanas previas a la administración del I 131, comenzando entonces tratamiento con T3 durante tres semanas que ha de suspenderse dos semanas antes de la ablación. En algunos casos concretos la estimulación de TSH puede realizarse sin necesidad de retirada del tratamiento hormonal, mediante la administración de TSH recombinante humana (TSHrh), como veremos posteriormente. Es recomendable seguir una dieta pobre en yodo (menos de 50 g/día) durante al menos los 7-14 días previos y los 4 posteriores a la ablación, para aumentar la efectividad del tratamiento, debiéndose evitar huevos, Medicine. 2008;10(14):

7 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (II) pescados, lácteos y algas, así como el uso de contrastes yodados y de fármacos ricos en yodo (amiodarona, povidona yodada, etc.). Actualmente, dada su escasa utilidad y la posibilidad del fenómeno de stunning o aturdimiento, que disminuye la efectividad del tratamiento ablativo posterior, no se recomienda el uso rutinario del rastreo diagnóstico previo 34. La administración de 131 I tiene una indicación clara en el grupo de pacientes de alto riesgo: pacientes con metástasis a distancia, resección tumoral incompleta o resección completa pero con alto riesgo de recurrencia por extensión tumoral fuera de la cápsula tiroidea o afectación de los ganglios linfáticos. En estos casos está indicada la administración de mci de 131 I tras retirada del tratamiento con hormona tiroidea. En pacientes de bajo riesgo se puede plantear una dosis de 131 I más baja, de mci, y la estimulación de TSH con TSHrh. La ablación con 131 I podría no estar indicada en pacientes de muy bajo riesgo, es decir, aquellos con tumores unifocales menores o iguales a 1 cm de diámetro (microcarcinomas), con histología favorable y sobre los que se ha realizado resección tumoral completa. En este grupo de pacientes no se ha demostrado que disminuya la tasa de recidivas ni la mortalidad 10. En cualquier caso el paciente debería ser informado e incluso participar en la decisión a tomar. Las complicaciones son poco frecuentes. Puede producir trombopenia y leucopenia transitorias. Otras complicaciones agudas pueden ser tiroiditis en pacientes con restos tiroideos importantes, sialoadenitis y pérdida transitoria de gusto. También se ha observado hipoespermia transitoria e infertilidad masculina con dosis acumuladas altas. Entre 3-5 días después de la ablación debe realizarse un RCT, tras el cual se iniciará el tratamiento con pequeñas dosis de LT4 (en especial en personas mayores) y se aumentará la dosis de 25 a 50 g cada 2-3 meses hasta alcanzar la dosis óptima. El rastreo con dosis terapéuticas de 131 I puede detectar metástasis a distancia, lo que será útil para la estadificación tumoral y el seguimiento. El 131 I está contraindicado en el embarazo y lactancia, por lo que hay que evitar la gestación hasta pasados 6-12 meses. Tratamiento supresor de tirotropina TABLA 3 Resumen del manejo del cáncer de tiroides Tipo Frecuencia Supervivencia 10 años Tiroidectomía Supresión TSH Terapéutica adyuvante Papilar 75% 92 Total Sí Radioyodo Folicular 15% 75-85% Total Sí Radioyodo (y Hürthle) CMT 5% 30-50% Total No QT, RT Anaplásico 5% < 2% Paliativa No QT, RT Linfoma < 1% 40-50% Paliativa No QT, RT Metástasis < 1% Variable Paliativa No QT, RT CMT: carcinoma medular de tiroides; QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TSH: tirotropina. nación de THS y T4L antes de modificarla. En pacientes con enfermedades concomitantes importantes el nivel de supresión se traslada a un segundo plano. Otros tratamientos en enfermedad persistente Cirugía Siempre que se pueda es el método de elección (metástasis cerebrales, óseas, pulmonares solitarias, y sobre todo adenopatías cervicales). Quimioterapia Poco útil en el CDT, a veces se utiliza doxorrubicina sola o en combinación con cisplatino en carcinomas indiferenciados que no captan yodo. Radioterapia Podría ser útil sobre todo en metástasis óseas dolorosas (tratamiento paliativo). En la tabla 3 se resume el tratamiento del CT. Seguimiento del CDT Consiste en anamnesis, exploración física y datos complementarios; debe realizarse por un equipo interdisciplinario 10,11 y mantenerse de por vida. Tiene como objetivo vigilar la posibilidad de recurrencia tumoral (para tratar precozmente) por un lado, y por otro identificar a los pacientes libres de enfermedad para evitarles sobretratamiento con 131 I, o supresión excesiva con LT4. En la figura 1 se expone el seguimiento postquirúrgico del CDT actualmente consensuado 10,34. Se realiza mediante las pruebas complementarias que se citan a continuación. La TSH favorece el crecimiento del tejido tiroideo y también tumoral (si existiera), por lo que se debe mantener en niveles bajos, con LT4 (de por vida). El nivel de supresión se exageró hace unas décadas causando efectos propios de hipertiroidismo iatrogénico (pérdida de masa ósea y complicaciones cardíacas). Hoy en día todas las guías (ETA, ATA) aconsejan supresión más leve (TSH 0,1-0,5 UI/ml) para los individuos de bajo riesgo, e inferiores a 0,1 UI/ml para los de alto riesgo. Hay que tener en cuenta utilizar siempre la dosis mínima de LT4 para un efecto óptimo y no cambiar la dosis en espacios de tiempo cortos e incluso repetir la determi- Tg sérica La Tg es producida por tejido tiroideo normal y tumoral. Es el marcador específico para CDT en pacientes con TET y completada con 131 I y anticuerpos antitiroglobulina (AcTg) negativos (los AcTg positivos interfieren en los inmunoensayos), pasados 2-3 meses (inicialmente postcirugía se mantienen elevados) deberían tener niveles indetectables. La sensibilidad de los ensayos ha mejorado en los últimos años, aunque hay aún amplias diferencias entre varios laboratorios. 910 Medicine. 2008;10(14):904-13

8 CARCINOMA DE TIROIDES. CLASIFICACIÓN. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. DIAGNÓSTICO. ACTITUDES TERAPÉUTICAS. TSHrh Y TIROGLOBULINA SÉRICA EN EL MANEJO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO TIROIDEO Carcinoma tiroideo Tirotropina recombinante humana Tg indetectable sin otras anomalías Disminuir la dosis de LT4; evaluación anual, en tratamiento de LT4, con determinaciones TSH, T3L, T4L y Tg y ecografía cervical Tiroidectomía total Ablación con 131 I y RCT postratamiento 3 meses: control del adecuado tratamiento LT4, TSH, LT4 (T3L) mientras recibe LT meses: TSHhr-Tg* y ecografía cervical mientras recibe LT4 Indetectable Tg detectable < límite convencional sin otras anomalías Repetir TSHhr con Tg a intervalos > anuales Disminución, pero detectable: continuar la supresión de TSH, repetir el estudio al cabo de 1 año La Tg debe ser medida por un análisis inmunorradiométrico (IRMA) sensible (sensibilidad funcional < 1,0 ng/ml), normalizado al estándar europeo (CRM 457) y en el mismo laboratorio. Tanto los AcTg (20-25%) como concentraciones excesivamente altas de Tg (efecto hook) invalidan su valor diagnóstico. Los anticuerpos disminuyen y desaparecen en los pacientes con remisión completa, aunque pueden transcurrir varios años hasta su desaparición. La persistencia, o el aumento de su título pueden ser indicativos de recurrencia. El aumento gradual 35 en los niveles de Tg tiene un mayor valor predictivo positivo (> 80%) que una determinación aislada 36, que es del 50%. Además la TSH modula su producción y así su sensibilidad diagnóstica, por lo que también debe determinarse a la vez que la Tg y AcTg. Por otro lado estimula la captación de yodo, razón por la cual el 131 I se administra en situación hipotiroidea (aumento de la TSH tras retirada de la LT4), que es muy molesta para los pacientes, especialmente para los de mayor edad. Tg detectable > límite convencional y/u otras anomalías La introducción de la TSHrh en la última década ha supuesto un gran avance en el seguimiento del CDT, con respecto a la mejoría de la calidad de vida. Se trata de una forma recombinante altamente purificada de TSH denominada Thyrogen (Genzyme) tirotropina alfa, que aumenta los niveles séricos de TSH sin retirada de la LT4, evitando así las molestias del hipotiroidismo. Ofrece una estimulación de la Tg de eficiencia similar a la retirada a efectos diagnósticos. Se administra por vía intramuscular: 0,9 mg/día dos días seguidos obteniendo la máxima estimulación de Tg el quinto día tras la primera inyección (uso diagnóstico). Los efectos adversos (cefalea, náuseas, etc.) son raros, mínimos y transitorios. Desde el año 2005 también está indicado su uso terapéutico en pacientes de bajo riesgo para estimulación preterapéutica con 131 I manteniendo la terapia con LT4. En la tabla 4 están expuestas las indicaciones principales para su utilización. El aumento de los niveles de Tg indica recidiva de la enfermedad 37. Un incremento de la Tg estando el paciente con LT4 es indicativo siempre de recidiva (aunque no visualizable con otros métodos de imagen), y susceptible de tratamiento con 131 I seguido de RCT terapéutico. Un RCT diagnóstico previo (que se hacía antes) apenas se utiliza hoy 10. Si la Tg es detectable pero baja se debe estimular con TSHrh, y según la respuesta (Tg > 2 ng/ml) se procederá a tratamiento con 131 I y/u otros procedimientos diagnósticos de imagen. Si la Tg no se estimula, se seguirá con la revisión anual con US y Tg basal. Retirar LT4; tratamiento con gran actividad de 131 I y RCT postratamiento (y/o cirugía) Aumento Fig. 1. Algoritmo del seguimiento del cáncer tiroideo tras el tratamiento inicial (cirugía y ablación con 131 I). *Si la tiroglobulina (Tg) basal es detectable, no es necesaria la estimulación con tirotropina recombinante humana (TSHrh) y el paciente necesita técnicas de imagen y/o tratamiento. LT4: levotiroxina; RCT: rastreo corporal total; TSH: tirotropina; T3L: triyodotironina libre; T4L: tiroxina libre. Tomada de Pacini F et al 10. TABLA 4 Indicaciones para el uso de tirotropina recombinante humana Ecografía cervical La US es la técnica de imagen más sensible a la hora de detectar metástasis locorregionales. La combinación de Tg estimulada con TSHrh y US cervical es la prueba diagnóstica con mayor sensibilidad (96%) y valor predictivo negativo (> 99%) en la monitorización de pacientes con CDT 38,39. Hipotiroidismo secundario Cardiopatía isquémica grave o enfermedad cardíaca o pulmonar grave Historia previa de alteración psiquiátrica precipitada por el hipotiroidismo o existencia de enfermedad psiquiátrica importante Existencia de metástasis funcionales que supriman TSH Enfermedad avanzada. Existencia de metástasis en lugares que puedan comprometer la vida del paciente Mala tolerancia a la retirada de LT4 LT4: levotiroxina; TSH: tirotropina. Rastreo corporal total Se realiza 2-3 días después de la administración de 2-5 mci de I 131 (diagnóstico) tras estimulación de TSH; es poco sensible, por lo que no se recomienda su uso rutinario 10,11. El RCT con dosis terapéuticas de I 131 (RCT terapéutico) tiene doble utilidad: mayor sensibilidad para la detección de me- Medicine. 2008;10(14):

9 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (II) tástasis a distancia y es el único tratamiento posible de las mismas, como se ve en la figura 2. Otras pruebas diagnósticas para la detección de metástasis a distancia cuando la Tg es elevada y el RCT terapéutico negativo que pueden ser de utilidad son la TC cervicotorácica, la resonancia magnética ósea y cerebral y la 18 F-FDG-PET. Seguimiento en pacientes sometidos a lobectomía La anamnesis, exploración física, ecografía y PAAF son las herramientas fundamentales en estos casos. Se realizan inicialmente a los 6 meses y a continuación, si son anodinas, anualmente. La Tg tiene menor valor dado que existe tejido tiroideo remanente. Seguimiento a corto plazo A los 6-12 meses del tratamiento quirúrgico y ablativo se deben valorar Tg, AcTg basales y con TSH estimulada por encima de 30 U/ml y se debe realizar la primera ecografía cervical. Son criterios de remisión: niveles de Tg indetectables con TSH suprimida y estimulada, con AcTg negativos, RCT terapéutico negativo y sin evidencia clínica de tumor 10. En el caso de Tg detectable, es decir igual o inferior a 2 ng/ml, o AcTg positivos, habrá que repetir estas determinaciones con TSH estimulada al año y valorar su tendencia. En pacientes con ecografía cervical negativa y niveles de Tg superiores a 2 ng/ml se debe administrar una nueva dosis ablativa de I 131 tras retirada de LT4, con RCT posterior 10. Seguimiento a largo plazo En los pacientes que permanezcan en remisión se determinarán cada 6-12 meses: Tg, AcTg y TSH con tratamiento hormonal supresor y se realizará ecografía cervical anual, al menos durante los primeros 3-5 años y/o ante hallazgos sospechosos. En los pacientes con Tg superior a 2 ng/ml y RCT terapéutico negativo está indicada la realización de otras pruebas de imagen incluida la 18 F-FDG-PET, más sensible si se realiza con TSH estimulada, para localizar las metástasis a distancia. En los pacientes con recurrencia local y regional el tratamiento se basa en la combinación de cirugía y I 131, si se trata de lesiones que captan en el rastreo. Cuando no hay captación significativa y no es posible realizar una exéresis quirúrgica completa puede estar indicada la radioterapia. En el caso de metástasis pulmonares, cuando existe captación de I 131, este se debe administrar tras retirada de la hormona tiroidea. El RCT tras la administración del 131 I es de utilidad para evaluar la respuesta al tratamiento junto con la monitorización de la Tg sérica. Las metástasis óseas deben ser tratadas con cirugía cuando sea posible, y tratamiento con 131 I si hay captación en la lesión. Pueden ser útiles tratamientos locales, Fig. 2. Rastreo corporal total con 131 I en un paciente con múltiples metástasis óseas en clavícula izquierda, columna dorsal y lumbar, costillas y huesos pélvicos. Captación normal en glándulas salivares, estómago, colon y vejiga. como la embolización, y la radioterapia como tratamiento resolutivo o paliativo para el control del dolor. El tratamiento de elección de las metástasis cerebrales es el quirúrgico; si no son operables la radioterapia puede ser útil como tratamiento paliativo. El empleo de la quimioterapia está restringido a pacientes con enfermedad progresiva, no controlada por la cirugía, ni 131 I. La respuesta a este tratamiento suele ser parcial y transitoria, sin prolongar la supervivencia. En los casos de mal pronóstico, la supervivencia no ha variado en las últimas décadas, por lo que se buscan nuevas estrategias terapéuticas, como son los nuevos tratamientos dirigidos contra dianas específicas de vías implicadas en la patogénesis del cáncer, que han logrado buenos resultados en otro tipo de cánceres Medicine. 2008;10(14):904-13

10 CARCINOMA DE TIROIDES. CLASIFICACIÓN. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. DIAGNÓSTICO. ACTITUDES TERAPÉUTICAS. TSHrh Y TIROGLOBULINA SÉRICA EN EL MANEJO DEL CARCINOMA DIFERENCIADO TIROIDEO Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Artículo de revisión Ensayo clínico controlado Guía de práctica clínica Epidemiología 1. Tai P, Mould RF, Prysyazhnyuk AY, Gristchenko VG, Obodovskky IA. Descriptive epidemiology of thyroid carcinoma. Current Oncology. 2003;10: Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the Unites States, JAMA. 2006;295: Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2006;56: Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Mench HR. A National Cancer Data Base report on cases of thyroid carcinoma treated in the US, Cancer. 1998;83: Randolph GW. Follicular carcinoma of the thyroid. Philadelphia: Saunders; Mazzaferri EL, Kloos RY. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. 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