La inmunoterapia en el asma Hacia donde vamos?

Transcripción

1 IX Jornadas de Pediatría Hospital Virgen del Camino Sanlucar de Barrameda, Octubre 2008 La inmunoterapia en el asma Hacia donde vamos? Dra Maria José Torres Servicio de Alergología, Hospital Carlos Haya Málaga

2 INTRODUCCION DEFINICION: La administración repetida de extractos alergénicos a sujetos con alergia y enfermedad mediada por IgE. OBJETIVO: Mejorar la calidad de vida reduciendo síntomas y la necesidad de medicación antialérgica cuando el paciente se reexpone al alergeno relevante. INDICACIONES: Rinitis alérgica y asma bronquial causados por alergenos inhalantes. ntes. En pacientes con asma la razón riesgo/beneficio se debe de valorar de forma cuidadosa porque aumenta el riesgo de reacciones sistémicas. s. Sujetos con un número limitado de alergias y que no responden a la medicación antialérgica habitual. Alergeno no evitable y relevante en la aparición de los síntomas. s. Durham S. J Allergy Clin Immunol 2007

3 INTRODUCCION CONSENSO PARA EL MANEJO DEL ASMA PEDIÁTRICO INDICACIONES: a) Asma mediado por IgE, con sensibilización a un solo alergeno, a un alergeno predominante o a un grupo de alergenos con reactividad cruzada. b) Síntomas no controlados apropiadamente con tratamiento farmacológico o evitación del alergeno. c) El paciente tiene síntomas nasales junto a bronquiales. d) El paciente o tutores no quiere un tratamiento farmacológico prolongado. e) El tratamiento farmacológico causa efectos adversos. CONTRAINDICACIONES: AEPap,, SEUP, SENP, SEICAP, SEPEAP a) Enfermedades inmunológicas graves o hepática crónica. b) Situaciones sicológicas o sociales que no permiten la monitorización. c) Inicio en adolescentes embarazadas aunque se puede continuar con mantenimiento. Castillo JA. Allergol Immunopathol 2008

4 INTRODUCCION CONSENSO PARA EL MANEJO DEL ASMA PEDIÁTRICO AEPap,, SEUP, SENP, SEICAP, SEPEAP La edad no es un factor limitante. Duración del tratamiento de 3 a 5 años, aunque no hay datos objetivos. La ruta SL puede ser una alternativa con menos efectos secundarios. La eficacia de la ruta SL esta aun bajo debate por lo que es necesario tener mas datos antes de recomendar su uso de forma rutinaria. Se deben de usar extractos alergénicos estandarizados biológicamente. La IT subcutánea se debe de administrar por personal entrenado, y el paciente quedar bajo observación durante 30 minutos tras la inyección. Castillo JA. Allergol Immunopathol 2008

5 INTRODUCCION APROXIMACION TRADICIONAL La inyección subcutánea de cantidades crecientes de extractos obtenidos del alergeno natural a intervalo semanal durante varios meses seguido de mantenimiento mensual durante un periodo de tres a cinco años. NUEVAS RUTAS NUEVOS EXTRACTOS NUEVAS PAUTAS Durham S. J Allergy Clin Immunol 2007

6 UTILIDAD DE LA IT CAMBIOS EN LA RESPUESTA INMUNE EVOLUCION CLINICA AREAS DE INNOVACION RUTAS ALTERNATIVAS DE ADMINISTRACIÓN: SUBLINGUAL TIPOS DE EXTRACTOS ALERGENICOS PAUTAS DE ADMINISTRACION

7 CAMBIOS EN LA RESPUESTA INMUNE

8 Th2 Th1 Mediadores inflamatorios Eosinófilos Mastocitos IgE Antígeno APC Nódulos linfoides DC+Th E-selectina Macrofago HLA-II Células T efectoras CD4 y CD8 CLA+ CCR+ CXCR+ Neutrofilo HLA-I Quimioquinas NK Mecanismos citotóxicos Células plasmáticas IL-4 IL10 IL-12 Perforina Fas/FasL Linfocitos B memoria Linfocitos B Linfocitos tolerantes Células T CD4 o CD8 Células T memoria Granzima B RESPUESTA TOLERANTE

9 RESPUESTA HUMORAL TH2 Inflamación Mastocito Basófilo Antígeno Célula Señales de Dendríticapeligro (TNFα, IL1-β, Inmadura LPS ) Célula Plasmática IgE IL-4 Línfocito T vírgen Célula Dendrítica Madura Señales de Co-estimulación Linfocitos B Th2 Nódulo linfático Linfocitos B memoria

10 RESPUESTA HUMORAL TH2 Mastocito activado Histamina, leucotrienos Citoquinas proinflamatorias Mediadores quimiotácticos Citoquinas Th2 Glándulas mucosas Vasos sanguíneos Estimulación nerviosa Otras células Macrófagos Eosinófilos Linfocitos

11 MECANISMOS RESPONSABLES DE LA EFICACIA DE LA IT LOS CONOCEMOS????

12 MECANISMOS IT SUBCUTANEA Actividad del Mo. y Bo. Inducción T reg y disminución Th2 Mo. y Eo. y sus mediadores Reactividad cutánea inmediata Niveles de IgE Niveles de IgG 4, IgA e IgG 1 Mastocitos y Basófilos Células T Células B, IgE, Mo., Ba. Eo

13 MODULACION RESPUESTA Th2 Akdis M. J Allergy Clin Immunol 2007

14 MODULACION RESPUESTA Th1 Akdis M. J Allergy Clin Immunol 2007

15 MECANISMOS IT SUBLINGUAL Mecanismo similar con efecto mas modesto Antunez C. Pediatr Allergy Immunol 2008

16 MECANISMOS IT SUBLINGUAL Mecanismo similar con efecto mas modesto Antunez C. Pediatr Allergy Immunol 2008

17 MECANISMOS IT SUBLINGUAL Papel de las células de Langerghans Frew AJ. N Engl J Med 2008

18 EVOLUCION CLINICA EFICACIA

19 EFICACIA La eficacia en el asma se ha confirmado mediante el uso de metaanálisis. 75 ensayos clínicos, participantes (3.188 con asma, la mitad de ellos niños). Reducción significativa en los síntomas de asma y uso de medicación. Reducción significativa en la HRB especifica al alergeno. Menor probabilidad de tener un aumento en la HRB inespecífica junto a leve mejoría en los índices de HRB inespecífica. No induce efecto consistente en la función pulmonar. NNT 4. Hay que tratar 4 pacientes para prevenir un ataque de asma Abramson M. Cochrane Database Syst Rev 2003

20 EFICACIA No queda claro su beneficio comparado con otros tratamientos. Efecto en pacientes que toman GC inhalados comparado con los que no toman. Se debe usar cuando el asma es extrínseca y se puede identificar un alergeno clínicamente relevante e inevitable. Se debe usar un extracto específico y efectivo. Hay flexibilidad en las pautas. Explicar la posibilidad de efectos adversos. Se debe de administrar en ambiente donde se pueda tratar anafilaxis. LOS ESTUDIOS NEGATIVOS NO SE PUBLICAN. Abramson M. Cochrane Database Syst Rev 2003

21 EFICACIA BENEFICIO DE DOSIS ALTAS DOSIS OPTIMA 5-20 µg g de alergeno mayor Frew AJ JACI 2006;117:

22 EFICACIA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL Diferentes METAANALISIS confirman la eficacia y seguridad en rinitis y asma en adultos y niños. Resultados contradictorios en niños con rinitis exclusivamente. Resultados en asma favorables aunque poco potentes. Mas datos sobre los mecanismos de acción y efecto a largo plazo. No hay relación consistente entre la dosis de alergeno, duración tratamiento y eficacia clínica. Problemas de adherencia. Wilson DR. Allergy Olaguibel JM. J Investig Allergol Clin Immunol Calamita Z. Allergy Penagos M. Ann Allergy Asthma Immunol 2006.

23 EFICACIA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL Revisión (IT sublingual, asma, rinitis alergica, niños <18 años). La mayoría de los estudios en niños demuestra eficacia clínica medida por score de síntomas o uso de medicación. 29% EC doble ciego no encuentran mejoría en el primer año pero si con el paso del tiempo. EL SLIT necesita mas TIEMPO para demostrar eficacia. DOSIS OPTIMA no claro ALERGENOS: : Efectividad con ácaros y pólenes. CLINICA: Rinitis con o sin asma y asma leve. No hay relación consistente entre la dosis de alergeno, duración tratamiento y eficacia clínica. Cox LI. Curr Allergy Report 2007

24 EFICACIA Reducción significativa en los síntomas (SMD -1.14; IC 95% a 0.18; p=0.02). Reducción significativa en el uso de medicación (SMD -1.63; IC 95% a 0.44; p=0.007). 441 pacientes 239 SLIT 209 placebo

25 EFICACIA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL En niños hay resultados contradictorios. Solo se ha demostrado efecto beneficioso en rinitis estacional (gramíneas y abedul) y asma por ácaros. Se necesitan mas datos antes de que este tratamiento se pueda recomendar de forma sistemática. Halken S. Pediatr Allergy Immunol 2008

26 Cómo de fuerte es la evidencia de que la inmunoterapia en niños previene la progresión de la alergia y del asma? Prevención del asma. Prevención de nuevas sensibilizaciones. Prevención a largo plazo.

27 THE PREVENTIVE ALLERGY TREATMENT STUDY PAT Primer estudio prospectivo, randomizado,, controlado y de seguimiento a largo plazo diseñado para mostrar si la IT podía prevenir el desarrollo de asma en niños con rinoconjuntivitis alérgica estacional. La IT se administró durante 3 años a niños de años (N=205). 20 µg g de PHL p V o 12 µg Bet v I. Se monitorizo la aparición de asma clínica.

28 THE PREVENTIVE ALLERGY TREATMENT STUDY PAT SEGUIMIENTO SEGUIMIENTO Los niños sin asma al inicio del estudio y con IT tuvieron menos asma (OR=2.52, p<0,001). Este efecto permanece tras dos años de finalización de IT (OR 3.1; p<0.01) Niggemann B. Allergy 2006 Moller C. J Allergy Clin Immunol 2002

29 THE PREVENTIVE ALLERGY TREATMENT STUDY PAT Jacobsen L. Allergy 2007

30 EFECTO PREVENTIVO DE LA IT SUBLINGUAL Niños (5-14 años), con rinoconjuntivitis por gramíneas. Ensayo aleatorizado abierto. SLIT 3 años consecutivos, 4 meses al año. 0.5 µg g alergeno mayor 5 de las gramíneas N= 37 RR desarrollo de asma controles 3.80 (p<0.05) N= 18 N= N= 8 SLIT CONTROL ASMA NO ASMA Novembre E. JACI 2004

31 PREVENCION DE NUEVAS SENSIBILIZACIONES La IT administrada vía subcutánea y sublingual parece que reduce el desarrollo de nuevas sensibilizaciones, medido por prick y determinación de IgE especifica. Estudios retrospectivos y no aleatorizados. El mecanismo exacto por lo que esto se produce es desconocido. Purello F. Clin Exp Allergy 2001 Pajno GB. Clin Exp Allergy 2001 Reha CM. Allergol Immunopathol 2007

32 PREVENCION A LARGO PLAZO Rinitis alergica a gramíneas con o sin asma N=32 4 años IT sc ( ) 1992) IT N= PLACEBO N= CONTROL N= Durham SR N EJM 1999;44:468

33 PREVENCION A LARGO PLAZO Durham SR N EJM 1999;44:468

34 PREVENCION A LARGO PLAZO THE PREVENTIVE ALLERGY TREATMENT STUDY PAT ESCALA ANALÓGICA VISUAL DE RINITIS Y CONJUNTIVITIS RINITIS CONJUNTIVITIS Tras SIT 5 a. seguimiento 10 a. seguimiento Tras SIT 5 a. seguimiento 10 a. seguimiento CONTROL ACTIVO Jacobsen L. Allergy 2007

35 Cómo de fuerte es la evidencia de que la inmunoterapia en niños previene la progresión de la alergia y del asma? Prevención de nuevas sensibilizaciones Efecto a largo plazo Prevención del asma SCIT Ib Ib Ib SLIT IIa IIa Ib Ia: Metaanálisis de ECC aleatorios Ib: : Al menos un ECC aleatorio IIa: : Al menos un ECC sin aleatorizar IIb: : Al menos un estudio cuasiexperimental Passalacqua G. J Allergy Clin Immunol 2007

36 AREAS DE INNOVACION RUTAS ALTERNATIVAS DE ADMINISTRACIÓN: SUBLINGUAL TIPOS DE EXTRACTOS ALERGENICOS PAUTAS DE ADMINISTRACION

37 TIPOS DE EXTRACTOS ALERGENICOS TRADICIONALES Obtenidos directamente de la fuente alergénica. NUEVAS Fusión de alergenos mayores. Alergenos quiméricos. Fragmentos. Péptidos de alergenos mayores. Polímeros de alergenos mayores. Alergenos nativos no plegados. Mezcla de varios alergenos recombinantes mayores. Alergenos conjugados a GpG oligonucleotidos. Alergenos acoplados a partículas similares a virus. IT convencional mas anti-ige Vacuna intralinfática.

38 PAUTAS DE ADMINISTRACION SCIT CLASICA Fase de inducción o inicio: semanas. AGRUPADA Dosis cada 30 minutos en el mismo dia. Intervalos semanales. Dosis máxima en 4 sesiones. RAPIDA Dosis cada 30 minutos en el mismo día. Dosis máxima en días. Mas cómoda para el paciente. Dosis terapéutica efectiva mas rápida. Beneficios clínicos mas rápidos. Cambios inmunológicos más rápidos. SLIT No es necesario fase de inducción. Cox L. J Allergy Clin Immunol 2008

39 La inmunoterapia en el asma Hacia donde vamos?

40 PREGUNTAS SIN RESOLVER Cuáles son los determinantes mas importantes de la relevancia clínica del alergeno? Qué pacientes responden mejor? Es el resultado mejor cuando los tests cutáneos son positivos a pocos alergenos o es igual en pacientes que reaccionan a múltiples alergenos? Es mejor el uso de IT con un único alergeno que cuando se utilizan izan múltiples alergenos? Cuál es el tiempo optimo de tratamiento y la mejor duración del l efecto? Cuál es el efecto de la IT comparada con otros tratamiento? Cuál es el efecto del tratamiento concurrente con esteroides? Cuál es el perfil de riesgo beneficio? Abramson M. Cochrane Database Syst Rev 2003

41 NECESIDADES IMPERIOSAS Unificación de unidades y cuantificación de alergeno mayoritario. o. Establecer la dosis eficaz de alérgeno a administrar por vía sublingual. Esta dosis será mas reproducible en el caso de administración de tabletas. Intervención precoz, fundamentalmente en niños con sibilancias antes de los cinco años y sensibilizados a alérgenos perennes. Tratamiento de niños con asma perenne y sensibilidad a múltiples alergenos, que es el grupo con menos probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia y con mayor probabilidad de efectos adversos. Asimismo sensibilización a pólenes como resultado de reactividad cruzada. Coste/efectividad, calidad de vida y comparativa SCIT y SLIT. Pajno GN. J Allergy Clin Immunol 2007 Halken S. Pediatr Allergy Immunol 2008

42 NUEVA APROXIMACION LA ADMINISTRACION SUBLINGUAL DE CANTIDADES CRECIENTES DE EXTRACTOS ALERGENICOS NATURALES O RECOMBINANTES A DOSIS FIJA DURANTE EL MENOR PERIODO POSIBLE. Nacimiento Exposición alergenos Th2 SLIT Sibilancias DA Rinitis Alergia alimentos Enfermedad alergica persistente Evitando la progresión y empeoramiento de los procesos IgE mediados

43 GRACIAS