UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERÍA FACULTAD DE CIENCIAS TESIS

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERÍA FACULTAD DE CIENCIAS ESTUDIO RADIOBIOLÓGICO DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS MEDIANTE RADIACIONES GAMMA TESIS PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE MAESTRO EN CIENCIAS CON MENCIÓN EN FISICA MEDICA ELABORADO POR BERTHA MILAGROS GARCIA GUTIERREZ ASESOR Dr. JAVIER SOLANO (ASESOR INTERNO) DR. MAYER ZAHARIA (ASESOR EXTERNO) LIMA PERÚ

2 DEDICATORIA A mis padres, hermanos, sobrinos y cuñadas que son el incentivo y la razón de seguir adelante. 2

3 AGRADECIMIENTOS: Dr. Mayer Zaharia Dr. Modesto Montoya. Dr. Javier Solano. Blgo. Cesar Saravia. Dr. Luis Pinillos. Dr. Alfredo Moscoll. Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas INEN Departamento de Radioterapia del INEN Laboratorio de Trasplante de Médula Ósea (TAMO) del INEN Universidad Nacional de Ingeniería. UNI Instituto Peruano de Energía Nuclear (IPEN) Centro Superior de Estudios Nucleares (CSEN) del IPEN 3

4 INDICE: INTRODUCCION. I. 7 MARCO TEORICO 8 I.1.RADIOTERAPIA.. 9 I.1.1. Aceleradores lineales 10 I.1.2. Equipo de radioterapia de Cobalto 12 I.2. DESCRIPCIÓN DE LA UNIDAD DE 60Co THERATRON I.2.1. Características de una fuente de Cobalto 16 I.2.2. Decaimiento de una fuente de Cobalto.. 16 I.2.3. Propiedades físicas de una fuente de Cobalto 17 I.3: RADIACIÓN ELECTROMAGNÉTICA 18 I.3.1: Ionización. 21 I.3.2: Radiación ionizante.. 21 I.4.RADIACIÓN GAMMA. 25 I.4.1: Interacción de los rayos X con la materia 26 I.1.4.A: Efecto fotoeléctrico 26 I.1.4.B: Dispersión compton. 27 I.1.4.C: Creación de pares electrónicos.. 28 I.4.2: Dosimetría de técnicas sencillas. 30 I.4.3: Dosis en profundidad región build up.. 30 I.4.4: Porcentaje de dosis en profundidad (PDD) 31 I.5. RADIOBIOLOGIA. 33 I.5.1.Relación dosis respuesta 35 I.5.2.Clasificación de radiación en radiobiología 36 I.5.3.Ciclo y muerte celular 37 I.5.4.Irradiación de células 38 I.5.5.Daño celular causado por acción directa 38 I.6. RADIOSENSIBILIDAD CELULAR 39 I.6.1. Características de los efectos de las radiaciones 4

5 ionizantes.. 39 I.6.1.A. Aleatoriedad.. 39 I.5.1.B. Rápido depósito de energía 39 I.6.1.C. No selectividad. 39 I.6.1.D. No especificidad lesiva I.6.1.E. Latencia I.7. RADIOSENSIBLIDAD Y RESISTENCIA DE LAS CELULAS TUMORALES 39 II. I.7.1. Escala de radiosensibilidad. 40 I.7.2. Ley de la radiosensiblidad.. 40 I Ley de Bergonie y Trinbodeau 40 I.8. LEUCEMIA. 41 I.6.1. Las leucemias crónicas 42 I.6.2. Las leucemias agudas. 42 I.6.3.Tipos comunes de leucemia.. 43 I.6.4.Leucemia en el Perú 44 I.6.5. Diagnóstico de leucemia. 45 I.8. VIABILIDAD CELULAR 47 I.9. AZUL DE TRIPÁN 47 I.9.1. Antecedentes y química del azul de tripán.. 48 MATERIALES Y METODOS II.1. AISLAMIENTO DE CELULAS. MONONUCLEARES... II.1.1. Colección de muestras biológicas II.2. CRIOPRESERVACIÓN. 49 II.3. IRRADIACIÓN DE LAS MUESTRAS 50 II.4. PRUEBAS DE VIABILIDAD CELULAR. 50 II.5. CALCULO DE LA VIABILIDAD CELULAR CORREGIDA 51 II.6. ANÁLISIS ESTADISTICO. 51 II.7. ASPECTOS ÉTICOS. 51 5

6 III. RESULTADOS. 52 IV. DISCUSIÓN 55 V. REFERENCIAS.. 56 INTRODUCCIÓN: 6

7 La física y los efectos de las radiaciones en los organismos vivos son tema de gran interés científico. Las características y los efectos de las radiaciones son estudiadas por diferentes profesionales como los Físicos Médicos y Radioncólogos principalmente. El término radiación significa básicamente transferencia de energía de una fuente a otra. Los efectos que causa esta energía a la célula están englobados dentro del área de la Física Médica que comprende la Radiobiología, es dentro de este contexto que se desarrolla el presente trabajo de investigación, en el cual se introduce términos de radiosensibilidad y radioresistencia de las células y la diferencia que existen en las respuestas a la radiación de las células sanas y células neoplásicas, lo que se conoce como biología de las células tumorales, estas respuestas varían de un tipo de neoplasia a otra, lo que da lugar a la clasificación en agresividad tumoral. La leucemia aguda, es un tipo de cáncer que se origina en la médula ósea por la proliferación incontrolada de las células madres del sistema hematopoyético, esta proliferación incontrolada de las células, sustituye los elementos normales de la médula ósea e invade la sangre periférica, pudiendo infiltrar órgano o tejido del cuerpo humano formando los llamados cloromas [1]. En el presente trabajo, estudiaremos específicamente las leucemias agudas (linfoblásticas y mieloblásticas), que a través de la historia, constituyen uno de los grupos de enfermedades neoplásicas más interesantes, por su evolución y respuesta al tratamiento con radiaciones ionizantes [1]. I. MARCO TEORICO: 7

8 Los diferentes tipos de leucemias agudas, presentan una biología diferente, lo que podría traducirse en distinta radiosensibilidad a las radiaciones ionizantes. El objetivo de esta investigación, fue evaluar el efecto de una dosis de radiación ionizante, en la viabilidad celular, en diferentes subtipos de leucemias agudas. El uso de la radioterapia en el tratamiento del cáncer, se fundamenta en los efectos citotóxicos de las radiaciones ionizantes sobre las células malignas, que originan como consecuencia, la muerte celular. Las complicaciones del tratamiento radiante, surgen como resultado de la destrucción de las células que integran los tejidos normales [2]. La llamada especificidad de la radioterapia, se basa sobre todo en principios físicos más que biológicos, por ejemplo, un plan de tratamiento bien diseñado va a permitir la administración de una dosis apropiada al tumor, reduciendo al mínimo posible la irradiación de los tejidos normales, con el objetivo de prevenir posibles complicaciones. Sin embargo, los conceptos de radiobiología deben ser tomados en cuenta al seleccionar esquemas de fraccionamiento, en la determinación de las dosis máximas tolerables, en la planificación del tratamiento adyuvante, y cuando se plantea el uso de otras modalidades terapéuticas en combinación con la radioterapia [3]. Las leucemias agudas se caracterizan por la proliferación, acumulación anormal y detención de la maduración de los precursores hematopoyéticos [1]. Existe una variación a nivel biológico y clínico entre los diferentes tipos de leucemias. En lo referente a leucemias agudas, estas se caracterizan por la presencia de un número elevado de células inmaduras, un cuadro clínico de comienzo agudo y evolución más agresiva de la enfermedad [2]. Las células eucariotas poseen una maquinaria compleja, responsable de la reparación de su material genético a las radiaciones ionizantes. Las proteínas involucradas en el desarrollo de la leucemia incluyen a P53, ATM, BRCA2, P21, entre otras [3]. La radioterapia en el tratamiento de leucemias, es aplicada a los órganos de riesgos infiltrados por la enfermedad generalmente en el sistema nervioso, y a los focos extra medulares de leucemia. El sitio más importante en la leucemia linfoblástica aguda es el sistema nervioso central, las células neoplásicas infiltran la piel, el globo ocular y otros depósitos tisulares que son sitios de desarrollo de focos extramedulares de células leucémicas [1]. 8

9 Las células neoplásicas se caracterizan porque presentan alteraciones en el ciclo celular, en la activación de la vía de apoptosis y deficiencias en la reparación del DNA; siendo la última característica la más importante para los tratamientos basados con radiación [2]. La radiobiología en el tratamiento del cáncer, se fundamenta en el estudio de los efectos citotóxicos, causadas por las radiaciones ionizantes sobre las células malignas, que traen como consecuencia la muerte celular. De ese modo, la radioterapia se convierte en un arma para tratar al cáncer, en nuestro caso la leucemia [3]. Los distintos tipos de leucemias, presentan diferentes anormalidades en su biología molecular, lo que puede conllevar a otros tipos de respuestas en el tratamiento oncológico, por este motivo es importante discriminar subtipos de neoplasias, que pueden responder mejor a un determinado tratamiento [1]. El objetivo de este estudio, fue evaluar el efecto de una dosis de radiación ionizante en la viabilidad celular, en diferentes subtipos de leucemias agudas. Las respuestas de las células frente a las radiaciones adsorbidas, varían de acuerdo a su linaje, tipo de células, fase celular, tiempo de duplicación y otros factores, en el caso de células leucémicas la respuesta según G. Steel, son células muy sensibles a la radiación, por lo que permite obtener un estudio en muy corto tiempo, además podemos verificar si la técnica de viabilidad celular, es factible para la determinación de la radioresistencia y radiosensibilidad en los cultivos celulares [3]. I.1 RADIOTERAPIA: La radioterapia se utiliza como tratamiento hace ya más de un siglo. Uno de los primeros informes de su uso data de 1899, poco después de 1895 cuando Roentgen descubre los rayos X, seguidamente en 1898 cuando Marie Curie descubrió el 226Ra. Es en 1922 cuando la oncología se establece como disciplina médica. Desde ese momento, la radioterapia, al igual que el resto de las técnicas utilizadas para tratar el cáncer, ha evolucionado mucho. La invención del equipo de teleterapia con 60 Co por Harold E. Johns en Canadá en la década de 1950, proporcionó un gran impulso en la búsqueda de energías fotónicas superiores y coloca la unidad de Cobalto en la vanguardia de la radioterapia por algunos años [5]. El 60Co es un isotopo radiactivo que se usa con 9

10 fines médicos por su energía y alta actividad específica. La primera máquina de radioterapia que utiliza el 60Co con fines médicos es llamada bomba de cobalto, se utilizó por primera vez en un paciente el 27 de octubre de 1951; el equipo se encuentra actualmente en exposición en la University of Saskatchewan, tal como lo menciona en su página, ubicada en la ciudad de Saskatoon - Canadá. Posteriormente en los años 1940 apareció un equipo especial, que mediante diferentes componentes y partes hace que el equipo cree su propia energía ionizante con altas dosis de radiación llamado acelerador lineal de electrones, que es un equipo que emite energías del orden de 4 hasta 22 megaelectronvoltios (MeV). El uso de fuentes radiactivas como el 60Co y el acelerador lineal de electrones son los dos tipos de equipos que más se usa en el tratamiento de cáncer utilizando radiaciones ionizantes. Por lo general los equipos de 60Co usados en radioterapia utilizan partículas u ondas de alta energía, llamados rayos gamma, que se utiliza para eliminar o dañar las células cancerosas. La radioterapia se conoce además como terapia de radiación [6]. La radioterapia es uno de los tratamientos más comunes contra el cáncer. La radiación a menudo es parte del tratamiento contra ciertos tipos de cáncer, tales como los cánceres de cabeza y cuello, vejiga, pulmón, leucemias, entre otros. Además, muchos otros tipos de cáncer son tratados con radioterapia. La mayoría de las células del cuerpo crecen y se dividen para formar nuevas células, sin embargo, las células cancerosas lo hacen más rápidamente que muchas de las células normales a su alrededor. La radiación actúa sobre el ADN que se encuentra dentro de las células produciendo pequeñas roturas [7]. Estas roturas evitan que las células cancerosas crezcan y se dividan, que a menudo causan la muerte. Puede que también las células normales cercanas se afecten con la radiación, pero la mayoría se recupera y vuelve a tener una función normal [8]. Para entender las diferentes maneras como se imparte la radiación ionizante, es necesario describir las distintas modalidades de irradiación, dependiendo del tipo de equipo de teleterapia, por esta razón decimos que los tratamientos de radioterapia, se realizan usando un acelerador lineal o un equipo de teleterapia, que tiene una fuente de 60 Co. A continuación, describimos rápidamente el equipo acelerador lineal de electrones. I.1.1: Aceleradores lineales (AL): En estos tipos de equipos, los electrones se producen en un cátodo incandescente los cuales son acelerados hasta un cuarto de 10

11 la velocidad de la luz en el cañón, usando un campo eléctrico pulsado. El producto de estos electrones, son introducidos en la guía de onda, en la cual el chorro de electrones se va acelerar según la energía que se va a trabajar. En esta guía aceleradora existe un campo electromagnético de alta frecuencia y alta potencia, el cual se encarga de transportar al chorro de electrones. Se crean pequeños paquetes que son acelerados aproximadamente al 99 % de la velocidad de la luz. Así los electrones acelerados pueden utilizarse directamente o en caso de formar haz de fotones frenarlos, haciéndolos chocar contra un blanco de material pesado, para que cedan su energía cinética en forma de fotones de rayos X. Con los equipos de radioterapia pueden alcanzarse energías muy altas. En su uso clínico son del orden de la decena de MeV ( 100 veces mayor que los equipos de rayos X y 10 veces mayor que los rayos γ del 60 Co. En este caso el equipo acelerador lineal, de uso clínico, Fig. 1, es isocéntrico y gira completamente 360. Los aceleradores lineales muchas veces generan haces de fotones y de electrones con varias energías, esto permite cubrir todas las necesidades de uso en el servicio de radioterapia. Además presenta una gran cantidad de accesorios, como colimadores asimétricos y multiláminas, dispositivos de imagen portal, cuñas dinámicas, aplicadores para radiocirugía, etc. Por todo esto son máquinas que requieren gran preparación y mucho tiempo, tanto para la puesta en marcha como para el programa de garantía de calidad y el mantenimiento. 11

12 FIG. 1. Cabezal de un acelerador lineal. Ref. [5] I.1.2: Equipo de radioterapia de Cobalto: Los equipos para terapia de uso médico que usan una fuente de 60 Co, emiten rayos gamma y se utilizan para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. Debido a que las máquinas de 60 Co, Fig. 2 requieren de mantenimiento especializado, por la energía que emiten, promedio de 1.25 MeV, hace que su fuente esté alojada en un sitio llamado recinto, que es blindado con plomo u otro material, según la marca del equipo, para evitar que la radiación salga a través del cabezal del equipo cuando se está tratando al paciente, denominada radiación dispersa, que es la radiación que se genera fuera del haz primario y contribuye a dosis menores en otras partes del cuerpo del paciente, durante su tratamiento, o cuando está apagado el equipo, que es la radiación que genera la fuente de 60Co durante su decaimiento y que atraviesa el recinto blindado, este tipo de radiación, contribuye en dosis al personal ocupacionalmente expuesto y constantemente está emitiendo radiación de fuga a diferencia del acelerador lineal que no la presenta, el promedio de radiación de fuga y contaminación se mide en Kerma (kinetic energy released per unit mass), que es la energía liberada por unidad de masa en un punto [9] se define así: K= La unidad del Kerma es el Joule/Kilogramo (J/Kg). El nombre de la unidad de Kerma es el gray (Gy) donde 1J/Kg = 1 Gy Las unidades de 60Co producen rayos estables, dicromáticos de 1,17 y 1,33 MeV, lo que resulta en un promedio de energía del haz de 1.25 MeV. La fuente contenida dentro del equipo debe sellarse para que pueda resistir temperaturas altas por posibles incendios en el edificio o centro clínico. La fuga del cabezal [10] con la fuente en posición Blindada es hasta 20 Gy h-1 a 1 metro de la fuente o hasta 200 Gy h-1 a 5 cm de la fuente. Esto puede contribuir a una proporción significativa de la dosis máxima permisible para el personal. 12

13 FIG. 2. Equipo de Cobalto Theratron-80. Ref. [6] I.2. DESCRIPCIÓN DE UNIDAD DE 60Co - THERATRON-80: El equipo Theratron-80 cuenta con una fuente de 60Co de 1.5 cm de longitud que se encuentra alojada dentro de un contenedor que se ubica a un extremo del gantry cuando el equipo está en posición de apagado, en la Fig. 3 se observa el gantry (forma de brazo) en cuyo extremo se encuentra conteniendo al colimador y al indicador de posición la fuente, a todo esto se llama cabezal del equipo su función es alojar a la fuente dentro de un contenedor que es capaz de desplazarse en el interior blindado con plomo a través de un embolo, de forma que tienen dos posibles estados, si la fuente está en el interior del blindaje se dice que es la posición de reposo (OFF), si se encuentra alineada con los colimadores del cabezal y expuesta al paciente se dice que está en posición de irradiación (ON). En el extremo opuesto del cabezal se encuentra una lámpara que sirve como indicador de la posición de la fuente, se enciende de color rojo cuando se está irradiando y se enciende de color verde cuando no se está irradiando es decir la fuente está dentro del cabezal. El movimiento del contenedor se consigue con un sistema hidráulico llamado 13

14 embolo el cual hace que la fuente se desplace de un lado hacia otro colocándola en posición de exposición (ON) y no exposición (OFF). FIG. 3. Cabezal de la Unidad Theratron-80. Ref. [6] El cabezal del equipo está instalado sobre un brazo llamado gantry, que es capaz de girar de 0 a 360 sobre un único punto llamado isocentro. En un extremo dentro del Gantry se encuentra el colimador, Fig. 4 que gira 360 en referencia al punto central del volumen tumoral del paciente, a este punto también se le denomina isocentro Fig. 6, que es un punto donde se cruzan el giro del grantry o brazo, eje de giro del colimador,eje de giro de la mesa y eje de giro del punto central del volumen tumoral del paciente. Teniendo una tolerancia de precisión de 0.2 cm. El colimador presenta una bandeja donde se coloca los accesorios modificadores del haz como cuñas físicas con ángulos de 15, 30, 45 y 60. Estas cuñas tienen la función de homogeneizar el haz cuando la superficie del paciente es poco homogénea, adicionalmente en el porta bandeja Fig. 4, se puede colocar los moldes del paciente en caso lo requieran para proteger los órganos de riesgos que pudieran estar dentro del campo de tratamiento. Estos moldes son confeccionados para cada paciente y para cada haz de irradiación, está elaborado de un material llamado Cerrobend que es una aleación 14

15 compuesta de 50 % de bismuto, 26,7% de plomo, 13,3% de estaño, y 10,0% de cadmio, y se fusiona a una temperatura de 70 C; presenta una densidad de 9,64g/cm3, este material es el más usado para la fabricación de los moldes y protecciones por ser reusable. La mesa del equipo; Fig. 4, es el dispositivo donde se coloca al paciente y gira sobre un eje fijo, y presenta movimientos de derecha a izquierda, adelante y atrás, arriba y abajo ademas de rotar isocentricamente en todos sus puntos. Sus componentes están elaborados de fibra de carbón ya que son radiotransparentes a las radiaciones al momento de irradiar al paciente, o al momento de girar el gantry y entregar dosis en un angulo diferente a 0. El equipo Theratron-80; presenta mandíbulas asimétricas es decir presentan movimientos independientes en los ejes X y Y, su distancia de tratamiento fija al centro del volumen a tratar es de 80 cm refiriéndose a esta distancia DFI (distancia fuente isocentro). La máxima entrega de dosis en profundidad que alcanza la fuente de Cobalto en un medio, es de 0.5cm llamándose a esta distancia dmax (distancia máxima), por este motivo es necesario colocar varios haces de radiación en el tratamiento de un paciente. FIG. 4. Partes del equipo Theratron-80. Ref. [11] 15

16 La fuente de 60Co, se encuentra encapsulada en un contenedor, el cual posee varias capas de diferentes materiales, como el acero y plomo para fines de blindaje y protección de la fuente radiactiva, en caso pudiera quedarse expuesta la fuente dentro del contenedor, este debe ser capaz de no destruirse. Uno de los motivos adicionales que se hace uso de la fuente de 60 Co, es por su facilidad de intercambio de una fuente por otra al estar encapsulada, así como por su decaimiento de la actividad que es lento, ya que su vida media es relativamente mayor, lo que hace generalmente que la sustitución de la fuente, sea realizada dentro de una vida media, mejorando los costos de tratamientos. I.2.1: Característica de una fuente de 60Co: Típicamente la fuente tiene un diámetro de 1.5 cm, y largo de 2.5cm, por ser pequeña favorece en la formación de una pequeña penumbra física. Este tipo de fuente, presenta una actividad del orden de TBq, y posee una tasa de dosis típica a 80 cm de 1 2 Gy/min. Su vida media es de 5,26 años; las partículas beta que se forman en su decaimiento, son absorbidas por la cápsula que protege a la fuente [12]. Cuando la fuente está en exposición, se prende una luz de color rojo, indicando que la fuente está en exposición, y la radiación como haz primario, está saliendo por el campo formado por el colimador, que va del rango de apertura de un campo de 5 x 5 cm 2 hasta 35 x 35 cm2. I.2.2. Decaimiento de una fuente de 60Co: La fuente de 60 Co decae a través del decaimiento beta (β), estas partículas son absorbidas por el encapsulamiento de la fuente. En la Fig. 5, hacia el lado derecho, se puede apreciar que ocurre en 99.9% por decaimiento β -, liberando energías de 1,173 MeV y 1,332 MeV. 16

17 FIG. 5. Esquema de desintegración del Co60. Ref. [13] Obteniéndose como producto final al 60 Ni. El decaimiento β- por lo general, consiste en la transformación de uno de los neutrones de su núcleo en un protón, entiéndase en el proceso que un electrón que es absorbido en la propia fuente, que lo lleva a ser un átomo de 60 Ni excitado. La energía de excitación es cedida mediante un decaimiento gamma (γ) consiguiente en la emisión de un fotón de 1.33 MeV y otro de 1.17 MeV obteniéndose una energía media de fotones de 1.25 MeV. para llevar el átomo de Níquel a un estado estable. I.2.1: Propiedades física de una fuente de Cobalto: Las propiedades físicas de la fuente de 60Co son las siguientes [5]. Energía de rayos gamma: 1,17 MeV y 1,33 MeV. Alta actividad específica de aproximadamente 9,3 TBq/g. Periodo de semidesintegración relativamente alto: 5,3 años. Constante de tasa de exposición: C [R.m2/ (Ci.h)] = 1,31. Constante de tasa de kerma en aire: C [ngy.m2/ (GBq.h)] =

18 Es importante entender que es el punto isocéntrico, debido a que todas las técnicas de tratamientos, son isocéntricas al volumen tumoral y es en base a la ubicación del punto isocéntrico, que gira el equipo alrededor del paciente, por eso se define isocentro al punto donde cruza el eje de giro del brazo, con el eje de giro del colimador y con el eje de giro de la mesa, Fig. 6. En la unidad de 60 Co, suele estar a 80cm de la fuente. Por lo que la precisión mecánica del equipo no debe variar de 5 mm de diámetro [10]. FIG. 6. Ubicación del isocentro de un equipo de Cobalto. Ref. [14] La utilización de 60Co en el tratamiento de enfermedades oncológicas, constituye actualmente, una práctica que ha alcanzado amplia difusión en el mundo entero. I.3: RADIACIÓN ELECTROMAGNÉTICA: Se describe la radiación electromagnética, como el evento que se propaga desde una fuente radiactiva a todas las direcciones. Por lo tanto, es una modalidad de propagación de energía en el espacio [15]. La radiación electromagnética es una doble onda, formada por los campos eléctricos y magnéticos, así como se muestra en la Fig. 7 que se encuentran en fase y cuyos planos de propagación son perpendiculares. 18

19 FIG. 7. Radiación electromagnética. Ref. [15] Toda onda está caracterizada por su frecuencia ( ν), que es el número de oscilaciones que efectúa el campo electromagnético en cada segundo, se expresa en hertzios (Hz), y por su longitud de onda (λ) que representa la distancia entre dos puntos máximos sucesivos de la onda y se mide en unidades de longitud [15]. Además de la luz visible, también las ondas de radio, los infrarrojos, los ultravioletas, los rayos X y los rayos gamma también son radiación electromagnética y se diferencian unas de otras en la longitud de onda y en la frecuencia, las cuales están relacionadas con la velocidad de propagación en el vacío. Cuando una onda electromagnética se propaga en un medio distinto del vacío, se dice que dicho medio es transparente para dicha onda. Un medio puede ser trasparente para unas ondas y opaco para otras. Por ejemplo, los tejidos blandos del cuerpo humano son opacos para la luz visible y relativamente transparentes para los rayos X. Todas las radiaciones electromagnéticas se presentan en un rango de energías, donde la luz visible se encuentra aproximadamente en el centro. Todas se pueden ordenar en el espectro electromagnético, de menor a mayor frecuencia (de mayor a menor longitud de onda), es decir, desde las ondas radioeléctricas más largas hasta los rayos gamma más energéticos. Observe en la Fig. 8 que la relación longitud de onda es menor el valor hacia la derecha y el valor de la frecuencia es mayor. 19

20 FIG. 8. Espectro de la radiación electromagnética. Ref. [15] La radiación electromagnética es energía pura y no es posible explicar mediante un solo modelo su Interacción con la materia y otros fenómenos, por ello que se admite que la energía que transporta la radiación electromagnética, esta constituida por pequeñísimos paquetes de energía llamados fotones o cuantos de radiación. Cada fotón tiene dimensiones muy pequeñas, que no cambian al propagarse por el espacio comportándose como una partícula, aunque la masa sea de material nula. Cada fotón posee y transporta una determinada cantidad de energía que es proporcional a la frecuencia: Donde: c: velocidad de la luz. Λ: longitud de onda. h: constante de Planck = 6.62 x Julios x seg. ó = 4.14 x ev x seg. Cada uno de los fotones de la luz visible tiene una energía de unos pocos electronvoltios; que es mayor que los de luz infrarroja, menor que la luz ultravioleta y mucho menor que los rayos X o rayos gamma, tal como se aprecia en la figura del espectro 20

21 electromagnético. Este tipo de radiaciones que tienen energías expresadas en mega electronvoltios, produce ionización en el átomo, por lo que se les llama radiaciones ionizantes [8]. I.3.1: Ionización: Todo átomo que reciba o interaccione con energía puede pasar a un estado excitado es decir los electrones pasan a ocupar la vacancia dejada por los electrones que fueron arrancados de su órbita y lo hacen desplazándose de órbitas de mayor nivel a otras de menor nivel. Pero si la energía es suficientemente grande, puede arrancar del átomo uno o varios electrones, entonces el átomo queda ionizado. La energía suficiente para arrancar un electrón de su órbita se denomina energía o potencial de ionización y es característica de cada átomo Fig. 9. FIG. 9. Ionización. Ref. [16]. I.3.2: Radiación ionizante: Toda la materia está formada por moléculas y átomos, así mismo los átomos consta de dos partes, una parte que es la órbita en donde giran los electrones cargados negativamente, y un núcleo que a su vez está formado por protones que son partículas que poseen carga eléctrica positiva y neutrones que no poseen carga eléctrica. En la naturaleza los átomos se encuentran con la cantidad de electrones igual al número de protones, entonces se dice que el átomo esta neutro y por lo tanto su carga eléctrica total es cero. Si esto no es así, se dice que el átomo esta ionizado y presenta carga eléctrica por lo tanto al átomo en ese estado se le llama ión. 21

22 Los átomos mayormente se encuentran en la naturaleza de forma estable, es decir en estado neutro, sin embargo, algunos átomos se encuentran de forma inestables, y están emitiendo espontáneamente radiación electromagnética, que pueden modificar su estructura debido a la búsqueda de su estabilidad al perder un electrón. A estos núcleos inestables se les denomina, radionucleídos o radioisótopos y al proceso de emisión, se le denomina decaimiento o desintegración radioactiva. Por otro lado, si los productos del decaimiento interaccionan con otro átomo y este, provoca la liberación un electrón, entonces decimos que ocurrió una ionización. Todos los fotones que presentan suficiente energía para producir una ionización producen radiaciones ionizantes, estas radiaciones son capaces de romper ligaduras que forman parte de los átomos, lo pueden hacer por grandes cantidades antes de perder toda su energía. Es por esta razón, que las radiaciones ionizantes causan efectos biológicos en la célula, al ionizarla o interactuar con un blanco celular [8]. La desintegración radioactiva, es un proceso físico y probabilístico, por lo que se puede predecir la frecuencia en que pueda suceder u ocurrir una desintegración, pero no podemos predecir en que momento ocurra, solo conocer la probabilidad de que se produzca el evento en un determinado intervalo de tiempo, esta probabilidad es independiente del momento en que un núcleo radioactivo es creado, por lo que, se deduce que los núcleos no envejecen. La desintegración radioactiva no depende de las influencias del entorno como presión, temperatura, reacciones químicas y otros. Por consiguiente, cada radionúclido está caracterizado por la denominación de vida media, que es lo que conocemos como el tiempo en el que la mitad de un conjunto de núcleos radioactivos se desintegra. Este período o vida media, puede tomar valores desde fracciones de segundos, hasta billones de años y es característico para cada radionúclido. Las radiaciones ionizantes también pueden producirse en procesos diferentes a las desintegraciones radioactivas. Por ejemplo, cuando se aceleran o frenan partículas con carga eléctrica, se emiten fotones capaces de ionizar. También es posible con dispositivos muy sofisticados como el ciclotrón, acelerador lineal que aceleran partículas cargadas, como núcleos o electrones, hasta altas energías. Las radiaciones ionizantes se pueden clasificar en: Radiación α (alfa): Se presenta generalmente en núcleos pesados, los cuales para alcanzar la estabilidad emiten una partícula alfa (, formada por 2 protones y dos neutrones, Observe Fig. 10, su penetrabilidad es muy baja por la carga que posee y notable masa. 22

23 Su energía tiene valores definidos dependiendo del radionucleido que lo emita, es decir su espectro es discreto. Ejemplo: FIG. 10. Decaimiento Alfa, ejemplo del 226Ra. Ref. [18] Radiación β (beta): Existen dos tipos de radiación β: - Decaimiento β-, Se presenta en núcleos en los cuales un neutrón se convierte en protón, liberándose un electrón (partícula beta negativa), además emitiéndose una partícula complementaria denominada antineutrino Fig. 11. La energía del espectro beta es un continuo a diferencia del espectro de la emisión alfa. Ejemplo: 23

24 FIG. 11. Decaimiento β- ejemplo de 60Co. Ref. [18] - Decaimiento β+, Se presenta en núcleos en los cuales un protón se convierte en neutrón, liberándose un positrón (partícula beta positiva), además emitiéndose una partícula complementaria denominada neutrino. Fig. 12. La energía del espectro beta es continuo a diferencia del espectro de la emisión alfa. 24

25 FIG. 12. Ejemplo de decaimiento β+ de 13N. Ref. [18] Radiación gamma (γ): Son fotones usualmente de muy alta energía, emitidos por núcleos inestables u otros procesos. El núcleo no cambia su identidad sino que únicamente pierde energía. I.4. RADIACIÓN GAMMA: Antes de definir el concepto de radiación gamma, primero diferenciemos los términos radiación e irradiación. La radiación es una manera de trasmisión de la energía que se transmite a través del espacio en forma de ondas electromagnéticas, ejemplo: microondas, la luz, el calor, los rayos X y los rayos gamma. Si la radiación presenta suficiente energía para provocar cambios en los átomos, se dice que es radiación ionizante por los efectos descrito anteriormente. La radiación γ es similar a la luz visible o a las ondas de radio, se diferencian en la longitud de onda que es muy corta para radiación γ y, por tanto, un nivel de energía más alto que la luz. Estas diferencias, facilitan la penetración profunda de la radiación gamma dentro de ciertos materiales, en nuestro caso es el paciente. La irradiación está referida al proceso que describe la exposición deliberada en forma controlada a un material por la acción de una fuente de radiación, como pueden ser los rayos gamma o un haz de electrones. La radiación γ ocurre cuando un núcleo excitado por decaimiento β- o β+, alcanza su estado fundamental ; generalmente producido a través de la emisión de uno o varios fotones γ. Un ejemplo de decaimiento γ es la transición de la resultante de la descomposición 60Co, en excitado, estable a través de una emisión de dos rayos γ con energías de 1.17 y 1.33 MeV [5]. La radiación (γ) está constituida por fotones y puede ser producida por elementos radiactivos o procesos como la aniquilación de un par positrón-electrón o través de fenómenos astrofísicos de gran violencia. La radiación gamma, debido a su alta energía y poder de ionización en profundidad de un material, son capaces de penetrar la materia a diferencia de la radiación alfa y beta, que su poder de penetración en la materia es mucho menor, por lo tanto pueden causar grave daño al núcleo de las células, es por este motivo que se utiliza para esterilizar equipos médicos y alimentos. 25

26 La energía que emite la radiación gamma se mide a través de una unidad que se llama electrón voltio (ev), con sus respectivos múltiplos como (MeV). Un MeV es la escala que corresponde a fotones gamma de longitudes de onda inferiores a 1011 m o a frecuencias superiores a 1019 Hz. Los rayos gamma se diferencian de los rayos X por su origen, este último se genera a nivel extranuclear, por un fenómeno conocido como frenado electrónico, a diferencia de los rayos gamma, que se producen por desexcitación de un nucleón, que se encuentra en estado excitado a otro de menor energía y por desintegración de isótopos radiactivos. La radiactividad existe en el entorno natural, ejemplo: Rayos cósmicos, que emite el sol. Isotopos radiactivos, que los encontramos en rocas y minerales. Mayormente los rayos gamma que son producidos en el espacio, no llegan a la superficie terrestre, pues estos son absorbidos por la alta atmósfera. I.4.1: Interacción de los rayos X con la materia: La interacción de la radiación electromagnética con la materia, se puede producir bajo cualquiera de los 3 procesos siguientes: Efecto fotoeléctrico. Dispersión Compton. Producción de pares. II.4.1.A: Efecto fotoeléctrico.: En este caso el fotón interactua con los electrones que se encuentran fuertemente unidos, o presenta una alta energía de ligadura, Fig. 13, es decir, con los electrones que se encuentran mas cerca al núcleo. El fotón que interactua cede toda su energía y por lo tanto desaparece, esto hace que el electrón sea arrancado de su órbita. El electrón es expulsado de su órbita y se llama un fotoelectrón [5]. EK h EB Dónde: h Energía del fotón incidente EB: Energía de ligadura del electrón 26

27 FIG. 13. Efecto fotoeléctrico.: hacia el lado izquierdo se observa la Interacción del fotón con un electrón de la órbita K, hacia el lado derecho se observa la emisión desde el átomo como un fotoelectrón. Ref. [9] Si el fotón tiene energía suficiente para arrancar electrones de la capa K, el 80% de sus Interacciones se producen con electrones de esta capa. La probabilidad de que se produzca un efecto fotoeléctrico. disminuye cuando se aumenta la energía de los fotones (es proporcional a I/E 3), aumenta cuando es mayor el número atómico del blanco (es proporcional a Z3) y es proporcional a la densidad del medio. La interacción fotoeléctrica predomina a bajas energías ( 100 KeV) con tejidos biológicos. I.4.1.B: Dispersión Compton: En este caso el fotón interacciona con uno de los electrones poco ligados al átomo es decir con los electrones mas exteriores, y como resultado se produce un fotón dispersado llamado fotón Compton dispersado, de menor energía que el incidente, y un electrón (electrón compton) con energía cinética, según se muestra en la Fig. 14, definida por: E= E + Ec. Donde; E es la energía del fotón incidente E es la energía del fotón secundario, y Ec es la energía cinética del electrón Compton. 27

28 El fotón secundario puede emerger en cualquier dirección con distintas energías según el ángulo, correspondiendo las energías mínimas a las direcciones cercanas a los 180 (retrodispersión) y las máximas a las direcciones cercanas a 0 (prácticamente igual a la del fotón incidente). La representación de esta interacción se puede ver en la Fig. 14. FIG. 14. Dispersión Compton. Ref. [9] La probabilidad de que se produzca una interacción Compton disminuye al disminuir la energía de los fotones, varia con el número atómico del material y es proporcional a la densidad atómica del medio. Esta Interacción predomina a energías intermedias (entre 100 y 1000 kev) en tejidos biológicos [5]. I.4.1.C: Creación de pares electrónicos: Proceso por el cual una partícula de energía suficiente, crea dos o más partículas diferentes Fig. 15, este proceso es característico de los aceleradores de partículas, donde se hacen colisionar partículas como electrones y positrones de muy alta energía, apareciendo toda clase de partículas que desconocíamos anteriormente. También es característico en algunas reacciones nucleares de alta energía y en los rayos cósmicos, donde se generan fotones (o rayos gamma) de alta energía que pueden crear dos o más partículas de masa igual o menor a la energía del fotón. Es característica la reacción γ e+ + e-, donde el fotón debe tener al menos una energía igual a la masa del electrón y el positrón (ambos tienen una energía en reposo de 511 kev), es decir, kev ó 1,022 MeV, para poder generar las partículas. Generalmente este proceso viene seguido del inverso, en el que el positrón generado se aniquila con un electrón de la materia que existe alrededor. Para que se dé este proceso es 28

29 imprescindible que exista en las cercanías del fotón inicial un núcleo (para que se cumplan las leyes de conservación de momento y energía). FIG. 15. Efecto producción de pares. Ref. [9] En la siguiente Fig. 16 se puede apreciar el predominio de efectos descritos. Muestra las regiones de predominación relativa de los tres mas importantes efectos con las materia, el número atómico y la energía del fotón, se toman como parámetro. Se observa la predominancia del efecto Fotoeléctrico a bajas energías, dispersión Compton a energías intermedias y creación de pares a altas energías. FIG. 16. Zonas predominio respectivamente de los efectos fotoeléctricos, dispersión comptom y creación de pares. Ref. [5] 29

30 I.4.2. Dosimetría de técnicas sencillas: La interpretación de datos de las unidades de tratamiento, es individual para cada máquina y cada energía, por lo que se cuenta con un conjunto de tablas, que suministran los parámetros dosimétricos relevantes bajo determinadas condiciones clínicas. Éstas son preparadas por un físico médico, a partir de las calibraciones y otras medidas. El problema fundamental consiste en conocer la tasa de dosis en cualquier punto del medio irradiado (normalmente agua, por similitud con el cuerpo humano). De esta forma, al prescribir una dosis en un determinado punto, podemos calcular el tiempo de irradiación y la dosis en otros puntos de interés. Según la fórmula para calcular la tasa de dosis [5]. Partiendo de un punto de referencia (con unas determinadas condiciones de referencia, tamaño de campo, distancia fuente-superficie (DFS), profundidad, etc.) [10], donde conocemos la tasa de dosis, y dependiendo de la técnica de irradiación, pasamos a calcular la tasa de dosis en otros puntos, teniendo en cuenta la diferencia entre las condiciones reales de irradiación y las condiciones de referencia (tamaño del campo, profundidad, DFS, utilización de bandejas, cuñas). Esto se consigue multiplicado la tasa de dosis de referencia por un conjunto de factores, lo que al final resultara, en la dosis para una determinada profundidad, tamaño de campo, y otros factores que se deben tener en cuenta. I.4.3. Dosis en profundidad región build up: Cuando un haz de fotones golpea la superficie del tejido, los electrones se ponen en movimiento, causando dosis y esta aumenta con la profundidad hasta que alcanza la dosis máxima en la profundidad conocida como dmax. Fig. 17, a medida que la energía del haz de fotones aumenta, se incrementa la profundidad de la región de acumulación. 30

31 FIG. 17. Región build up en circulo rojo se observa que aumenta con la energía de fotones. Ref. [5]. Pág. 59 Los efectos de interacción son más escasos en los tejidos subcutáneos con los fotones de alta energía, combinados con su gran penetrabilidad, hacen muy adecuado el tratamiento de lesiones profundas Fig. 17. I.4.4. Porcentaje de dosis en profundidad (PDD): Si aumenta la profundidad entonces el número de fotones disminuirá, a su vez va disminuyendo el número de electrones secundarios, a partir del dmax la dosis cada vez es menor. Por ejemplo: el máximo de dosis para fotones de terapia superficial se encuentra en la superficie, para el 60 Co es a 5 mm de profundidad y para fotones 18 MeV de un acelerador lineal alrededor de 3 cm. (Observe la Fig. 18, la diferencia del valor de dmax conforme va aumentado la energía de fotones). 31

32 FIG. 18. Curvas de dosis en profundidad (PDD) para 60Co y energías de 4, 6, 10, 18 y 25 MeV Ref [5]. Pag. 182 En las irradiaciones con fotones de alta energía, el dmax se encuentra por debajo de la superficie, esto hace que la dosis en la piel sólo sea una fracción de la dosis en dicho máximo, de forma que se infra dosifica. En los casos en que no se quiera esta reducción de dosis, se deberán colocar bolus (material utilizado en radioterapia, con el fin de compensar la distribución de la dosis en el paciente o para aumentar su valor en las estructuras del cuerpo del paciente situados a poca profundidad, se coloca directamente en la piel del paciente. La mayoría de bolus utilizan láminas con un espesor de 0,5-1,0 cm, el coeficiente de absorción de la radiación similar a la del agua ionizante. Tienen un espesor de 0,5-1,0 cm, el coeficiente de absorción de la radiación similar a la del agua ionizante), en técnica W de bolus a menudo se utiliza arroz, de forma que el máximo ocurra cerca de la piel. Cuanto mayor es la energía de los fotones más profundo es el máximo y menor es la dosis en la superficie. Por lo tanto el PDD se define como la relación, expresada como un porcentaje, de la dosis absorbida en el eje central en la profundidad (d) a la dosis absorbida en el punto de referencia dmax. Fig. 19,.Se tiene: PDD: Dd x 100 Dd0 32

33 FIG. 19. PDD donde d: profundidad x, D0 es la profundidad de referencia que usualmente es el dmax. Ref. [13] I.5. RADIOBIOLOGIA: Es la parte de la física médica, que estudia el efecto de las radiaciones en la células y es el tema principal a desarrollar en este trabajo de investigación; con el descubrimiento de la radioactividad en 1,896 por Henry Becquerel y el desarrollo de los Rayos X en 1,895 por William Conrad Roentgen, se observaba los efectos de las radiaciones en el ser humano, efectos cuya visualización han ayudado a mejorar las técnicas, tratamientos y optimización del uso de las radiaciones para fines médicos [2]. En términos generales la radioterapia se emplea en el tratamiento del cáncer, ya sea de modo paliativo o curativo actuando sobre la enfermedad; resecando el tamaño del tumor, eliminando, o controlando su crecimiento; la cantidad de radiación que se deposita en un tejido tumoral está determinada directamente por la radiobiología, mediante cálculos de tolerancia de dosis, y resistencia de dosis, etc. Los cálculos que se realizan para observar cuanta energía se va a depositar en un determinado tejido y en función del tiempo está a cargo de la radiobiología, que a su vez incluyen diferentes parámetros como tipo de tumor, cantidad, volumen, origen tumoral, 33

34 edad del paciente, estadio, tamaño, complicación de otros órganos adyacentes al tumor, etc. El uso de la radioterapia en el tratamiento del cáncer se fundamenta en los efectos citotóxicos de las radiaciones ionizantes sobre las células malignas que traen como consecuencia la muerte celular [2]. Las complicaciones del tratamiento radiante, surgen como resultado de la destrucción de las células que integran los tejidos normales. La llamada especificidad de la radioterapia, se basa sobre todo en principios físicos más que biológicos, por ejemplo, un plan de tratamiento bien diseñado, va a permitir la administración de una dosis apropiada al tumor, reduciendo al mínimo posible la irradiación de los tejidos normales, con objeto de prevenir posibles complicaciones. Sin embargo, los conceptos de radiobiología deben ser tomados en cuenta al seleccionar esquemas de fraccionamiento, en la determinación de las dosis máximas tolerables, en la planificación del tratamiento adyuvante, y cuando se plantea el uso de otras modalidades terapéuticas en combinación con la radioterapia [8]. La respuesta tumoral también va a ser influenciada por los patrones de proliferación y perdida celular del tumor en el momento del tratamiento y por el cambio de estos patrones durante el mismo. Aquellos tumores que poseen una gran proporción de células proliferativas (una alta fracción de crecimiento) pueden disminuir de tamaño de una manera más rápida y dramática después del tratamiento, hecho que se debe no a una mayor radiosensibilidad intrínseca, sino al hecho de que las células esterilizadas por la radiación van a morir en mitosis, mediante bloqueo de diferenciación. Por eso, las células proliferativas expresan las lesiones letales y mueren más rápidamente que las células en estado de reposo. Una reducción rápida del tumor entonces, no necesariamente implica una muerte celular de gran magnitud [17]. Igualmente, la tasa de reducción del tumor va a depender de otros factores, por ejemplo, en tumores que contienen grandes cantidades de tejido conjuntivo, el volumen del tumor puede permanecer constante mientras que la densidad de las células malignas ubicadas en el centro del mismo tumor disminuye. Los patrones de proliferación celular del tumor pueden cambiar después del tratamiento. Estos cambios pueden ser complejos y están en relación con diversos factores [19]. En primer lugar: las radiaciones van a inducir una variedad de bloqueos y retrasos que impiden que las células sobrevivientes y aquellas destinadas a morir, puedan progresar a través de los primeros ciclos celulares después del tratamiento. 34

35 En segundo lugar: la irradiación va a matar preferencialmente las células de cierta edad, dejando una población sobreviviente, cuya proliferación está parcialmente sincronizada, sincronización que a la larga decaerá debido a la variabilidad de la progresión en el ciclo celular de cada célula. Este fenómeno a menudo se denomina redistribución. En tercer lugar: las células en estado de reposo pueden ser reclutadas haciéndolas entrar en las siguientes etapas de proliferación del ciclo celular, esto puede lograrse a través de mecanismos de control homeostático o debido a mejoras en el ambiente, que permiten a la célula, expresar su habilidad inherente para proliferar. Todos estos procesos diversos pueden ocurrir después de la irradiación del tumor, su secuencia y aparición dependerá del esquema de radiación [8]. Como cantidad de dosis de radiación, tipo de radiación entre otros. Otro aspecto dentro del marco de la proliferación celular que puede influenciar la radioresistencia del tumor, es la proporción de células que tienen las mismas propiedades clonogénicas intrínsecas y por tanto tienen la potencialidad de producir una recidiva, debido a las grados de diferenciación celular. I.5.1. Relación dosis respuesta: La radiobiología es una ciencia que busca establecer las relaciones entre la dosis de radiación y la respuesta del organismo. Una relación dosis-respuesta es simplemente una relación matemática o gráfica entre los niveles graduales de dosis de radiación y la magnitud de la respuesta observada. En medicina, las relaciones de dosis - respuesta tienen dos aplicaciones importantes. Primeramente, las relaciones determinadas experimentalmente son usadas para diseñar los tratamientos rutinarios con fines de terapia para pacientes que sufren de enfermedades malignas. En segundo lugar, los estudios de radiobiología han sido diseñados para proporcionar información sobre los efectos de irradiación a bajas dosis. Estos estudios y las relaciones de respuesta-dosis son la base para las actividades reguladoras y son de particular significado en la radiología. 35

36 Cada relación de dosis-respuesta tiene dos características: es lineal o no lineal y tiene umbral o no tiene umbral [20]. La relación más simple es la relación dosis-respuesta de tipo lineal, donde la respuesta es directamente proporcional a la dosis. Cuando la dosis de radiación se duplica, la respuesta se duplica del mismo modo. Esta relación es denominada de tipo lineal sin umbral, es decir que esperara una respuesta ante cualquier dosis por pequeña que esta sea, Fig. 20. FIG. 20. Curvas Dosis- Respuesta el umbral es un nivel de dosis por debajo del cual no se observa una respuesta. Ref. [21] Las otras relaciones de dosis respuesta son de tipo no lineal con umbral, en general, a bajas dosis no se medirá ninguna respuesta, pero conforme esta se incremente sobre un umbral la respuesta crecerá hasta un punto donde esta respuesta será la misma para cualquier dosis. Fig. 20 [12]. I.5.2: Clasificación de Radiación en Radiobiología: Para uso en la radiobiología y protección radiológica, la cantidad física que es útil para definir la calidad de un haz de radiación ionizante es la transferencia lineal de energía (LET) [5]. En contraste con la potencia de frenado, que centra la atención en la pérdida de energía, por una partícula cargada en movimiento enérgico a través de un medio, el LET centra la atención en la velocidad lineal de la absorción de energía por el medio absorbente, como la partícula cargada atraviesa el medio. La comisión internacional de unidades y medidas radiológicas (ICRU) define el LET de la siguiente manera: LET de partículas cargadas en un medio es el cociente de/dl, donde de es la energía media impartida localmente al medio por una partícula cargada de energía especificada al atravesar una distancia de dl. En contraste con la potencia de frenado con una unidad típica 36