FACULTAD DE MEDICINA. Autor: Médico Cirujano. Tutor: Eduardo Mora C.I Profesora Titular

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1 REPUBLICA BOLIVARI IANA DE VENEZUELA UNIVERSIDADD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOSS PARA GRADUADOS POSTGRADO DE RADIOLOGIA SERVICIO AUTONOMO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO HALLAZGOS EN RESONAN NCIA MAGNETICA DE LA ESCLEROSISS MULTIPLE EN NIÑOS Proyecto de Investigación presentado ante el la División de Estudios Para Graduados de la Facultad de Medicina, para optar a Médico Especialista en Radiología Autor: Eduardo Mora C.I Médico Cirujano Maracaibo, 2011 Tutor: Dr. Eduardo Mora La Cruz C.I Médico Especialista en Radiología Profesor Titular Asesor Metodológico: Dra. Bethzaida De Parra C.I Dra. En Ciencias Médicas Profesora Titular

2 HALLAZGOS EN RESONANCIA MAGNETICA DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE EN NIÑOS

3 Eduardo Mora Lopéz HALLAZGOS EN RESONANCIA MAGNETICA DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE EN NIÑOS Proyecto de Tesis de Grado para optar al Título de Especialista en Radiología. Universidad del Zulia, Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo, Venezuela, Mayo de p. ABSTRACT La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central (SNC), que afecta a miles de pacientes a escala mundial. Es una enfermedad típica de adultos, sin embargo, la incidencia de casos en edad pediátrica ha aumentado en los últimos años, impulsado en parte por el surgimiento de la resonancia magnética (RM) y de técnicas especializadas como el T2 y el FLAIR, que han permitido plantear el diagnóstico de EM, con hallazgos radiológicos objetivos, que complementan la evaluación clínica. Para el diagnostico definitivo de la EM en adultos se han adoptado criterios específicos que permiten hacer un diagnóstico objetivo por RM (criterios de McDonald), sin embargo en múltiples estudios se ha planteado la necesidad de modificar esos criterios para así poder implementarlos en niños. En este proyecto se determina la incidencia de la EM en niños del Servicio de Neurología Pediátrica y del Servicio de Radiología del Hospital Universitario de Maracaibo, mediante la realización de estudios de RM con contraste, se miden y se clasifican las lesiones, por ende, se obtienen resultados que permiten plantear los mejor criterios para el diagnóstico de la EM en la edad pediátrica. Palabras claves: Esclerosis múltiple, niños, desmielinizante, resonancia magnética. Correo Electrónico: eduardoeml@gmail.com

4 3 TABLA DE CONTENIDO Pág. Abstract Índice General CAPÍTULO I: EL PROBLEMA Planteamiento del Problema Formulación del Problema Objetivos General Específicos Delimitación del Problema Justificación e Importancia Viabilidad y Factibilidad CAPÍTULO II: MARCO TEÓRICO Marco Teórico Conceptual Antecedentes de la Investigación Bases Teóricas Marco Teórico Operacional Definición Teórica de la variable Definición Operacional de la Variable Operacionalización de las Variables 23 CAPÍTULO III: MARCO METODOLÓGICO Tipo de Investigación Diseño De la investigación 26

5 Población y Muestra Técnica de recolección de Datos Método Técnica de Análisis los Datos.. 28 CAPITULO IV: Análisis y Discusión de los Resultados Análisis de los Resultados Discusión de los Resultados CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES BIBLIOGRAFÍA CITADA.. 39

6 CAPITULO I EL PROBLEMA

7 Planteamiento del problema La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad del sistema nervioso central, que se presenta con mayor frecuencia en el paciente adulto, pero en la actualidad se ha incrementado su incidencia en los pacientes pediátricos. Goetz, (2003) (1) la define como una enfermedad auto inmunitaria que afecta al sistema nervioso central (el cerebro y la médula espinal) (Pág. 212). Generalmente afecta más a las mujeres que a los hombres, lo más usual es que este trastorno aparezca entre los 20 y 40 años de edad, pero se puede observar a cualquier edad. Se desconoce la causa exacta, pero se cree que resulta de un daño a la vaina de mielina, el material protector que rodea las neuronas. Es una enfermedad progresiva, lo que significa que el daño a los nervios (neurodegeneración) empeora con el paso del tiempo, que se caracteriza clínicamente por disminuciones localizadas en la función nerviosa, lo cual puede incluir sensibilidad anormal o disminuida, disminución en la capacidad para mover una parte del cuerpo, cambios en el habla o la visión, u otra pérdida de funciones neurológicas, como lo plantea Poser, Paty, y Scheinberg L, et al. en 1983 (2) Los investigadores no están seguros sobre lo que desencadena un ataque. Los pacientes con esclerosis múltiple generalmente tienen un mayor número de células inmunitarias que una persona sana, lo que sugiere que una respuesta inmunitaria podría jugar un importante papel, Goetz (1). Al respecto autores como Lublin y Reingold (3), señalan que las teorías más frecuentes acerca de la causa apuntan a un virus o a un defecto genético, o a una combinación de ambos. También parece haber un vínculo genético en la enfermedad. El diagnostico clínico de esta patología, considerando las diversas formas de su presentación de la enfermedad; justifica la realización de estudios que pueden caracterizar neurológicamente e identificar las alteraciones estructurales del sistema nervioso central. Para la EM los estudios de elección son la resonancia magnética cerebral, los potenciales evocados y el análisis del liquido cefalorraquídeo, estos estudios paraclínicos en conjunto con la clínica establecen el diagnostico de esta enfermedad.

8 7 Folker, H. (4) realiza un estudio prospectivo de 39 pacientes menores de 15 años. Establece dos formas de presentación: forma infantil (<10años) y forma juvenil (>10años y <15años). La forma infantil presenta un curso remitente recurrente, pero la progresión será poca o nula después de la pubertad. Las formas juveniles suelen ser más severas, con frecuentes recaídas y en un 16% tendrán un curso crónico progresivo. La Organización Mundial de la Salud en el 2007 (5) señalo que en el mundo hay dos millones de personas que padecen el mal, que es una enfermedad relativamente común en Gran Bretaña, Norteamérica y Escandinavia. En cuanto a lo que se refiere a la genética, no es una condición hereditaria y no es causada por un gen específico. Sin embargo existe una probabilidad, menor al cinco por ciento, de que un niño desarrolle Esclerosis Múltiple si alguno de sus padres la padece. Desde 1950 con la aparición de la bioquímica moderna, la inmunología y la genética molecular ha sido posible diagnosticar oportunamente esta enfermedad así como diferenciar entre causas inflamatorias y metabólicas de desmielinización, estableciendo la esclerosis múltiple en la infancia como una entidad. Por tanto aunque es rara a esta edad hay que tenerla presente para así poder realizar un diagnóstico precoz. Kurtzke en 1975 (6) planteó la existencia de áreas geográficas de distinta prevalencia de EM, de forma que la enfermedad aumentaría conforme nos alejáramos del ecuador. Las zonas de alto riesgo presentarían tasas superiores a 30 casos por habitantes y abarcarían a Norteamérica, centro y norte de Europa, y el sur de Australia y Nueva Zelanda. España estaba englobada en la zona de riesgo medio junto al resto de la Europa mediterránea, sur de EEUU y norte de Australia y Nueva Zelanda, con prevalencias esperadas entre 5 y 30 casos. Los países asiáticos, África y Latinoamérica serían zonas de bajo riesgo, con prevalencias inferiores a 5. Esto hace que no se puedan extrapolar los datos de un área a otra basándose sólo en proximidad geográfica o de latitud. Si realmente se quiere conocer la prevalencia de la enfermedad en una zona se debe realizar un estudio allí. En Venezuela la situación epidemiológica de la EM en los niños según los Anuarios Epidemiológicos del Ministerio de Salud y Desarrollo Social, se observa que en nuestra población no hay diferencias con respecto a las cifras a nivel mundial, en lo que respecta a una mayor tasa de mortalidad en las hembras y a inicio entre los 11 a 19 años de edad. (7).

9 8 El Estado Zulia, específicamente en el Servicio de Neurología Pediátrica y de Radiología del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo, acuden niños con la probabilidad diagnostica de EM, de allí la importancia de establecer en nuestra población los hallazgos de esta enfermedad en la Resonancia magnética cerebral, una vez confirmado el diagnostico por evaluación clínica, potenciales evocados y estudio del liquido cefalorraquídeo y con la finalidad de establecer los patrones de estos hallazgos en la población infantil afectada Formulación del Problema De lo anteriormente planteado, se formula la siguiente interrogante: Cuáles son los hallazgos en la resonancia magnética de la esclerosis múltiple en los niños del Servicio de Neurología Pediátrica y del Servicio de Radiología del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo? 1.2. Objetivos de la Investigación Objetivo General Identificar los hallazgos en la resonancia magnética de la esclerosis múltiple en los niños del Servicio de Neurología Pediátrica y del Servicio de Radiología del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo Objetivos Específicos. Establecer la incidencia de la esclerosis múltiple en la población infantil del Servicio de Neurología Pediátrica del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo. Identificar la presencia de lesiones hiperintensas en las secuencias de T2 y de FLAIR, así como las lesiones con realce, posterior a la administración de medio de contraste paramagnético (gadolinio) en la resonancia magnética.

10 9 Definir el tamaño y la localización de las lesiones: infratentoriales, yuxtacorticales, periventriculares, núcleos grises o en alguna otra área del SNC en la resonancia magnética. Señalar la presencia de los denominados Huecos Negros en los estudios de RM de los pacientes pediátricos con EM (Secuencias de T1) Evaluar la aplicación de los criterios de diagnostico definitivo de la enfermedad en pacientes pediátricos Delimitación de la Investigación La investigación se desarrollará en el Servicio de Neurología Pediátrica y Servicio de Radiología del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo, Estado Zulia, en la población infantil con Diagnostico de Esclerosis Múltiple, durante el período de Noviembre 2007 hasta Diciembre Justificación de la Investigación La esclerosis múltiple hoy en día es una patología que ha incrementado su incidencia, probablemente debido al advenimiento de nuevas técnicas diagnosticas que permiten con mayor precisión, el diagnostico de esta enfermedad de forma más rápida y precisa, permitiendo así la aplicación oportuna de la terapéutica adecuada, de aquí se desprende la necesidad de establecer patrones de los hallazgos que desde el punto de vista neuroradiológico, tomando en cuenta que, a través del uso de la resonancia magnética se pueden establecer la aparición de las anormalidades por imágenes en la EM en la población infantil Esta investigación permitirá identificar los hallazgos más frecuentes encontrados de la EM en la población infantil, a través de la resonancia magnética, la cual se constituye en la actualidad el método ideal de estudio paraclínico por imágenes que permitirá no solo diagnosticar la enfermedad sino también evaluar la progresión de la misma y respuesta del paciente al tratamiento, lo que constituye una herramienta ideal para el seguimiento de esta patología. El

11 10 aporte de los resultados de la RM se consideran de gran importancia dentro de los criterios de los estudios paraclínicos de diagnostico definitivo de la enfermedad Así mismo la realización de este trabajo de investigación se justifica porque a partir de él se pueden generar otras investigaciones que profundicen los conocimientos de esta patología para mejorar la terapéutica y el establecimiento de una conducta precoz que pueda ofrecer al paciente una mejor calidad de vida y prolongación de la aparición de los cambios neurodegenerativos 1.5. Viabilidad y Factibilidad La realización de este estudio de investigación es posible, ya que el Servicio de Radiología e Imágenes que funciona en el Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo es uno de los más amplios y además en la región se cuenta con un Resonador, también en la referida institución existe un servicio de Neuropediatría en donde se atiende a un número suficiente de pacientes pediátricos con sospecha clínica de Esclerosis Múltiple, quienes son referidos al servicio de Radiología, para corroborar diagnóstico e instaurar la terapéutica adecuada. Teóricamente existe material bibliográfico y de revistas, el cual sirve de soporte a la teoría de esta investigación. Por otro lado el autor, tiene la autorización del jefe del Departamento de Radiología e Imágenes, del Director de la referida institución asistencial, y dispone de los recursos económicos para cubrir los gastos que ocasione la investigación, así como también el tiempo necesario para llevar a cabo los objetivos.

12 CAPITULO II MARCO TEORICO

13 Marco Teórico Conceptual Antecedentes de la investigación.- Ling-Ling Chan, Yih-Yian Sitoh, June Chong, Siew-Ju See, Thirugnanam N Umapathi, Shih- Hui Lim, Benjamin Ong. (8), realizaron una investigación titulada: Aplicación de los criterios de Mc Donald en la Resonancia Magnética en la Esclerosis Múltiple. En este estudio, se evaluó a través de los criterios de Mc Donald las RM para el diagnostico de esclerosis múltiple en un grupo de pacientes asiáticos, diagnosticados clínicamente con EM y definidos por las lesiones descritas en la RM, basados en la visualización de lesiones características en el escaneo por la RM. Se evaluaron a 49 pacientes de tres grandes institutos de neurología y se clasificaron. Se revisó cada RM por dos neurorradiólogos y se observaron la presencia de lesiones características en cerebro y medula espinal. Se aplicaron los criterios de Mc Donald evaluando la sensibilidad. Los resultados permitieron excluir a 9 pacientes, quedando la muestra finalmente constituida por 36 pacientes femeninos y 6 masculinos, los cuales predominantemente eran chinos en el 90%, con una edad promedio de 36,2 años. Los hallazgos de la RM a nivel cerebral y espinal fueron registrados y tabulados. Se utilizo una significancia estadística de p menor 0.01 entre los hallazgos encontrados en la RM y la sensibilidad de los criterios de Mac Donald, y se demostró que la aplicación de este criterio incrementaba el diagnostico en un 20%. En conclusiones el diagnostico basado en la utilización de los criterios de Mc Donald en las lesiones cerebrales en los pacientes quienes presentan clínicamente EM. Las menores modificaciones en la interpretación de los criterios de Mc Donald en la RM es un criterio significativo en el diagnostico en pacientes con clínica de EM tipo asiática. Masoud Etemadifar, Amir-Hossein, Nasr-Esfahani, Ramin Khodabandehlou, Amir-Hadi Maghzi. (9), en su trabajo titulado Inicio de la Esclerosis Múltiple en Niños: Reporte de 82 pacientes de Isfahan, Irán. La esclerosis múltiple es considerada como una enfermedad desmielinizante inflamatoria de los adultos jóvenes, solo en un 3% de los pacientes manifiestan la enfermedad antes de los 16 años. Este estudio considero las características demográficas y el inicio temprano de la enfermedad. Este fue un estudio prospectivo y se evaluaron a todo los pacientes con EM, a quienes se les iniciara la enfermedad antes de los 16 años y a quienes referían solo clínica de EM en Isfahan desde Octubre de 1997 hasta febrero de A todos los pacientes se les realizo una resonancia magnética y se analizaron acorde a los criterios de

14 13 Barkhof's. Se evaluaron por un periodo de 4.7 años. Los resultados evidenciaron que en 1238 pacientes con EM, 82 fueron identificados por su inicio temprano de la enfermedad, la frecuencia de los femeninos sobre los masculinos fue de 4.5:1. La edad media fue de 14.1 años considerando un rango de 5 a 16 años. En 53 pacientes (65%) el inicio fue mono sintomática y el remanente 29 (35%) fue poli sintomática, en el 87% los pacientes presentaron periodos de crisis y remisión, en el 17% fueron de evolución secundaria progresiva y 4 (5%) tuvieron un curso primario progresivo. Acorde con los criterios de Barkhof s, las características en la RM se observaron en el 98% de los casos. En conclusión, en este estudio se demostró que el inicio temprano de la EM tuvo una relación significativa con las características étnicas o geográficas diferentes, este estudio también mostro que los criterios de Barkhof s el cual es más usado en pacientes adultos también puede ser aplicado confiablemente en pacientes con inicio temprano de la enfermedad. D.J.A. Callen, M. M. Shroff, H. M. Branson, T. Lotze, D. K. Li, D. Stephens y B. L. Banwell (10). Publicaron una investigación titulada RM en el diagnóstico de la esclerosis múltiple pediátrica, donde plantean que todavía no se han adoptado criterios de RM para la esclerosis múltiple (EM) pediátrica, y, considerando que la RM juega un rol principal en el soporte de EM en adultos, buscan definir cuantitativamente las características de la RM en la EM pediátrica, que permitan distinguir esta entidad de otros desordenes neurológicos recurrentes nodesmielinizantes de la infancia, y proponer criterios por RM para clasificar la diseminación en el espacio de las lesiones en niños con EM. En el presente estudio se hace un análisis retrospectivo de los estudios de RM de 38 niños con diagnóstico clínico definitivo de EM y de 45 niños con enfermedades no-desmielinizantes con déficit neurológico recurrente (migraña, lupus eritematoso sistémico). En cada estudio se cuantificaron las lesiones hiperintensas en T2/Flair y se categorizaron de acuerdo a su localización y su tamaño, se compararon los grupos para así obtener unos criterios diagnósticos que se validaron con un cohorte independiente de niños con EM, como resultado se observaron diferencias claras entre los 2 grupos y proponen que la presencia de al menos 2 de los siguientes: 5 o más lesiones, 2 o más lesiones periventriculares, o 1 en el tallo cerebral, son capaces de distinguir la EM enfermedades no-desmielinizantes con un 85% de sensibilidad y un 98% de especificidad. Con estos resultados los autores proponen la modificación de los criterios de McDonald de lesiones diseminadas en el espacio que mejorara la precisión diagnóstica de estos criterios para EM en niños.

15 14 B. Banwell, M. Shroff, J.M. Ness, D. Jeffery, S. Schwid, B. Weinstock-Guttman. (11). realizaron una investigación titulada Características en la resonancia magnética de la esclerosis múltiple en pediatría. El uso de la RM ha revolucionado el diagnostico de la EM en adultos, y su uso nuevo y extenso para evaluar la eficacia de la terapia inmunomoduladora. La RM también ha sido usada para el diagnostico y seguimiento de la EM en niños, como se muestra en este estudio. En la presente revisión se consideraron la literatura disponible en RM en pediatría y las características específicas de la afectación de este desorden en el sistema nervioso central en niños comparado la aparición de las lesiones en niños con referencia a la de los adultos. En los resultados se evidencio que existe similitud entre la aparición de las lesiones en niños y la de los adultos, en los niños se puede presentar un fenotipo clínico de encefalomielitis aguda diseminada y puede ser indistinguible en los primeros ataques de la enfermedad con la EM. En conclusión los criterios específicos de la RM en el inicio de la enfermedad en pacientes pediátricos y los criterios predictivos de EM en niños, inicialmente puede presentarse como una enfermedad desmielinizante y la misma puede cambiar, pero las características por RM entre un síndrome desmielinizante monofásico y EM particularmente en niños pequeños. La presencia de clínica con lesiones silentes por RM es característica en EM. La RM es la técnica ideal para evaluar aspectos bioquímicos y de integridad del tejido cerebral en todo paciente pediátrico con EM. Krupp, L., Banwell, B., Tenembaum, S., plantean en su trabajo titulado Definiciones consensuadas propuestas para la esclerosis múltiple pediátrica y desordenes relacionados (12), hecho para el Grupo De Estudio Internacional para el Diagnóstico de la EM pediátrica, en el cual proponen qua para definir un caso de EM pediátrica se deben cumplir con los siguientes requisitos: La EM pediátrica requiere múltiples episodios de desmielinización del SNC separados en tiempo y espacio como en los adultos, sin embargo, eliminando el límite inferior de edad (por ejemplo se incluyen aquellos menores de 10 años). La RM puede ser utilizada para cumplir el requerimiento de diseminación en el espacio si se aplican los criterios de McDonald para una "RM positiva"; la RM debe mostrar tres de los siguientes cuatro hallazgos: 1) nueve o más lesiones de sustancia blanca o una que realce con gadolinio, 2) tres o más lesiones periventriculares, 3) una lesión yuxtacortical, 4) una lesión infratentorial

16 15 La combinación de un de LCR anormal y dos lesiones en la resonancia magnética (de los cuales una debe estar en el cerebro), también pueden satisfacer el criterio de diseminación en el espacio; El LCR debe mostrar bandas oligoclonales o un índice IgG elevado. La RM puede ser utilizada para satisfacer el criterio de diseminación en el espacio en el tiempo seguido del evento clínico inicial, incluso en la ausencia de un nuevo evento clínico desmielinizante; Nuevas lesiones en T2 o que realcen con Gadolinio, deben aparecer 3 meses después del evento clínico inicial. Un episodio con características clínicas de encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) no puede ser considerado como el primer evento de la EM Al igual que en los adultos, los niños con dos discretos eventos desmielinizante separados en el tiempo y espacio cumplen los criterios para EM. En los niños, estos eventos no deben cumplir con los criterios de EMAD. El criterio de la diseminación en tiempo y espacio puede ser satisfecho en la evaluación neurológica si la historia clínica y los hallazgos son consistentes con una enfermedad multifocal. El incumplimiento de los criterios de diseminación en el espacio en la RM no evita la posibilidad de hacer el subsecuente diagnóstico de EM, queda por determinar si estos criterios de RM aplicaran en niños como lo hacen en los adultos. Ante la circunstancia especial de un niño cuyo evento clínico desmielinizante inicial fue diagnosticado como EMAD, un segundo evento desmielinizante no-emad por sí solo no es suficiente para el diagnóstico de EM. El Grupo de Estudio cree que evidencia adicional de mayor diseminación en el tiempo, ya sea una RM con nuevas lesiones en T2 desarrolladas por lo menos 3 meses a partir del segundo evento, o un nuevo (tercer) eventos clínicos que aparezca al menos 3 meses posteriores al segundo evento, era necesaria. En el futuro, los criterios pueden ser modificados de tal manera que un segundo evento después de EMAD, con el cumplimiento de ciertos parámetros, se podría satisfacer el diagnóstico de EM. Sin embargo, hasta que dichos criterios pueden ser apoyados por investigaciones prospectivas, el Grupo de Estudio eligió un enfoque más conservador. La razón de esta decisión se basaba en la preocupación de que un evento de EMAD inicial, seguido de un segundo evento que no cumpla con los criterios de EMAD, aún podría reflejar una enfermedad desmielinizante transitoria. Se creía que el enfoque conservador de requerir una prueba más de que se trata de un proceso crónico, sería preferible a la posibilidad de etiquetar de forma incorrecta a un niño con EM. El Grupo de Estudio eligió utilizar el término EM pediátrica para así definir claramente el rango de edad de la cohorte en la cual aplica la definición, incluyendo la

17 16 adolescencia y la infancia, y así evitar otros términos como "EM de inicio temprano" o "EM de la infancia". Mar Tintoré, Alex Rovira, Maria J. Martínez, Jordi Rio, Pablo Díaz-Villoslada, Luis Brieva, Cecilia Borra s, Elisenda Grivé, Jaume Capellades, y Xavier Montalban (13), realizaron una investigación denominada Síndromes Desmielinizantes asociados: Comparación de diferentes imágenes por resonancia magnética como criterio predictivo para la definición clínica de la Esclerosis Múltiple. Varios autores han desarrollado criterios para la clasificación de las imágenes por resonancia magnética que finalmente sugieren la posibilidad de esclerosis múltiple. El propósito de este estudio fue evaluar y comparar la capacidad de tres set de imágenes por RM como criterios predictivos de conversión de asociación con síndromes desmielinizantes para definir clínicamente la esclerosis múltiple. El método utilizado en la investigación fue establecido con la observación de las imágenes por RM en pacientes que fueron prospectivamente estudiados y evaluados por dos neurorradiólogos independientes a cada paciente, basado en la clínica (presencia de dos ataques de la enfermedad con estabilización clínica posteriormente) y en la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo como criterios propuestos por Paty, Fazekas y colaboradores, y fueron calculados por Barkhof. Los resultados evidenciaron que la definición clínica de EM se realizó en el 31% de la población estudiada después de un seguimiento durante 28.3 meses. Según lo propuesto por Paty, Fazekas y colaboradores, se observo una sensibilidad del 73%; en cuanto a la especificidad se observo un 73%; el valor predictivo positivo en el 55%; y valor predictivo negativo en el 85%. Finalmente estos autores concluyeron que los criterios propuestos por Paty, Fazekas y colaboradores fueron más predictivos en conjunción con la definición clínica de la EM Bases Teóricas.- Fejerman y Fernández (14) definen a esta patología como una enfermedad de naturaleza autoinmune debida a la destrucción de la capa de mielina y de las fibras nerviosas y, secundariamente, a un daño neuronal progresivo. Esta enfermedad desmielinizante que puede presentar su inicio en la niñez se caracteriza por la ocurrencia sucesiva de focos de desmielinización diseminada en tiempos y espacio en

18 17 varias áreas de la sustancia blanca del sistema nervioso central, incluidas las regiones periventriculares, la medula espinal, el tronco encefálico, el cerebelo y el nervio óptico. La frecuencia de esta enfermedad en la edad pediátrica se ha subestimado y muchos casos publicados se consideraron ejemplos de EAD u otro tipo de entidades clínicas, incluso enfermedades metabólicas. Con el advenimiento de la química moderna y el desarrollo de la inmunología y la genética molecular se ha facilitado la diferenciación entre las causas metabólicas e inflamatorias en muchos casos de desmielinización y la esclerosis múltiple ha resurgido como una entidad nosológica diagnosticada en edades pediátricas. Fejerman y Fernández (14). Desde el punto de vista epidemiológico la EM tiene una prevalencia variable y en la actualidad se considera un riesgo de la población general, al respecto Fejerman y Fernández (14) señalan que se presenta en cada 1 de 1000 y en la población mundial de 2,5 millones de personas en el mundo Pág La edad de aparición es preferentemente entre los 20 y 40 años y de predominio en el sexo femenino y en reportes de estudio se observo que del total de la población el 2,5% al 5% son pacientes menores de 17 años. Con respecto a la etiología se han implicado factores ambientales (gradientes geográficos) y las infecciones, Wingerchuk DM, Weinshenker BG. (15) describen que hay evidencias en cuanto a un posible papel de los agentes infecciosos en la EM; en los factores genéticos muchos autores argumentan una carga genética de hasta 30% en gemelos monocigotos y un riesgo de recurrencia familiar hasta del 20% en el primer grado de consanguinidad. Granieri E, y Casetta I. (16) plantean en cuanto a la inmunopatogénesis que tradicionalmente se considera en la EM como un desorden autoinmune consistente en un proceso inflamatorio a cargo de linfocitos T, que se asocia a un reclutamiento secundario de macrófagos. El rasgo característico de la EM es la presencia de la PLACA el mecanismo inmunopatogénico es muy complicado e implica varios factores: Papel de la inflamación. Mimetismo molecular.

19 18 Factores amplificadores de desmielinización (anticuerpos desmielinizantes, citoquinas, radicales libres y excitotoxicidad). Patrones heterogéneos. Daño axonal. La desmielinización de la sustancia blanca puede ocurrir por afectación directa de la vaina de mielina (proteinasas, radicales libres, oxido nitroso, de los macrófagos y la microglia estimulados por la respuesta inflamatoria) o por toxicidad sobre los oligodendrocitos productores de mielina. La relativa complejidad de los mecanismos inmunobiológicos de la EM ha dado lugar a diferentes líneas de investigación dirigidas al descubrir los mecanismos de los aspectos que intervienen en el ataque inmune y el proceso de desmielinización. Clínicamente la esclerosis múltiple en niños se manifiesta según la serie de Duquette et al de 125 pacientes pediátricos en orden decreciente: síntomas sensitivos puros (26,4%), neuritis óptica (14%), diplopía (11%), síntomas motores puros (11%), trastornos de la marcha (8%), visión borrosa (6%) y ataxia (5%), síntomas motores y sensitivos (5%), neuritis óptica junto a otra manifestación del SNC (3%), mielitis transversa (3%), síndrome vestibular (1,6%), compromiso de esfínteres (0,8%). Mayoritariamente 56% presentan EMRR, 22% un curso progresivo, y el resto un curso mixto: Duquette P, Murray TJ, y Pleines J, (1987). En 1996 Lublin y Reingold (3) establecieron un consenso de definiciones de los subgrupos de esclerosis múltiple: Esclerosis múltiple. Exacerbación/remisión (EMRR). Episodios de deterioro agudo con recuperación y curso estable entre las recaídas. Esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP). Deterioro neurológico gradual con o sin recaídas agudas superpuestas en un paciente que previamente tenía EMRR. Esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP). Deterioro neurológico continuo y gradual desde el inicio de los síntomas. Esclerosis múltiple con recaídas progresivas (EMPR). Deterioro neurológico gradual a partir del inicio de los síntomas, pero con recaídas superpuestas subsiguientes.

20 19 El diagnóstico de la esclerosis múltiple clásicamente estaba clasificado en criterios clínicos de evidencia de lesiones del SNC, diseminadas en tiempo y espacio. Los criterios empleados a lo largo del tiempo son los de: Allison & Millar 1954, Schumacher 1965, McAlpine, Lumsen & Acheson 1972, McDonald & Halliday 1977, Rose et al 1976 y los de Poser et al Sin embargo, en el Panel Internacional sobre el Diagnóstico de EM bajo los auspicios de la U.S. NMSS (Sociedad Nacional de esclerosis múltiple de los Estados Unidos) y la IFMSS (Federación Internacional de Sociedades de esclerosis múltiple), se siguen empleando el concepto de eventos clínicos separados en tiempo y espacio. Mc Donald WI, Compston DAS, Edan G, et al. (17), reevalúan los criterios existentes, proponen no utilizar los términos de EM clínicamente definida y EM probable y recomiendan en cambio que sólo debe emplearse los términos de EM posible (para aquellos pacientes con riesgo para EM, pero en quienes la evaluación diagnóstica es equivoca) o Sin EM. La evidencia de diseminación en tiempo implica: más de un episodio de disfunción del SNC, bien caracterizado, evidencia objetiva por examen clínico, nueva lesión en la RMC y actividad en la RMC El empleo de la resonancia magnética cerebral (RMC) como medida clínica de la diseminación es uno de los cambios fundamentales en los nuevas guías del panel internacional. La RM es mucho más sensible que la tomografía computada para detectar las placas características de la EM, es por ello que la RM es la prueba más potente para confirmar el diagnostico de EM, así mismo es un medio fácil y cuantificable de la evolución de la enfermedad y parece proporcionar un medio similar para vigilar la actividad del proceso, así lo señala Latchaw, R. (18). Para establecer el grado de lesión de cada paciente se debe considerar la evidencia de diseminación en espacio la cual se establece mediante: la demostración clínica del compromiso de más de un área del SNC, aunque la RMC se ha empleado en el pasado para diseminación en el espacio, el uso recomendado de los criterios de Barkhof proveen un estándar más riguroso. El panel define como ataque (exacerbación o recaída) un episodio de deterioro neurológico de los observados en la EM, cuando los estudios clínico-patológicos establecen que las lesiones causales

21 20 son de naturaleza inflamatoria y desmielinizante. La separación entre los ataques debe tener más de 30 días. La anormalidad paraclínica incluye: RMC, los potenciales evocados y el líquido cefalorraquídeo. Los criterios para anormalidad cerebral en EM por RMC son: tres de los cuatro siguientes: una lesión que realza con gadolinio o nueve lesiones hiperintensas en T2 si no hay realce con gadolinio, al menos una lesión infratentorial, al menos una lesión yuxtacortical o al menos tres lesiones periventriculares. Potenciales evocados visuales en un nervio óptico no afectado clínicamente. Típicamente en EM: retardo pero preservación de la onda. LCR: glucorraquia normal, proteinorraquia normal o levemente elevada, celularidad (5-20 mononucleares). Síntesis de IgG intratecal: índice de IgG o taza de síntesis de IgG elevados, aumento de las cadenas livianas kappa libres o bandas oligoclonales. La presentación clínica aporta datos adicionales necesarios para el diagnóstico de EM, entre los cuales se incluyen la presencia de ataques y la evidencia clínica objetiva de dos o más lesiones. Noseworthy JH, Lucchinatti C, Rodríguez M, (19). Señalan que el diagnóstico diferencial debe hacerse entre otras entidades nosológicas con alteraciones metabólicas (leucodistrófias, alteraciones del metabolismo de vitamina B12), enfermedades autoinmunes (LES, polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica asociada con desmielinización del SNC, síndrome antifosfolípidos, etc.), infecciones (mielopatía por VIH, enfermedad de Lyme, etc.), enfermedades vasculares (vasculitis del SNC), genéticas (ataxias y paraplejías hereditarias, citopatías mitocondriales, atrofia óptica de Leber), lesiones de la fosa posterior y del cordón espinal (malformación de Chiari), neoplasias (tumores de cordón espinal, linfomas del SNC, síndromes paraneoplásicos), desórdenes psiquiátricos (conversión) y otras variantes de la esclerosis múltiple y desordenes asociados (neuritis óptica, síndromes aislados de tallo cerebral, mielitis transversa, encefalomielitis aguda diseminada, enfermedad de Marburg y neuromielítis óptica.

22 21 Espinosa, E y Pérez, J. (20) plantean que el tratamiento de la esclerosis múltiple está encaminado a la modificación del curso de la enfermedad deteniendo la progresión y previniendo las recaídas. El armamentario terapéutico ha mostrado efectividad en las formas de exacerbación/remisión y secundariamente progresivas que son por fortuna las más frecuentes de la EM. Los medicamentos aprobados por la FDA de los EE.UU. incluyen: Interferón Beta En la literatura se ha demostrado ampliamente la efectividad del interferón beta en el manejo de la EM exacerbación/remisión, disminuyendo el número y frecuencia de las recaídas. En niños se ha demostrado seguridad y tolerancia a este medicamento, Field MJ, Lohr KN (eds). (1992). Las dosis recomendadas en niños son: Interferón Beta 1ª (Avonex) UI (30 mcg) IM semanalmente (Rebif) UI (22 mcg) SC tres veces por semana Interferón Beta 1b (Betaferón) UI SCD cada dos días. Kappos L. (2001) señala que en los pacientes menores se emplea la mitad de la dosis. Recomendación A con nivel de evidencia I, utilizar interferón beta 1a o 1b para el manejo de la EM exacerbación/remisión y en el manejo de EM secundariamente progresiva. En los niños menores de 16 años los estudios realizados tienen una evidencia nivel III y recomendación grado C. En los pacientes con neuritis óptica en los cuales haya alto riesgo de esclerosis múltiple por imágenes RMC, se recomienda también el empleo de IFN beta. Nivel de evidencia II, recomendación grado B. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al and the Copolimer 1. (1995) en su estudio con el Acetato de Glatiramer (Copolimero 1) El copolimero 1 (acetato de Glatiramer) ha demostrado una disminución de la tasa de recaídas en los pacientes con EMRR, así como también una disminución de la discapacidad neurológica medida por la escala de Kurtzke, tiene una adecuada tolerancia, y el efecto adverso más frecuente es eritema y prurito en el sitio de aplicación, ocasionalmente eritrodermia, disnea, palpitaciones y ansiedad que desaparecen en menos de 30 minutos. Sin embargo, no existen estudios del empleo de este medicamento en niños. La dosis recomendada es de 20 mg /m2sc/día. Nivel de evidencia I recomendación grado A. Corticoides Los corticoides sistémicos han comprobado su efectividad en el manejo de la neuritis óptica (predispone 1 a 2mg/kg/día por vía oral durante aproximadamente 10 días con disminución gradual posterior. En las exacerbaciones agudas de la EM, el medicamento de elección es la metilprednisolona en bolos de 30mg/kg/día IV (máximo 1g/día) por un lapso de tres a cinco días, seguidos o no de prednisona oral en las dosis de 1 a 2 mg/ kg/día con posterior disminución gradual. También se ha demostrado que ellos disminuyen la progresión en las neuroimágenes de

23 22 las lesiones de la sustancia blanca en pacientes con EMRR. Nivel de evidencia II, recomendación grado B. Mitoxantrone (Novantrone) La FDA ha aprobado su empleo también en las formas de EMRR y secundariamente progresiva y es especialmente en esta última donde se ha comprobado su mayor efectividad, este antineoplásico ataca a los linfocitos T que son muy sensibles a su acción. Los estudios emplean dosis variables de 5 a 12 mg/m2/sc cada tres meses por un término de dos años, la tasa de recaídas se ha disminuido hasta en un 60%, sin embargo, existe toxicidad a largo plazo, en especial cardíaca, además leucopenia, amenorrea, alteración del ciclo menstrual. No existen estudios en niños. Nivel de evidencia II, recomendación grado B. Otros citotóxicos como ciclofosfamida, metrotexate, azatioprina y ciclosporina no han arrojado resultados satisfactorios. Inmunoglobulina G IV Algunos estudios han empleado la inmunoglobulina G IV en el tratamiento de la EMRR, bajo el principio de disminuir la tasa de recaídas y retardar la progresión de la enfermedad, se emplea a las dosis usuales de 400mg/kg/día por cinco días o 1g/kg/día por dos días y posteriormente 0.15 a 0,4 mg/kg/ mensual o bimensualmente por dos años. Nivel de evidencia III, recomendación grado C. Anticuerpos monoclonales, dentro de éstos tenemos a los anti-cd4 (cm-t412) que redujeron el número de linfocitos CD4 circulantes, sin que se observasen efectos secundarios en 21 pacientes logrando a su vez un enlentecimiento en el desarrollo de nuevas lesiones en la RMC. Nivel de evidencia III, recomendación C. Comi G, Martino G. (21). En la esclerosis múltiple se han establecido como factores pronósticos algunos criterios entre ellos: enfermedad progresiva desde el inicio, presentación motora o cerebelosa, corto intervalo entre recaídas, pobre recuperación entre recaídas y lesiones craneales múltiples en la RMC. En el seguimiento clínico se emplea la escala de discapacidad de Kurtzke nivel de evidencia IV. En ella se tienen en cuenta siete sistemas funcionales neurológicos con valores de 0 a 10, que nos da un índice claro de la evolución del paciente. Así mismo la RMC nos da información en cuanto a la actividad, progresión, desaparición o aparición de nuevas lesiones

24 23 desmielinizantes en el SNC, se recomienda su realización al menos cada seis meses. Es necesario además la evaluación paraclínica periódica con cuadro hemático y pruebas de función hepática en los pacientes que reciben interferón como tratamiento o dependiendo del tipo de tratamiento empleado Marco Teórico Operacional Definición Teórica de la variable. La esclerosis múltiple se define como una enfermedad de naturaleza autoinmune debida a la destrucción de la capa de mielina y de las fibras nerviosas y secundariamente, a un daño neuronal progresivo. Fejerman y Fernández (14). La RM es la prueba más sensible para confirmar el diagnostico de EM, así mismo es un medio fácil y cuantificable de la evolución de la enfermedad y parece proporcionar un medio similar para vigilar la actividad del proceso. Latchaw, R. (18) Definición Operacional de la Variable. La identificación de los hallazgos en la resonancia magnética de la esclerosis múltiple en los niños del Servicio de Neurología Pediátrica y del Servicio de Radiología del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo, se medirá a través de la evaluación de la incidencia de la EM en niños, la presencia de lesiones tipo huecos negros, de lesiones hiperintensas en T2/FLAIR, lesiones con realce posterior a la administración de gadolinio y lesiones infratentoriales, yuxtacorticales o tres lesiones periventriculares en la RM Operacionalización de las variables Objetivo General: Identificar los hallazgos en la resonancia magnética de la esclerosis múltiple en los niños del Servicio de Neurología Pediátrica y del Servicio de Radiología del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo.

25 24 Objetivos Específicos Variable Dimensión Indicador Establecer la incidencia de la esclerosis múltiple en la población infantil del Servicio de Neurología Pediátrica. Incidencia No. Casos / Tiempo Identificar la presencia de lesiones hiperintensas en las secuencias de T2 y de FLAIR, así como las lesiones con realce, posterior a la administración de medio de contraste paramagnético (gadolinio) en la resonancia magnética. Hallazgos en la resonancia magnética de la esclerosis múltiple Lesiones hiperintensas y con realce posterior al gadolinio en RM Presencia de lesiones. Realce de lesión en los niños Definir el tamaño y la localización de las lesiones: infratentoriales, yuxtacorticales, periventriculares, núcleos grises o en alguna otra área del SNC en la resonancia magnética. Tamaño de las lesiones Ubicación de las lesiones Pequeñas (< 0.5cm) Mediana (0,5-0,8cm). Grandes (>0,8cm). Infratentorial. Yuxtacorticales. Periventriculares. Señalar la presencia de los denominados Huecos Negros en los estudios de RM de los pacientes pediátricos con EM (Secuencias de T1) Lesiones Hipointensas en T1 Presencia de lesiones Fuente: Mora López, E

26 25 CAPITULO III MARCO METODOLOGICO

27 Tipo de Investigación La investigación será de tipo descriptiva prospectiva, porque pretende determinar los hallazgos en la resonancia magnética de la esclerosis múltiple en los niños del Servicio de Neurología Pediátrica y del Servicio de Radiología del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo Diseño de Investigación El diseño de investigación plantea una serie de actividades sucesivas y organizadas, que deben adaptarse a las particularidades de cada investigación y que indican los pasos y pruebas a efectuar y las técnicas a utilizar para recolectar y analizar datos, así lo señala Tamayo y Tamayo (2003). El diseño será considerado como no experimental en virtud de que no hay manipulación deliberada de las variables objeto a evaluación, sino que se observan los fenómenos tal y como se dan en su contexto natural para poder analizarlo y dar respuesta y solución, Hernández, Fernández y Baptista (2003). De acuerdo al tiempo en el cual se desarrollara la investigación, el estudio es transeccional ya que los datos se tomaran en un solo momento de tiempo en la investigación, luego de realizar las RM en los niños con EM. Hernández, Fernández y Baptista (2003) Población y Muestra La población que se estudiara estará constituida por 15 pacientes pediátricos que acudan al Servicio de Neurología Pediátrica y al Servicio de Imágenes del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo Estado Zulia con diagnostico clínico de EM. En toda investigación la totalidad de un fenómeno de estudio, incluye la totalidad de las unidades de análisis o entidades de la población que integran dicho fenómeno, es por esto que en este estudio se evaluara al total de la muestra identificada. Tamayo y Tamayo (2003).

28 27 Para la selección de la muestra se consideraran como criterios de inclusión: A los pacientes pediátricos que tengan diagnostico clínico de EM y que amerite RM, se excluirán a los pacientes que no cumplan con el criterio principal de inclusión: La presencia de manifestaciones clínicas sugerentes de EM. La muestra se establecerá considerando los criterios de inclusión y exclusión de la población, para ser definida posteriormente la muestra, esta no es más que una parte representativa de la población debidamente elegida, que se somete a observación científica en representación del conjunto, con el propósito de obtener resultados validos, así lo señala Hernández, Fernández y Baptista (23) Técnica de recolección de Datos. El equipo que se utilizara para cada estudio será un Resonador GE 1.5 Teslas, gradiente 77 MiliTeslas, modelo Signa Excite Método. Se evaluaran a los pacientes que acudirán al servicio de radiología, provenientes del servicio de Neuropediatría del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo, donde se le realizara una historia clínica detallada que incluye los antecedentes perinatales, examen físico así como resultados de estudios de imágenes anteriores. A cada paciente pediátrico que amerite sedación, se le administrara hidrato de cloral por vía oral a una dosis de 1 cc. x Kg de peso, para sedarlo y evitar movimientos durante el estudio. Posteriormente el paciente se coloca en el resonador, en posición supino y se procede a realizar cortes axiales, sagitales y coronales, en secuencias de pulso a predominio T1 y T2 con técnica de Fast Flair y Eco, así mismo cortes axiales, coronales y sagitales en secuencias de T1 posterior a la inyección IV de contraste paramagnético (gadolinio), seguidamente las imágenes son procesadas en la Workstation GE, modelo ADW 4.2.

29 Técnicas de Análisis La recolección de los datos se realizara a través de la historia clínica donde se especificaran los datos de cada uno de los pacientes y los resultados de RM. Las técnicas de análisis que se utilizaran son la estadística descriptiva mediante el uso de cifras absolutas y porcentajes, a través del paquete estadístico SPSS Versión 15.0 y los datos se presentan en tablas.

30 29 CAPITULO IV ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS

31 30 Análisis y Discusión de los Resultados En el siguiente capítulo se muestra el análisis y discusión de los resultados que permitieron identificar los hallazgos en la resonancia magnética de la esclerosis múltiple en los niños del Servicio de Neurología Pediátrica y del Servicio de Radiología del Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo con sospecha clínica de esclerosis múltiple, a través de la presencia de lesiones cerebrales en la población infantil. El diagnostico clínico de los pacientes evaluados fue confirmado a través de la realización de la resonancia magnética cerebral con gadolinio, observándose la presencia de lesiones estructurales cerebrales que confirmaron el diagnostico clínico en el 56.7% (17 pacientes) del total de la población estudiada (30 pacientes), observándose que en el 43.3% no se concluyo en esclerosis múltiple por no observarse lesiones que sugieran el diagnostico de esta patología. Tabla 1 Diagnostico por RM de Esclerosis Múltiple en la Población Infantil Análisis/Alternativa Fr % Positivo Negativo Fuente: Mora Lopez, La evaluación de la muestra estudiada, con diagnóstico confirmado por resonancia magnética, evidencio que la edad promedio de los pacientes fue de 8 años con rangos entre 11

32 31 y 18 años respectivamente, lo que muestra que la población afectada estuvo en edades escolares hasta la etapa de la adolescencia. Tabla 2 Edad promedio de la población Infantil con Esclerosis Múltiple Análisis/Alternativa Media+DE Edad 9.7± 3.19 Fuente: Mora Lopez, El sexo que predomino en la muestra del estudio fue el sexo femenino en el 76.4% de la población infantil con diagnóstico confirmado por resonancia magnética de esclerosis múltiple, mientras el sexo masculino solo mostro el 23.6%. Existe una tendencia marcada al sexo femenino en la muestra de esta investigación. Tabla 3 Sexo de la población Infantil con Esclerosis Múltiple Análisis/Alternativa Fr % Femenino Masculino Fuente: Mora Lopez, 2010.

33 32 La presencia de lesiones con realce posterior a la administración con gadolinio se observo solo en el 11.8% de la muestra con diagnóstico imagenológico, y en el 88.2% no se observo realce de lesiones. Tabla 4 Aparición de lesiones con realce posterior al gadolinio en la RM Análisis/Alternativa Fr % Positivo Negativo Fuente: Mora Lopez, La presencia de lesiones sin realce posterior a la administración de gadolinio se observo en el 100% de la muestra estudiada (17 pacientes). Tabla 5 Aparición de lesiones sin realce posterior al gadolinio en la RM Análisis/Alternativa Fr % Positivo Negativo Fuente: Mora Lopez, 2010.

34 33 La media de la cantidad de lesiones posterior a la aplicación de gadolinio fue de 0.11 con realce y de 29 lesiones sin realce, observándose diferencias estadísticamente significativas en la cantidad de lesiones según esta característica, en la muestra estudiada, con una P de Tabla 6 Promedio de lesiones posterior a la aplicación de gadolinio en RM Análisis/Alternativa Media+DE P (<0.05) Con realce Sin realce 0.11± ± * *P<0.05 Nivel de significancia. Prueba T para muestras relacionadas. Fuente: Mora Lopez, El promedio según la cantidad de las lesiones fue de lesiones menores de 1 cm, 3 lesiones entre 1 y 2.5 cm y 0.23 lesiones mayores de 2.5 cm, respectivamente, evidenciándose una clara tendencia a una mayor frecuencia a lesiones menores de 1 cm. Tabla 7 Promedio de lesiones según el tamaño en RM Análisis/Alternativa Menor de 1 cm >1 cm <2.5cm >2.5 cm Media+DE 25.35± ± ± 0.56 Fuente: Mora Lopez, 2010.