5. Obesidad, inflamación y complicaciones metabólicas asociadas Papel de los ácidos grasos Omega- 3 para contrarrestar la inflamación

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1 5. Obesidad, inflamación y complicaciones metabólicas asociadas. La grasa es un macronutriente importante para el crecimiento y desarrollo de todos los organismos. Sin embargo, la ingesta dietética de grasa ha sido implicada en el desarrollo y progresión de la obesidad y las enfermedades relacionadas. Pero, es importante tener en cuenta que no todas las grasas son iguales, y que el tipo de grasa ingerida es un agente determinante en la prevalencia de la obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Los ácidos grasos son unidades absorbibles de las grasas. Son ácidos carboxílicos con un número de átomos de carbono par (entre cuatro y veinticuatro) y su clasificación se basa en la longitud de su cadena, su estructura y la posición del primer doble enlace. De acuerdo con su estructura química, los ácidos grasos son clasificados como: - Ácidos Grasos Saturados: son generalmente de cadena lineal, tienen un número par de átomos de carbono y no tienen ningún doble enlace en su estructura, como por ejemplo el ácido palmítico y el ácido esteárico. - Ácidos Grasos Monoinsaturados: poseen una única insaturación en su estructura; a este grupo pertenece el ácido oleico, llamado comúnmente omega- 9 ya que su único doble enlace está situado en posición 9. - Ácidos Grasos Poliinsaturados: son aquellos que poseen más de un doble enlace entre sus átomos de carbono. Dentro de este grupo se encuentran los ácidos grasos omega- 3 y los omega- 6. Ácidos grasos omega- 3 Ácido alfa- linolénico (C18:3) Ácido eicosapentaenoico (C20:5) Ácido docosahexaenoico (C22:6) Ácidos grasos omega- 6 Ácido linoleico (C18:2) Ácido araquidónico (C20:4) Figura 1: Estructura de los ácidos grasos omega- 3 y omega- 6 Los ácidos grasos omega- 3 incluyen el ácido docosahexaenoico (DHA, C22: 6n- 3) y ácido eicosapentaenoico (EPA, C20: 5n- 3), y el ácido alfa- linolénico (ALA, C18:3n- 3). El ALA es un ácido graso esencial ya que el organismo no puede sintetizarlo y por tanto es necesario obtenerlo de la dieta. El ALA se encuentra en alimentos de origen vegetal como las semillas de lino y el aceite de linaza, además de otras como las semillas de

2 soja, cánola y las nueces. El organismo posee las enzimas necesarias para la conversión de ALA en DHA y EPA. Sin embargo, la conversión in vivo de ALA en EPA y DHA es limitada. Por ello, para que estos dos ácidos grasos alcancen las concentraciones adecuadas, deben ser aportados al organismo de forma regular y en cantidades suficientes a través de la dieta. El EPA y el DHA se encuentran mayoritariamente en el pescado azul y en el aceite de pescados como salmón, atún, caballa, arenque, anchoa, sardinas, entre otros. La tabla 1 resume las principales fuentes dietéticas de los ácidos grasos omega- 3 y omega- 6. Tabla 1: Fuentes dietéticas de los principales ácidos grasos omega- 3 y omega- 6 Familia Principales ácidos grasos Fuentes dietéticas Omega- 3 EPA (20:5 n- 3) y DHA (22:6 n- 3) Pescados grasos y en el aceite de pescados como salmón, atún, caballa, arenque, anchoa, sardinas Omega- 6 Ácido α- linolénico (18:3 n- 3) Ácido linoleico (18:2 n- 6) Ácido gammalinoleico (18:3 n- 6) Ácido araquidónico (20:4 n- 6) Verduras de hoja verde, algunos aceites vegetales: soja o semillas de lino, aceite de linaza o algunos frutos secos. Aceites vegetales: maíz, girasol, soja, ó en las margarinas. Aceite de onagra, prímula, borraja y grosella negra. Carne (grasas animales), hígado, huevos o pescado. Es bien conocido que el consumo de dietas ricas en grasa saturada promueve el desarrollo de obesidad, inflamación y resistencia insulinica. Por el contrario, el ácido oleico es famoso por sus efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular y hepática. Respecto a los ácidos grasos poliinsaturados (omega- 6 y omega- 3), hoy sabemos que un nivel alto del cociente omega- 6/omega- 3 (típico de las dietas occidentales, y cada vez más, en las dietas de todo el mundo), se asocia con un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, obesidad, diabetes tipo 2, particularmente en individuos genéticamente predispuestos. En este contexto, durante los últimos años, varios estudios e investigaciones clínicas han sugerido efectos beneficiosos asociados al consumo de ácidos grasos poliinsaturados (omega- 3) de origen marino sobre algunas de las complicaciones asociadas a la obesidad como la hiperlipidemia, la hipertensión arterial y otros factores de riesgo cardiovascular.

3 Los mecanismos de los efectos beneficiosos de los ácidos grasos omega- 3 sobre las complicaciones asociadas a la obesidad se han estudiado ampliamente, y se ha observado su capacidad para suprimir la síntesis de nuevos ácidos grasos y de inducir su oxidación en diferentes tejidos como el hígado, músculo esquelético y el tejido adiposo. En este contexto, se ha demostrado que los ácidos grasos omega- 3 son capaces de regular la expresión de genes implicados en estas rutas mediante la modulación de la actividad de factores de transcripción claves como es el caso del PPARalfa, cuya activación promueve la expresión de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos. Por otra parte, los omega- 3 reducen SREBP- 1 y ChREBP/MLX, lo que tiene como resultado la inhibición de la síntesis de novo de los ácidos grasos. Como tales, los ácidos grasos omega- 3 promueven un cambio en el metabolismo hacia la oxidación de los ácidos grasos y no hacia la síntesis de los ácidos grasos y su almacenamiento. El resultado de esta doble acción es un balance negativo de grasas, de ahí que los omega- 3 sean buenos candidatos para el tratamiento dietético de la hiperlipidemia y la obesidad. Las acciones beneficiosas de los omega- 3 se han relacionado también con sus acciones estimulantes de AMPK, una enzima que actúa como sensor del equilibrio energético celular, y que participa en la regulación de la homeostasis de la glucosa y los lípidos en tejidos metabólicos claves como el adiposo, el hígado y el músculo. Sobre el tejido adiposo, además de regular tanto el metabolismo glucídico como lipídico, los omega- 3 son capaces de modular la producción de algunas de las principales adipoquinas producidas por el tejido adiposo y que juegan un papel importante en la regulación de la ingesta y el gasto energético como es el caso de la leptina. También hay numerosos estudios que demuestran la capacidad de los ácidos grasos omega- 3 para incrementar la producción de adiponectina, una adipoquina con importantes propiedades insulino- sensibilizadoras, y reguladoras del metabolismo glucídico y lipídico. Así mismo modulan la producción de visfatina y apelina, entre otras. Hígado SREBP1 PPARα EPA/DHA Músculo Lipogénesis AMPK TG Adiponectina MCP-1 IL-6 Infiltración Macrófagos AMPK AGL n-6 Protectinas PGE LTB Tejido adiposo INFLAMACIÓN Figura 2: Acciones metabólicas y mecanismos de acción de los ácidos grasos omega- 3.

4 Las propiedades beneficiosas de los ácidos grasos omega- 3 se han relacionado también con sus propiedades antiinflamatorias. Así, se ha demostrado que el consumo de dietas ricas en omega- 3 podría ayudar a prevenir o contrarrestar el estado inflamatorio asociado a la obesidad. De hecho, se ha observado que la suplementación de la dieta con ácidos grasos omega- 3 provoca una reducción en la infiltración del tejido adiposo por macrófagos inflamatorios M1 y produce un descenso en la producción de citoquinas inflamatorias como TNF- α o IL- 6. Además, los omega- 3 son capaces de incrementar los niveles de adiponectina, con importantes acciones antiinflamatorias. También, se ha descrito que las propiedades antiinflamatorias de los ácidos grasos omega- 3 son debidas a su capacidad de contrarrestar la producción de mediadores inflamatorios clásicos como los derivados del ácido araquidónico (un ácido graso omega- 6). Además, en los últimos años, se ha demostrado que los omega- 3 sirven como precursores para la conversión a una serie de mediadores lipídicos bioactivos denominados resolvinas, protectinas y maresinas, con potentes propiedades antiinflamatorias y pro- resolutivas de la inflamación (Figura 3). Ácidos grasos omega-6 Ácidos grasos omega-3 LA ALA GLA SDA DGLA ETA AA 20:4 n-6 Fosfolípidos de membrana PLA 2 EPA 20:5 n-3 DHA 22:6 n-3 COX-2 acetilada/ citocromo P LOX 15 LOX COX 5 LOX 15 S-HETE 15 R-HETE 18-HEPE 17R-HpDHA 17S-HpDHA PGs LT 4 5 LOX 5 LOX 5 LOX 5 LOX LOX? 12 LOX Prostaglandinas Leukotrienos Lipoxinas E1 & E2 D1-4 Protectina D1 Maresina 1 PROINFLAMATORIOS ANTI-INFLAMATORIOS / PRO-RESOLUTIVOS Figura 3: Vías de producción de mediadores lipídicos bioactivos derivados de los ácidos grasos omega- 3 y omega- 6.

5 Se ha propuesto que estos mediadores lipídicos podrían contribuir a explicar las acciones beneficiosas subyacentes a los efectos de los ácidos grasos omega- 3 en obesidad y sus complicaciones metabólicas. De hecho, recientemente, se ha identificado que el tejido adiposo produce también estos mediadores lipídicos bioactivos, y que sus niveles están reducidos en obesidad. Por el contrario, la alimentación con dietas ricas en ácidos grasos omega- 3 incrementa los niveles de resolvinas, protectinas y otros mediadores pro- resolutivos de la inflamación en tejido adiposo. Además, estudios recientes han demostrado que la administración de algunos de estos mediadores lipídicos como la Resolvina D1 es capaz de disminuir la inflamación del tejido adiposo y mejorar la sensibilidad a la insulina en modelos animales de obesidad. Debido a estas propiedades antiinflamatorias, la suplementación con ácidos grasos omega- 3 podría ser beneficiosa no solo en la inflamación asociada a obesidad y en las complicaciones metabólicas y vasculares que le acompañan, sino también en la terapia de una serie de enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. Teniendo en cuenta sus propiedades beneficiosas, la Organización Mundial de la Salud y otros organismos recomiendan consumir dos veces por semana pescados con alto contenido en omega- 3 con el fin de reducir el riesgo de desarrollar enfermedades entre ellas las cardiovasculares.