Revisión. Introducción. Mundial de la Salud) define la enfermedad epiléptica como la repetición crónica de crisis epilépticas.

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1 Revisión Epilepsia catamenial. Consecuencias endocrinas e implicancias terapéuticas Catamenial epilepsy. Endocrine consequences and therapeutic implications Dra. Alejandra Belardo, Dra. Valeria Servetti, Dra. Gabriela Pagliano Servicio de Ginecología, Sección Endocrinología Ginecológica Hospital Italiano de Buenos Aires - alejandra.belardo@hospitalitaliano.org.ar Resumen La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas crónicas más frecuentes. Existe evidencia clínica y experimental de que los esteroides sexuales podrían influir en la frecuencia de las crisis epilépticas. Asimismo, las pacientes que padecen epilepsia suelen tener más frecuentemente desórdenes endocrinos reproductivos, por lo cual esta patología debiera ser tenida en cuenta en la evaluación de la paciente en el contexto de la consulta ginecológica. Dentro de la epilepsia, nos vamos a referir en particular a la epilepsia catamenial, que se define como la exacerbación de las crisis epilépticas en relación con el ciclo menstrual, caracterizadas por un incremento de por lo menos dos veces en su frecuencia. Una de las posibles causas que se postulan es que la exacerbación premenstrual de las crisis se atribuiría a la pérdida de los efectos anticonvulsivantes de la progesterona y existe evidencia de la eficacia de la progesterona natural en la disminución de la frecuencia de aparición de las crisis convulsivas. La medroxiprogesterona parenteral de depósito podría disminuir la frecuencia de las crisis cuando se administra en dosis suficientes para inducir amenorrea. El tratamiento con citrato de clomifeno es otra opción terapéutica de segunda elección para los casos en los que la terapia con progesterona no fue efectiva. Otra opción podrían ser los neuroesteroides o los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas. Dada la influencia de los esteroides gonadales en la epilepsia catamenial, en la actualidad, la progesterona podría ser una alternativa útil como tratamiento hormonal en coadyuvancia con la terapéutica antiepiléptica clásica en las pacientes que presentan alguno de los patrones de epilepsia catamenial. El tratamiento coadyuvante hormonal en las mujeres epilépticas debería considerarse en aquellas que presenten un patrón catamenial de crisis con resistencia a las drogas antiepilépticas clásicas. Palabras clave: epilepsia catamenial, epilepsia, convulsiones, progesterona, medroxiprogesterona, crisis epilépticas. Abstract Epilepsy is one of the most common chronic neurological diseases. There is considerable scientific and clinical evidence to indicate that sexual steroids have an important role in the pattern of seizure occurrence. Also, patients with epilepsy often have reproductive endocrine disorders more frequently, so this condition should be taken into account in the assessment of the patient during the visit to her doctor. Within epilepsy context, we will refer in particular to catamenial epilepsy, which is defined as seizure exacerbations in relation to the menstrual cycle, characterized by a two-fold or greater increase in seizure frequency in a particular phase of the menstrual cycle. Lower levels of the progesterone anticonvulsivant effects could be considered as one of the possible cause of the premenstrual exacerbations. There is evidence about the effectiveness of natural progesterone in decreasing the frequency of seizures. The deposit parenteral medroxyprogesterone may decrease seizure frequency when it is administered in doses sufficient to induce amenorrhea. Treatment with clomiphene citrate is another second-line treatment option for cases in which therapy was not effective. Other options could be neurosteroids or gonadotrofin releasing hormone analogues. At present, due to the influence of the gonadal steroids in catamenial epilepsy, progesterone may be useful as an adjuvant hormonal treatment together with classical anti-epileptic therapy in patients with some of the patterns of catamenial epilepsy. Adjuvant hormonal treatment in women with epilepsy should be considered in those patients showing a catamenial pattern of seizures with drug refractory epilepsy. Key words: catamenial epilepsy, epilepsy, progesterone, medroxiprogesterone, seizures. Introducción La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas crónicas más frecuentes. La OMS (Organización Mundial de la Salud) define la enfermedad epiléptica como la repetición crónica de crisis epilépticas. 41

2 Revista SAEGRE - Volumen XVIII - Nº 1 - abril de 2011 La prevalencia oscila entre 500 a 1000 epilépticos cada habitantes en los países occidentales. Las crisis epilépticas se clasifican en parciales con disminución de la conciencia o sin ella; parciales secundariamente generalizadas, generalizadas, unilaterales y, por último, las no clasificables. Aproximadamente el 50% de las mujeres que padecen epilepsia tienen crisis con mayor frecuencia en relación con la menstruación, lo cual llevó a pensar que los esteroides sexuales femeninos podrían tener una implicancia directa o indirecta en la aparición de las crisis a lo largo del ciclo menstrual 1. En la antigua Grecia, la naturaleza cíclica de las crisis epilépticas se atribuía a los ciclos de la luna. Galeno creía que el efecto de la luna sobre la periodicidad de las convulsiones epilépticas dependía de la mayor o menor exposición al sol; sus efectos eran débiles en luna creciente o menguante, pero fuertes en luna llena. En la Edad Media, se creía que un vapor que surgía desde el útero inducía las crisis epilépticas. Mucho tiempo después, en una reunión de la Real Sociedad Médica y Quirúrgica en el año 1857, Sir Charles Locock describió por primera vez la relación entre las crisis epilépticas y el ciclo menstrual. La epilepsia histérica (del griego hystera, que significa útero ) se limitaba solo a las mujeres, y se presentaban con una regularidad que se relacionaba en forma directa con la menstruación 2. En la actualidad, existe suficiente evidencia clínica y experimental que relaciona los esteroides sexuales con las crisis epilépticas, como así también la mayor prevalencia de desórdenes ginecoendocrinos en este grupo de mujeres 3. Se ha observado que las mujeres que padecen esta enfermedad neurológica presentan una incidencia mayor de ciclos menstruales irregulares, ciclos anovulatorios, desórdenes reproductivos y disfunciones sexuales. El ciclo menstrual es un evento neuroendocrino, caracterizado por la interacción de glándulas neuroendocrinas y órganos reproductores 4. Las crisis epilépticas son influenciadas por la variación fisiológica en la secreción de las hormonas sexuales durante el ciclo menstrual y durante toda la vida reproductiva de las mujeres con epilepsia. Existen tres estrógenos biológicamente activos: estradiol, estrona y estriol, los cuales son altamente lipofílicos y, por lo tanto, capaces de cruzar la barrera hematoencefálica. En el sistema nervioso central (SNC), el estrógeno posee efectos proconvulsivantes y en contraposición, la progesterona disminuye las descargas epileptiformes. Tanto el estrógeno como la progesterona han mostrado ejercer efectos significativos sobre el umbral de las crisis convulsivas 5. Se sabe que las convulsiones no ocurren al azar en la mayoría de las personas con epilepsia, sino que existen factores desencadenantes. Las crisis epilépticas tienden a agruparse sucediendo con un ritmo que muestra una periodicidad identificable y previsible. Cuando la frecuencia de las exacerbaciones de las crisis en las mujeres está directamente relacionada con el ciclo menstrual, se la denomina epilepsia catamenial, y a ella nos referiremos a lo largo de esta revisión. Esta relación se puede atribuir en primer lugar a las propiedades neuroactivas de las hormonas esteroideas y además a la variación cíclica en sus niveles plasmáticos. De esto se deduce que si las hormonas juegan un papel crucial en la aparición de convulsiones, estas mismas hormonas también podrían tener un papel en el tratamiento 6. Por definición, la epilepsia catamenial se refiere a la exacerbación de las crisis en relación con el ciclo menstrual, caracterizadas por un incremento de dos veces en la frecuencia de las crisis 7. Para llegar al correcto diagnóstico es necesario tener en cuenta los siguientes puntos: 1) Registrar los ciclos menstruales y las crisis convulsivas. 2) Medir la concentración de progesterona plasmática en fase lútea media (día del ciclo menstrual) para distinguir los ciclos de fase lútea normal de aquellos con fase lútea inadecuada (ciclos anovulatorios: progesterona sérica <5 ng/ml) 6. En la epilepsia catamenial se describen tres patrones: C1: las crisis se presentan con mayor frecuencia u ocurren en la fase perimenstrual (días 26 al 3) de un ciclo ovulatorio normal. Este patrón se observa en el 25-75% de las mujeres con epilepsia catamenial. C2: en este patrón las crisis se exacerban en la fase periovulatoria de un ciclo normal (días 10-13) (Figura 1). C3: en ciclos con fase lútea inadecuada, la exacerbación de las crisis ocurre desde el día 10 de un ciclo al día 3 del siguiente ciclo (el día 1 del ciclo es el primer día de la menstruación, y se asume que la ovulación ocurre aproximadamente 14 días antes del comienzo de la menstruación siguiente) (Figura 2). Estos tres patrones se pueden demostrar graficando los ciclos menstruales y las crisis, sumado a la progesterona plasmática de mitad de la fase lútea para diferenciar un ciclo con fase lútea adecuada de uno con fase lútea inadecuada 8. 42

3 Kim y colaboradores 9 realizaron un estudio prospectivo observacional en el que evaluaron a 79 mujeres que tenían entre 15 a 44 años y padecían epilepsia. De un total de 255 ciclos menstruales, 231 de ellos fueron ovulatorios y 24 anovulatorios. La exacerbación catamenial de las crisis epilépticas se observó en 37 de las 79 mujeres (46,8%) y en 108 de los 255 ciclos (42,4%) y fue más frecuente en los ciclos anovulatorios (70,8%) que en los ciclos ovulatorios (39,4%). Del total de las pacientes, el 46,8% de las mujeres presentó patrones de epilepsia catamenial; las crisis fueron más frecuentes durante la menstruación y en los días periovulatorios en los ciclos ovulatorios, y para las pacientes con ciclos anovulatorios, en toda la segunda mitad del ciclo 9. Fisiopatología Los esteroides sexuales actúan sobre el SNC, lo que generó la hipótesis de su influencia en la aparición de las crisis. Los estrógenos favorecen las crisis epilépticas, mientras que la progesterona tiene efectos contrarios, es decir, anticonvulsivantes. Diferentes auto- Día 1 Día 14 Día 28 Figura 1. Variaciones en los niveles de estradiol y progesterona durante el ciclo menstrual ovulatorio. Patrones C1 y C2 de exacerbación de las crisis convulsivas. Estrógenos Progesterona 5 Día 1 Día 14 Día 28 Figura 2. Patrón C3, exacerbaciones durante la segunda mitad de un ciclo con fase lútea inadecuada. Estrógenos Progesterona 5 res han relacionado la fluctuación en los niveles plasmáticos absolutos y relativos de los esteroides gonadales a lo largo del ciclo con los distintos patrones de epilepsia catamenial. Asimismo, se ha observado una asociación entre ciertos desórdenes endocrinos reproductivos y las descargas epilépticas, lo que sugiere un rol importante y crítico de las hormonas en la fisiopatogenia de la epilepsia catamenial 10. Tanto los esteroides gonadales como los adrenales actúan en el SNC mediante mecanismos genómicos y no genómicos. La acción genómica estrogénica en la excitabilidad neuronal está mediada por receptores citoplasmáticos neuronales. Los estrógenos potenciarían la excitabilidad neuronal mediante mecanismos postranscripcionales. El estradiol tiene la propiedad de aumentar la densidad de las terminaciones dendríticas y el número de receptores excitatorios NMDA, los cuales se encuentran en las neuronas del hipocampo. Los estrógenos incrementan la actividad de los receptores NMDA y nonmda. A diferencia de los estrógenos, la progesterona posee acciones contrarias a ellos, disminuyendo las descargas neuronales, las descargas epileptiformes y aumentando el umbral de las crisis. En el SNC se encuentran ampliamente distribuidos tanto receptores de progesterona (RP) como receptores de estrógenos (RE). De la misma forma que los estrógenos, la progesterona influiría a través de mecanismos genómicos en la actividad enzimática que controla la síntesis y liberación de varios neurotransmisores uniéndose al receptor citoplasmático. La progesterona no solo genera efectos propios, sino que también disminuye el número de receptores para estrógenos, antagonizando de esta manera su acción. La progesterona también actúa por mecanismos no genómicos. Entre ellos se destaca el efecto inhibitorio directo sobre la membrana de las células, debido a la acción de uno de sus metabolitos, la alopregnenolona. Este metabolito podría ser considerado como un regulador endógeno de la excitabilidad neuronal, con propiedades ansiolíticas, antiepilépticas y sedantes. La progesterona se metaboliza primero a dehidroprogesterona, a través de un mecanismo irreversible, y de este metabolito deriva la alopregnenolona, que también se sintetiza de novo en el cerebro. La alopregnenolona carece de efectos hormonales, pero es un esteroide neuroactivo que puede ser considerado como un regulador endógeno de la excitabilidad del cerebro con propiedades hipnosedantes 11. Ya nos habíamos referido anteriormente a la influencia que ejercen los esteroides adrenales en las crisis epilépticas. La alotetrahidrodesoxicorticosterona (alo-thdoc) es un metabolito de la desoxicorticosterona que se sintetiza en la glándula suprarrenal. Tanto 43

4 Revista SAEGRE - Volumen XVIII - Nº 1 - abril de 2011 la alopregnenolona como la alo-thdoc potencian la inhibición mediada por el GABA (ácido gamma-aminobutírico), que es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Ambos metabolitos actúan como un modulador alostérico positivo del receptor GABAa, prolongando la acción inhibitoria del GABA en las neuronas. La alopregnenolona es uno de los más potentes ligandos del receptor GABAa en el SNC, con una afinidad similar a la del flunitracepam y mil veces mayor que la del pentobarbital. Los glucocorticoides, incluida la corticosterona y la dexametasona, favorecen las descargas epileptiformes y las crisis en modelos animales por mecanismos que aún no han sido dilucidados. Los mecanismos proconvulsivantes de la corticosterona podrían estar mediados por receptores tipo I (receptores neuronales para mineralocorticoides), localizados principalmente en el hipocampo, que tienen una elevada afinidad por la corticosterona y por la aldosterona. La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) es un importante neuromodulador que tiene un papel fundamental en la respuesta al estrés y actuaría como un neurotransmisor excitatorio 9. Se ha observado que la frecuencia de las crisis epilépticas muestra una estrecha y significativa relación con la tasa plasmática de estradiol/progesterona. La relación estrógeno/progesterona es mayor en los días previos a la menstruación y durante la ovulación, y disminuye en la primera mitad de la fase lútea. La exacerbación premenstrual de las crisis se atribuiría a la pérdida de los efectos anticonvulsivantes de la progesterona y las exacerbaciones periovulatorias se deberían al aumento de estrógenos en los días previos a la ovulación sin la concomitante elevación de los niveles de progesterona que ocurren durante la ovulación. Las crisis epilépticas son menos frecuentes durante la segunda mitad del ciclo, coincidentemente con los niveles de progesterona más elevados en los ciclos ovulatorios. La fase lútea inadecuada se define como una alteración del ciclo que resulta de una secreción menor que la normal de progesterona en la segunda mitad del ciclo. El diagnóstico se logra mediante un dosaje de progesterona alrededor de los días del ciclo, que arroja valores menores a 5 ng/ml. Las tasas de estrógenos/ progesterona elevadas y las crisis epilépticas son más frecuentes en estas pacientes. Se postula también que las exacerbaciones premenstruales de las crisis se podrían relacionar con la disminución de los niveles plasmáticos de las drogas antiepilépticas tanto como con la pérdida de los efectos anticonvulsivantes de la progesterona. La caída de los niveles plasmáticos de las drogas antiepilépticas en el premenstruo se debería a mecanismos hepáticos y es más significativa en mujeres que padecen exacerbaciones de las crisis epilépticas en la fase premenstrual. La explicación estaría dada porque los esteroides gonadales y las drogas anticonvulsivantes son metabolizados por el mismo sistema microsomal hepático, el citocromo P450. En la fase premenstrual disminuyen los esteroides sexuales y aumenta la metabolización hepática de las drogas anticonvulsivantes, lo que determina la disminución de los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos 2. Desórdenes endocrino-reproductivos y epilepsia El ciclo menstrual está regulado por el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. La hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) se libera en forma pulsátil desde el hipotálamo y actúa sobre la glándula hipofisaria, estimulando la síntesis de las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH). Se observan alteraciones en la liberación de LH con relativa frecuencia en las mujeres con epilepsia parcial, así como también en aquéllas con epilepsia primaria generalizada. Las manifestaciones clínicas dependen en última instancia del tipo de epilepsia y de la terapéutica antiepiléptica utilizada. Los niveles de prolactina sérica y de la globulina fijadora de esteroides sexuales (SHBG) se encuentran frecuentemente elevados en mujeres con epilepsia parcial. Por otro lado, los niveles de tirotrofina (TSH), LH, estradiol y dehidroepiandrosterona (DHEA) se encuentran disminuidos y se ven afectados según el fármaco anticonvulsivante elegido para el tratamiento de estas pacientes. Las convulsiones parciales complejas son el tipo más frecuente de convulsión y tienen su origen en las estructuras del lóbulo temporal medial. La actividad puede propagarse desde allí hacia el hipotálamo y afectar la liberación hipofisaria normal de las gonadotrofinas (GTH), suceso que, a su vez, alteraría la síntesis adecuada de esteroides sexuales. La consecuencia de estas alteraciones se evidencia clínicamente en irregularidades menstruales, observadas con elevada frecuencia en las pacientes que padecen epilepsia, tales como ciclos anovulatorios y, en consecuencia, infertilidad. También se han observado niveles de prolactina elevados después de las convulsiones. Hace unos años, se proponía medir la concentración de esta hormona como un parámetro diagnóstico para diferenciar las crisis epilépticas de las no epilépticas. El aumento de los niveles basales de prolactina durante las crisis epilépticas diferenciaba a las convulsiones de otro origen. Una situación similar se observa con el cortisol y la hormona de crecimiento (HC), las cuales se elevan luego de las crisis. 44

5 En síntesis, las mujeres que padecen epilepsia presentan con mayor frecuencia disfunción ovárica, que se manifiesta clínicamente con falla ovárica prematura, síndrome de ovario poliquístico (SOP), ciclos anovulatorios o disminución de la fertilidad 12. Desórdenes endocrinos La amenorrea se presenta en el 14 al 20% de las mujeres que padecen epilepsia y la metrorragia en el 43% de ellas. La respuesta de LH al GnRH puede estar inusualmente elevada o disminuida, de acuerdo con el origen anatómico de las crisis epilépticas. La asociación entre las crisis del lóbulo temporal izquierdo y el SOP se observa cuando la respuesta al GnRH está aumentada, y la asociación con las crisis del lóbulo temporal derecho cuando la respuesta se halla disminuida. Lo amplitud de los pulsos de secreción de LH es mayor en las pacientes que padecen epilepsia. El SOP y el hipogonadismo hipogonadotrófico son más frecuentes en las pacientes que sufren epilepsia generalizada primaria. Estos desórdenes endocrinos, sumados a la hiperprolactinemia funcional, se hallan con mayor frecuencia en pacientes con crisis parciales del lóbulo temporal. Los trastornos endocrino-reproductivos más frecuentemente asociados a epilepsia del lóbulo temporal y a epilepsia generalizada primaria son los ciclos anovulatorios o fase lútea inadecuada. Dado que en cada ciclo se exponen las estructuras cerebrales a niveles sostenidamente elevados de estrógenos sin el adecuado aumento de progesterona, predomina la acción proconvulsivante de los primeros, lo que favorece la mayor frecuencia e intensidad de las crisis epilépticas en esta fase del ciclo 2. Menopausia Las mujeres experimentan un mayor número de ciclos anovulatorios al transitar la perimenopausia. Esto conduce a un aumento de la tasa estrógeno/progesterona y favorece el desencadenamiento de las crisis epilépticas 2. Una vez establecida la menopausia, la concentración de estrógenos gonadales se vuelve indetectable, lo que representa un efecto beneficioso para estas pacientes, teniendo en cuenta la acción favorecedora de las convulsiones que tienen estos esteroides. Las mujeres que presentaron un patrón de epilepsia catamenial durante sus años reproductivos experimentan una significativa reducción de las crisis epilépticas durante la menopausia, lo que nos lleva a la hipótesis de que los factores que influyen en la aparición de las crisis disminuyen en esta etapa de la vida de las mujeres. Se ha observado que la edad de la menopausia también está influenciada por esta enfermedad neurológica. Las pacientes con epilepsia tienen mayor riesgo de menopausia adelantada, con un promedio de 3 a 4 años de anticipación de la menopausia en la edad de presentación. También la frecuencia de las crisis tendría importancia, ya que se ha observado la menopausia a edades más tempranas en las mujeres que padecen crisis mensuales, con una edad promedio de 46,7 años, en comparación con las pacientes que sufren menos de una crisis epiléptica por mes, en quienes se registró un promedio de edad de menopausia de 47,7 años 5. Así como existe relación entre las alteraciones del ciclo menstrual y el tipo de crisis epiléptica, también se halló relación entre la edad de presentación de la menopausia y el tipo de epilepsia que padecen; por ejemplo, la menopausia precoz es muy frecuente en pacientes con crisis parciales del lóbulo temporal 5. Consecuencias óseas Las osteopatías se observan con elevada frecuencia en estas pacientes. Las mujeres con epilepsia constituyen una población de riesgo de padecer enfermedades metabólicas óseas y fracturas por fragilidad. Las mujeres alcanzan el pico de masa ósea en la tercera década de la vida, a partir de ese momento la densidad mineral ósea comienza a disminuir lentamente hasta la menopausia, cuando la pérdida ósea se acelera aún más debido a la carencia estrogénica. La terapia anticonvulsivante se considera un factor de riesgo para desarrollar osteoporosis como consecuencia del uso de drogas inductoras del sistema microsomal hepático, como fenitoína, fenobarbital y carbamacepina 12. Los mecanismos que se postulan en su patogénesis incluyen el aumento del metabolismo de la vitamina D en metabolitos inactivos, debido a que las drogas antiepilépticas inducen el metabolismo hepático. Otro de los mecanismos implicados es que estos medicamentos interfieren en la absorción intestinal de calcio y, por último, las drogas anticonvulsivantes tendrían un efecto directo a través de la inhibición de la respuesta celular a la hormona paratiroidea (PTH) 13. Otro mecanismo implicado en la etiología de la osteoporosis en estas pacientes son los desórdenes ovulatorios, que en muchos casos determinan la aparición de la amenorrea, generalmente por períodos prolongados, con el consecuente estado hipoestrogénico que favorece la pérdida de masa ósea. A la luz de estos resultados, es recomendable prestar especial atención a la salud ósea en las mujeres con epilepsia durante todas las etapas de su vida. El tratamiento con fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamacepina o ácido valproico es considerado un factor de riesgo de osteopenia temprana secundaria. Por todo esto, es de buena práctica solicitar una densito- 45

6 Revista SAEGRE - Volumen XVIII - Nº 1 - abril de 2011 metría ósea de columna lumbar y cadera a este grupo de mujeres en riesgo, la cual deberá repetirse cada 2 años sistemáticamente, o bien ante una fractura por fragilidad. La prevención, la detección temprana y el tratamiento adecuado son los elementos clave para prevenir complicaciones secundarias de la osteoporosis, que reducen la calidad de vida de las mujeres. Algunos autores proponen la suplementación con calcio y vitamina D en forma rutinaria a todas las mujeres con epilepsia como medida preventiva 14. Sexualidad Alrededor del 33 al 50% de las pacientes que padecen epilepsia experimenta algún grado de disfunción sexual. Las convulsiones producidas en las estructuras límbicas alteran la función del hipotálamo y del lóbulo frontal, estructuras importantes relacionadas con la regulación de la expresión de la libido y la excitación, lo que conduce a la disminución del deseo sexual. Dentro de la terapéutica anticonvulsivante, existen drogas antiepilépticas que alteran las concentraciones plasmáticas de los esteroides sexuales y esto influye directamente en el estado de ánimo y el comportamiento, lo que afectaría aún más el deseo sexual. El estado de hipoestrogenismo que sufren estas pacientes determina un menor flujo sanguíneo vaginal con la consecuente disminución de la lubricación, situación que tiene como consecuencia una mayor frecuencia de dispareunia y anorgasmia durante el coito 12. Consecuencias reproductivas La fertilidad es dos a tres veces menor en las mujeres con epilepsia, en comparación con la población general 14. La causa probablemente sea multifactorial, incluyendo factores sociales y genéticos, y no necesariamente se atribuiría sólo a la medicación antiepiléptica, aunque los fármacos son un importante factor contribuyente. Esto también se aplica a la disfunción sexual, que es más común en las mujeres con epilepsia del lóbulo temporal. Se estima que aproximadamente el 8% de los ciclos menstruales son anovulatorios en sujetos normales, pero se ha observado que pueden serlo hasta un tercio de todos los ciclos en las mujeres con epilepsia del lóbulo temporal 15. Anticoncepción No existe contraindicación para que una mujer con epilepsia en tratamiento utilice la anticoncepción hormonal oral como método anticonceptivo. Sin embargo, los niveles plasmáticos de los anticonceptivos orales (ACO) pueden verse afectados por las drogas anticonvulsivantes en función de las vías metabólicas que comparten en su degradación La inducción de la actividad de la enzima citocromo P450 hepática por algunos medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamacepina, oxacarbacepina, fenobarbital y primidona) aumenta la tasa de metabolismo de los estrógenos y progesterona, lo que disminuye la concentración plasmática de ambos esteroides. Existen drogas recomendadas para aquellas pacientes que eligen este método anticonceptivo. Las drogas como el valproato de sodio, la vigabatrina, lamotrigina, gabapentina, tiagabina, levetiracetam, pregabalina y las benzodiacepinas como el clobazam y el clonacepam no afectan la actividad de las enzimas hepáticas. Entonces, es importante saber si una paciente está tomando una droga inductora del sistema citocromo P450 antes de prescribir un anticonceptivo hormonal, así como es vital brindar asesoramiento adecuado cuando se prescriba una droga anticonvulsivante a mujeres que ya utilizan la anticoncepción hormonal como método anticonceptivo. Para las mujeres que reciben tratamiento antiepiléptico, sería beneficioso utilizar una dosis mínima de estrógenos de 50 µg diarios. En la Argentina existe una asociación de 50 µg de etinilestradiol con 250 µg de levonorgestrel disponible en el mercado. Es posible también utilizar un comprimido de 20 µg y uno de 30 µg, de etinilestradiol, siempre que los estrógenos y progestágenos que contengan los comprimidos sean los mismos. Por lo general, es más sencillo usar dos comprimidos de 30 µg del anticonceptivo elegido. La recomendación de una dosis de 50 µg de estrógenos suele ser preocupante para los pacientes por temor a una mayor incidencia de efectos secundarios, sin embargo, esta dosis, administrada en combinación con los fármacos antiepilépticos, es comparable a las dosis habitualmente utilizadas. De todas maneras, se estima que la tasa de fracaso del ACO en concomitancia con las drogas anticonvulsivantes aproximadamente duplica la de la población general, lo cual puede ser atribuible a la dosis hormonal insuficiente, lo que es casi totalmente prevenible 15. Tratamiento Sobre la base de lo referido anteriormente, es lógico pensar que para las pacientes que presentan epilepsia catamenial, el tratamiento hormonal podría constituir una alternativa útil en coadyuvancia con el tratamiento antiepiléptico cuando éste sea incapaz de controlar las crisis. A continuación se describen las terapéuticas propuestas: I. Progestágenos En ausencia de respuesta a la terapéutica clásica anticonvulsivante, el tratamiento con progesterona debería considerarse en dos situaciones: a) mujeres con epilepsia catamenial con fase lútea inadecuada documentada

7 por laboratorio; y b) mujeres con epilepsia catamenial sin alteraciones endocrinas reproductivas. El patrón de frecuencia de las crisis deberá presentarse al menos durante tres ciclos 2. El tratamiento con progestágenos se ha utilizado en pacientes con crisis epilépticas sensibles a las variaciones hormonales, por lo que las pacientes con fase lútea inadecuada podrían recibir un suplemento de progesterona exógena que favorecería la acción antiepiléptica 12. Dentro de los progestágenos, se incluyen la progesterona natural y los progestágenos sintéticos. El tratamiento con progestágenos se administra de dos formas: 1) Terapia cíclica con progesterona, que consiste en suplementos de progesterona durante la fase lútea, disminuyendo la dosis en forma paulatina antes de la menstruación o bien se administra la misma dosis durante toda la segunda mitad del ciclo. 2) Terapia de supresión, en la que el objetivo es suprimir totalmente el ciclo menstrual, generalmente con progestágenos inyectables o de acción prolongada, como el acetato de medroxiprogesterona de depósito o análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas 6. 1) Progesterona cíclica Existe evidencia suficiente acerca de la eficacia de la progesterona natural en la disminución de la frecuencia de aparición de las crisis convulsivas 16. Herzog y cols. realizaron un estudio con 8 mujeres que padecían crisis parciales complejas y ciclos menstruales con fase lútea inadecuada. Se les administraron supositorios de progesterona en el premenstruo o en la segunda mitad del ciclo, al azar, a una dosis de 50 a 400 mg cada 12 horas. La frecuencia mensual de las crisis disminuyó el 68% en un período de tres meses de tratamiento, comparada con los tres meses previos 17. En un estudio posterior, este mismo autor indicó progesterona cíclica, 100 a 200 mg cada ocho horas del día 15 al 28 de cada ciclo, concomitantemente al tratamiento antiepiléptico versus el tratamiento anticonvulsivante solo, en 25 mujeres con exacerbación de las crisis en el perimenstruo (14 de ellas con ciclos anovulatorios y 11 con ciclos ovulatorios). Observaron que 18 pacientes (72%) presentaron una disminución del 54% en la frecuencia de las crisis para las epilepsias parciales complejas y del 58% en la frecuencia de las crisis secundarias generalizadas en tres meses de seguimiento. La progesterona fue más eficaz cuando se administró durante toda la segunda mitad del ciclo, comparada con su administración en los días premenstruales y su disminución gradual cerca de los 3 o 4 últimos días del ciclo. El aspecto negativo de este descenso gradual es la aparición de un rebote con exacerbación de las crisis. A los tres años, 15 mujeres que continuaron con la terapia cíclica de progesterona sumada al tratamiento anticonvulsivante continuaban mostrando mejoría en el control de las crisis, tres pacientes no sufrieron más crisis, cuatro experimentaron una disminución del 75 al 99% y en ocho la reducción fue del 50 al 74%. En estas 15 mujeres, la disminución de las crisis parciales complejas fue estadísticamente significativa en el 62% de ellas, y las crisis secundarias motoras generalizadas tuvieron una reducción significativa del 74% (p<0,01 para ambas) 18. La progesterona natural se presenta en comprimidos y cápsulas en dosis que varían de mg y debe administrarse repartida en tres tomas diarias con intervalos de alrededor de 4-6 horas debido a su corta vida media. Para lograr niveles fisiológicos de progesterona en fase lútea, se sugiere administrar entre mg tres veces por día, con una dosis óptima de 300 a 600 mg/día. La dosis y el régimen utilizado debe ser el adecuado para cada paciente según la respuesta clínica y los niveles plasmáticos de progesterona, que deberán permanecer entre ng/ml. En nuestro país no se encuentra disponible la progesterona natural, pero sí disponemos de progesterona en forma micronizada vía oral, la cual ejercería efectos similares, aunque aún no existe suficiente evidencia científica. Es necesario disponer de más estudios para conocer la dosis y la forma de administración de la progesterona micronizada en la terapia coadyuvante del tratamiento antiepiléptico 6. Como otra opción terapéutica, Penovich 14 recomienda, para los patrones C1 y C2 de epilepsia catamenial, administrar la progesterona con disminución gradual de la dosis: del día 14 al 25 del ciclo menstrual, entre mg tres veces al día; los días 26 y 27, 50 a 100 mg tres veces por día; y el día 28, solo 50 mg tres veces por día, pero como dijimos previamente, este esquema de administración mostró una mayor frecuencia de exacerbaciones en los días en que recibieron menor dosis 14. 2) Progestágenos sintéticos de acción prolongada El acetato de medroxiprogesterona es un progestágeno sintético. La medroxiprogesterona de depósito (Depo Provera) es el anticonceptivo progestínico más conocido, actualmente sólo de uso hospitalario. Los efectos adversos incluyen: sangrado menstrual irregular, aumento de peso, sensibilidad mamaria, depresión, amenorrea, y otros que derivan de las consecuencias a largo plazo del efecto hipoestrogénico con el uso prolongado 5. La medroxiprogesterona parenteral de depósito podría disminuir la frecuencia de las crisis cuando se administra en dosis suficientes para inducir amenorrea. En 2009, Herzog publicó un estudio 6 en el cual evaluó a 14 mujeres con ciclos ovulatorios que padecían crisis parciales resistentes al tratamiento anticonvulsivante a 47

8 Revista SAEGRE - Volumen XVIII - Nº 1 - abril de 2011 las que les administró acetato de medroxiprogesterona por vía parenteral en dosis de mg cada 6 a 12 semanas. El autor observó una reducción de las crisis del 39%, aunque no está claro si este efecto se debió al efecto anticonvulsivante de la medroxiprogesterona o a las consecuencias hormonales de la amenorrea inducida. II. Citrato de clomifeno El citrato de clomifeno es un antiestrógeno con acción estrogénica y antiestrogénica en distintos órganos. En estudios realizados en ratas, se observó que ejerce un efecto antiepiléptico dosis dependiente 9. Se han registrado reducciones importantes de las crisis en casos aislados de mujeres y hombres. La dosis y forma de administración sugerida es de mg diarios los días 5 al 9 de cada ciclo. Este tratamiento debería considerarse como segunda línea y debería restringirse a los casos que presenten ciclos anovulatorios en los que no resultó la terapia con progesterona 9. Su uso es limitado por las consecuencias adversas, como son embarazo no deseado, síndrome de hiperestimulación ovárica y mastalgia 5. III. Neuroesteroides La ganaxolona es un esteroide neuroactivo que modula el complejo del receptor GABAa. Es un análogo sintético de la alopregnenolona que ha demostrado poseer propiedades anticonvulsivantes. Se observó una mejoría moderada de las crisis en dos mujeres con convulsiones perimenstruales tratadas con ganaxolona 300 mg dos veces por día a partir del día 21 de un ciclo hasta el día 3 del siguiente durante 3 a 6 meses. Aún es necesario obtener más datos acerca de esta opción terapéutica IV. Análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas Los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) se utilizan principalmente en el tratamiento de la endometriosis, ya que luego de una fase inicial de estimulación hormonal, ejercen una inhibición de la secreción de FSH, LH y esteroides sexuales 2. Los efectos adversos más frecuentes son sofocos y dispareunia, y los efectos a largo plazo, como osteoporosis y enfermedad cardiovascular, se deben principalmente al hipoestrogenismo. Hay dos estudios en los que se demuestra mejoría con esta terapéutica. Haider y Barnett en 1991 reportaron el caso de una mujer de 41 años a quien le administraron goserrelina en dosis de 3,6 mg, en forma subcutánea, cada 4 semanas. Los autores observaron una disminución de la frecuencia de las crisis, de 10 a 3 crisis en el período de aproximadamente 12 meses 19. Bauer en 1992 realizó un estudio sobre 10 mujeres de entre 20 y 50 años que presentaban crisis catameniales sin respuesta al tratamiento con carbamacepina, difenilhidantoína, fenobarbital y ácido valproico. Se les administró triptorrelina, un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotrofinas, en dosis de 3,75 mg en forma intramuscular cada 4 semanas, durante un promedio de 11,8 meses, en forma combinada con las drogas anticonvulsivantes o sola. Los resultados mostraron que 3 pacientes no padecieron más crisis; 4 tuvieron una disminución del 50%; 1 presentó crisis de menor duración; y en 2 no se observaron efectos terapéuticos. Estos resultados se obtuvieron en los dos primeros meses de tratamiento. De todas maneras, este estudio presenta falencias, ya que no fue controlado aleatorizado y, por otro lado, no se realizó un seguimiento prolongado de las pacientes 20. En un trabajo publicado en 1991, Herzog reportó una exacerbación de las crisis epilépticas en las tres primeras semanas de tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina, esto se debe a que al comienzo de la terapia con análogos se observa una hiperestimulación ovárica, para luego ejercer su acción inhibitoria sobre el eje. 3 Conclusiones La epilepsia catamenial es un trastorno que afecta al 30-50% de las mujeres con epilepsia. Existe suficiente evidencia científica para demostrar que los esteroides sexuales tienen propiedades neuroactivas y cumplen un rol tanto en la fisiopatología de la epilepsia como en el patrón de aparición de las crisis. Las mujeres con epilepsia presentan niveles menores de FSH y progesterona y una mayor relación de estrógenos/ progesterona. Si las hormonas sexuales están implicadas en la aparición de las crisis, se podría asumir que tendrían un papel importante en el tratamiento. Se han propuesto varios enfoques terapéuticos, pero todos se basan en pequeños números de pacientes. Es necesario un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para determinar la mejor opción de tratamiento para este subgrupo importante de mujeres con epilepsia. Referencias 1. Farreras-Rozman. Medicina Interna (14ª edición), Vol. II, sec. 12ª. Madrid: Harcourt. 2000: Foldvary-Schaefer N, Falcone T. Catamenial epilepsy: pathophysiology, diagnosis and management. Neurology 2003; 61(Suppl 2): S2-S Herzog AG. Reproductive endocrine considerations and hormonal therapy for women with epilepsy. Epilepsia 1991; 32(Suppl.6): S27-S El-Khayat HA, Soliman NA, Tomoum HY. Reproductive hormonal changes and catamenial pattern in adolescent females with epilepsy. Epilepsia 2008; 49(9): Foldvary-Schaefer N, Harden C, Herzog A, Falcone T. Hormones and Seizures. Cleve Clin J Med 2004 Feb; 71 Suppl 2:S11-8.

9 6. Herzog AG. Hormonal therapies: progesterone. Neurotherapeutics 2009 Apr; 6(2): Herzog AG, Klein P, Ransil BJ. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia 1997 Oct; 38(10): Klein P, Herzog AG. Hormonal Effects on Epilepsy in Women. Epilepsia 1998; 39(Suppl. 8):S9-S Kim GA, Lee HW, Park H, Lee SK, Lee SA, Kim YI, Song HK, Shin DJ, Hong SB. Seizure exacerbation and hormonal cycles in women with epilepsy. Epilepsy Research 2010; 90(3): Herzog AG. Psychoneuroendocrine aspects of temporolimbic epilepsy. Part II: Epilepsy and reproductive steroids. Psychosomatics 1999 Mar-Apr; 40(2): Scharfman HE, MacLusky NJ. The influence of gonadal hormones on neuronal excitability, seizures, and epilepsy in the female. Epilepsia 2006 Sep; 47(9): Review. 12. Tatum OG, Liporace J, Benbadis RS, Kaplan PW. Updates on the treatment of epilepsy in women. Arch Intern Med 2004 Jan 26; 164(2): Zahn CA, Morrell MJ, SD Collins, Labiner DM, Yerby MS. Management issues for women with epilepsy: a review of the literature. Neurology 1998 Oct; 51(4): Review. 14. Penovich PE, Eck KE, Economou W. Recommendations for the care of women with epilepsy. Cleve Clin J Med 2004 Feb; 71 Suppl:S Review. 15. O Brien MD, Gilmour-White SK. Management of epilepsy in women. Postgrad Med J 2005 May; 81(955): Review. 16. Herzog AG. Progesterone therapy in complex partial and secondary generalized seizures. Neurology 1995; 45: Herzog AG. Intermittent progesterone therapy and frequency of complex partial seizures in women with menstrual disorders. Neurology 1986; 36: Herzog AG. Progesterone therapy in women with epilepsy: a 3-year follow-up. Neurol 1999; 52: Haider Y, Barnett DB. Catamenial epilepsy and goserelin. Lancet 1991; 338: Bauer J, Wildt L, Flugel D, Stefan H. The effect of a synthetic GnRH analogue on catamenial epilepsy: a study in ten patients. J Neurol 1992; 239: