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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/13 A61K 9/00 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Dispositivo para la administración vaginal de tamoxifeno o sus análogos. k Prioridad: GB k 73 Titular/es: HOECHST MARION ROUSSEL 1, Terrasse Bellini Puteaux, FR k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Matlin, Stephen Alan y Wilkins, Andrew Thomas k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Dispositivo para la administración vaginal de tamoxifeno o sus análogos. Esta invención se refiere a dispositivos médicos especiales adaptados a la colocación o implantación en un organismo viviente. Tales dispositivos constan típicamente de un material compuesto, por ejemplo un anillo de elastómero, que es inerte en el medio de utilización, y de un compuesto activo que debe liberarse de la matriz inerte a una velocidad controlada, durante un tiempo prolongado. Este tipo de preparación farmacéutica se diferencia de otros tipos de composiciones farmacéuticas que liberan el medicamento mediante disolución en el tracto gastrointestinal, como en un comprimido, una cápsula o una disolución acuosa. Es bien conocido que los polímeros de silicona constituyen un soporte inerte a partir del cual puede liberarse un compuesto farmacéuticamente activo en un medio envolvente. Por ejemplo, el documento EP-A informa sobre preparaciones farmacéuticas que contienen un elastómero de silicona y una sustancia farmacológicamente activa que pueden implantarse o insertarse en una parte del cuerpo en la que se desea que se libere la sustancia farmacéuticamente activa. El documento WO informa sobre anillos vaginales de silicona y una sustancia farmacológicamente activa que se utilizan en el tratamiento de la vaginosis bacteriana. Losdispositivosmédicos descritos en la técnica anterior no pueden aplicarse más que con fines muy específicos, porque presentan un problema que consiste en que la cantidad de medicamento liberada a partir de la matriz de silicona es pequeña, y dosis más elevadas no pueden mantenerse durante un tiempo prolongado a una tasa definida. Como consecuencia, es necesario remplazar frecuentemente estos dispositivos por preparaciones frescas o recientes que contengan una fuerte carga de medicamento para su administración. Esto se traduce en un gasto inútil y una falta de comodidad para la usuaria, ya que estas preparaciones farmacéuticas deben colocarse y retirarse frecuentemente de la parte del cuerpo en que debe liberarse el medicamento. Recientemente ha habido un gran interés en el tratamiento del cáncer, en particular del cáncer de mama. Se han puesto a punto varios métodos de tratamiento en el curso de los últimos años, y se han producido igualmente discusiones sobre la profilaxis del cáncer de mama en las personas de alto riesgo. En el documento GB , se ha dado información sobre un grupo de compuestos aromáticos: se trata de sustancias fuertemente activas para el tratamiento del cáncer, pero estas tienen algunos efectos secundarios importantes cuando se administran por vía oral. La invención siguiente se refiere a dispositivos médicos especiales que pueden utilizarse con ventaja para la profilaxis y el tratamiento del cáncer de mama, de orígenes diversos. Además, los dispositivos médicos pueden emplearse para el tratamiento del carcinoma pancreático, del carcinoma endometrial, del cáncer de ovario y del carcinoma renal. Según un aspecto de la presente invención, se propone un dispositivo médico destinado a ser insertado en una cavidad vaginal, que consta de un anillo de elastómero que contiene eventualmente un plastificante y otros aditivos, y que contiene un compuesto farmacológico activo de fórmula (I): (I) en la que R 1 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene1a6átomos de carbono; R 2 representa un radical alquilo que contiene 1 a6átomos de carbono; nrepresentaunnúmero entero de 2 a 6; preferentemente 2; R 3 yr 4,idénticos o diferentes, representan cada uno radicales arilo (C 6 -C 12 ) que pueden llevar eventualmente uno o dos sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo (C 1 -C 6 )yalcoxi(c 1 -C 6 ); y R representa un radical (C 1 -C 6 ): o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como compuesto farmacológicamente activo se utiliza, con preferencia, una sustancia de fórmula (Ia) conocida con el nombre de tamoxifeno: (Ia)

3 3 ES T3 4 Se puede igualmente utilizar una sal farmacéuticamente aceptable de tamoxifeno, por ejemplo citrato de tamoxifeno. La utilización de ciertas sales lipófilas puede mejorar, a la vez, la liberación a partir del dispositivo y la absorción en la circulación general. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de tamoxifeno con ácido pamoico (C 23 H 16 O 6 ) yácido esteárico (C 18 H 36 O 2 ). El anillo de elastómero según la invención está constituido preferentemente por un elastómero de silicona; sin embargo, se pueden emplear otros elastómeros tales como polietilén-acetato de celulosa o copolímeros basados en etileno y acetato de vinilo. El elastómero de silicona utilizado en la presente invención puede ser cualquier elastómero de calidad médica que se adapte a su utilización como matriz para un medicamento destinado a la encapsulación del mismo, que se va a administrar por liberación controlada y que es inerte en el medio de empleo. Pueden igualmente realizarse anillos vaginales con una combinación de elastómeros de silicona y termoplásticos; por ejemplo, un dispositivo puede tener un núcleo fabricado a partir de una suspensión de medicamento en un copolímero de etiléno y acetato de vinilo y una envolvente formada por silicona. Los elastómeros de silicona particularmente preferidos son los de calidad médica constituidos por cadenas de polidimetil-siloxano que contienen funciones silanol (-OH). Un agente de reticulación de éster-silicato, por ejemplo ortosilicato de n-propilo, se incorpora en la formulación de un elastómero en una tasa comprendida entre 0,1 y %, preferentemente entre 1 y % en peso. El elastómero preferido contiene, bien una carga de tierra de diatomeas, o bien una carga de sílice fundida, en tasas comprendidas entre y %, con preferencia entre y 26 % en peso. La reticulación del elastómero se facilita mediante la utilización de un catalizador de estaño (II) tal como ácido 2-etil-hexanoico de estaño (II), que se añade al elastómero en relaciones comprendidas entre 1 y 16 partes en peso de catalizador por 800 partes en peso de elastómero. Tales elastómeros del comercio, actualmente disponibles, son, por ejemplo, SILAS- TIC (R) QCE 7 99 (designado igualmente X7-99 y Q7-99), y el SILASTIC (R) X (Dow Corning Corporation, Valbonne, Francia). De forma alternativa, se puede utilizar una calidad de silicona que incluye funciones vinilo (Si-CH=CH 2 ) en la estructura de polidimetilsiloxano que llegan a reticularse, después del tratamiento, por un catalizador de platino. Ejemplos de tales polímeros son SILASTIC (R) MDX4-42, SILASTIC (R) Q7-473 y SILASTIC (R) Q Además, se pueden utilizar siliconas en las que las cadenas de polidimetil-siloxano se reticulan, después del tratamiento, con un radical libre, por ejemplo un radical peróxido. Los ingredientes farmacológicamente activos que pueden utilizarse en la presente invención son compuestos de fórmula (I), pero preferentemente el compuesto de fórmula (Ia). Estos compuestos están fácilmente disponibles y pueden prepararse como se indica en el documento GB La cantidad de compuesto farmacológicamente activo cargado en el elastómero de silicona no es limitada y puede estar contenida en la preparación farmacéutica de la presente invención, en cantidades de % en peso o superiores, de dispositivo médico, estando basada la tasa de carga del ingrediente farmacológicamente activo únicamente en la compatibilidad del ingrediente de fórmula (I) con la matriz de elastómero de silicona. Preferentemente, el compuesto activo está contenido, en el dispositivo médico según la invención, en una cantidad de 1 a %, con preferencia especialmente de a 2 % en peso, basado en el peso del dispositivo médico Se pueden añadir aditivos al polímero para ayudar a controlar la liberación del medicamento. Los aditivos utilizados en la presente invención deben ser compatibles con el elastómero y compatibles con el compuesto farmacológicamente activo de fórmula (I), que debe estar contenido en el elastómero. Estos aditivos incluyen: - agentes que favorecen la penetración, por ejemplo aceite de coco, Azona y aceite vegetal; - inhibidores de penetración, por ejemplo, metil-celulosa y lactosa; - agentes osmóticos (para absorber agua en el dispositivo), por ejemplo sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio y fosfato de sodio; - agentes de regulación de ph, por ejemplo hidrógeno-ortofosfato disódico, Na 2 HPO 4 ; - agentes modificadores de viscosidad, por ejemplo un fluido de silicona de bajo peso molecular tal como el fluido médico 3 de Dow Corning. Los aditivos anteriores deben incorporarse en el dispositivo en tasas comprendidas entre 0 y 0 %, preferentemente 2 a % en peso. El dispositivo médico que contiene el anillo de elastómero tiene una dimensión externa media de2acm;eltamaño exacto es función de la aplicación particular. Los anillos vaginales tienen normalmente un diámetroexternode4a8cm, conpreferenciaa7cm,ydemaneraaunmás preferidaa6cm. El dispositivo médico tiene normalmente un peso total mínimo de 0,9 g y un peso total máximo de 1 g. Los anillos vaginales preferidos pesan a 16 g, y pueden utilizarse como fuente de compuesto activo durante varios meses. La anchura de la sección transversal del anillo es normalmente 0,4 a 2,0 cm, preferentemente 0,6 a 1,0 cm. El dispositivo médico según esta invención puede realizarse con diferentes tipos de geometría. En la práctica, se prefiere especialmente, para una aplicación intravaginal, el anillo de tipo núcleo y los dispositivos de tipo cascarón. En un anillo vaginal de tipo núcleo, dicho núcleo se produce a partir de una suspensión del 3

4 ES T3 6 compuesto activo en el elastómero, y éste forma el depósito de medicamento. El núcleo se recubre de una o varias capas de la materia polímera que no contiene, con preferencia, ningún compuesto activo. Este recubrimiento ayuda a controlar la velocidad de liberación del medicamento. El núcleo puede pasar a través del anillo, de modo continuo, o puede presentar una longitud parcial o estar constituido por varias partes. El dispositivo médico es, preferentemente, un anillo vaginal multicapa que contiene un anillo de soporte desprovisto de compuesto activo, una segunda capa, que es el depósito de medicamento y contiene el compuesto activo de fórmula (I), y como tercera capa, una capa envolvente que recubre la capa de sustancia activa. Este tipo de dispositivo, denominado anillo de tipo cascarón, se utiliza cuando se prefieren núcleos de gran diámetro, para mantener una liberación suficiente del compuesto activo, y cuando se debe evitar un despilfarro inútil de compuesto activo. En principio, es igualmente posible utilizar un anillo vaginal de tipo matriz, que se realiza a partir de una suspensión homogénea de compuestoactivoenunpolímero. El anillo de tipo matriz libera la mayor dosis de compuesto activo. Otro tipo de anillo vaginal está constituido por un núcleo central que contiene el elastómero, sin ningún medicamento, y un recubrimiento que contiene el compuesto activo y el elastómero (suspensión). El núcleo central puede igualmente no contener más que aire. Pueden utilizarse diferentes métodos para la preparación de los dispositivos médicos. Según otro aspecto de la presente invención, se propone un procedimiento de preparación de un dispositivo médico que consta de un anillo de elastómero que contiene un compuesto farmacológicamente activo, de fórmula (I), como se ha descrito anteriormente, utilizando un procedimiento de moldeo por inyección o por extrusión. La técnica de moldeo por inyección o extrusión, por ejemplo, puede utilizarse para preparar los anillos de elastómero. Por el procedimiento de moldeo por inyección, el polímero fluido se inyecta en un molde de forma deseada, por ejemplo un molde toroidal. El polímero fluido se endurece en el molde, bien por reacción de reticulación o bien por enfriamiento de la masa fundida (por ejemplo copolímero de etileno y acetato de vinilo). El procedimiento general puede modificarse para producir otros tipos de dispositivos descritos anteriormente. El procedimiento de extrusión implica el hecho de comprimir una materia viscosa de polímero a través de una hilera para producir una materia de longitud continua denominada producto extruido. La coextrusión implica la extrusión simultánea de dos o varias materias diferentes que se asocian en un manguito para producir una estructura multicapa. Para la preparación de anillos vaginales, el producto extruido, cilíndrico, debe cortarse en tramos y unir los dos extremos. Esto puede llevarse a cabo utilizando moldes toroidales que se calientan para efectuar la reticulación. Los dispositivos médicos según esta invención pueden realizarse igualmente mediante una técnica de extrusiónen la que se extruye un núcleo cen tral, separadamente, y este tramo único de materia se reenvía a una extrusora en la que se extruye una capa externa alrededor de ella. De forma alternativa, se podría inyectar un recubrimiento de polímero alrededor de un núcleo extruido. Según otro aspecto de la presente invención, se propone un método de tratamiento o la terapéutica profiláctica del cáncer en un sujeto que comprende insertar un dispositivo médico, como se ha descrito precedentemente, en la vagina del citado sujeto. El método de tratamiento o de terapéutica profiláctica preferido es el del cáncer de mama. La invención se ilustra a continuación por los ejemplos siguientes. Ejemplo 1 Preparación de un anillo vaginal que contiene tamoxifeno. Se prepararon 12,89 g del polímero de base Silastic (R) 382 (menos el catalizador), mezclando 00 g de Silastic (R) QCF 7 99 con 12,89 g de ortosilicato de propilo, con la ayuda de un agitador de palas. La mezcla se desagasificó avacío. La mezcla medicamento/polímero se preparó añadiendo 1,0 g de tamoxifeno en polvo directamentea3gdebasedepolímero (menos el catalizador) y mezclando con un agitador de palas. La mezcla se desgasificó luego a vacío. La fabricación de los anillos se realizó mediante moldeo por inyección. La base de polímero y la mezcla medicamento/polímero se activaron con el catalizador de octoato estannoso, inmediatamente antes de cada inyección. Los moldes habrán sido fabricados a partir de poli(metacrilato de metilo) y los productos moldeados se cocieron a 0 C durante 1 minutos. Se obtuvieron dos dispositivos. Uno fue un anillo de tipo núcleo, que contenía un núcleo de 4,4 mm de diámetro. El otro fue un anillo de tipo cascarón, que contenía un depósito de medicamento de 8,3 mm de diámetro. El anillo concebido según el tipo cascarón contenía un núcleo interno inerte de,4 mm. Los dos dispositivos tenían dimensiones externas de mm de diámetro global y 9, mm de diámetro transversal. La cocción habría podido efectuarse a una temperatura más elevada, durante un tiempo más corto, si se hubiesen utilizado moldes metálicos, por ejemplo2minutosa80 C. El dispositivo de núcleo de 4,4 mm de diámetro contenía 0,8 g de compuesto activo. El dispositivo de cascarón de 8,3 mm de diámetro contenía 1,2 g de compuesto activo. El peso total de cada anillo fue 11 g. La vía vaginal para la liberación del tamoxifeno presentó varias ventajas con respecto a la administración por vía oral: a) La liberación continua evitó máximos de concentración que se producen siguiendo la administración por vía oral del compuesto activo. b) Una mejor observancia terapéutica. Esto fue particularmente importante cuando el compuesto se utilizó en terapéutica profiláctica, en la que hay muy poca motivación en una paciente sana para recordarle tomar comprimidos todos los días.

5 7 ES T3 8 c) Un efecto secundario corriente de la absorción por vía oral del comprimido que contenía un compuesto de fórmula (I) fue una perturbación gastrointestinal. Un anillo vaginal ayudó a las pacientes que sufrían problemas de tolerancia con los comprimidos. d) El tamoxifeno liberado por la vagina condujo a una mayor disponibilidad con respecto a la vía oral, lo que condujo a un menor riesgo de efectos secundarios. Ejemplo 2 La tasa de liberación de tamoxifeno, a partir del dispositivo con núcleo de 4,4 mm de diámetro, se determinó in vitro por suspensión del anillo en 00 ml de medio de elución contenido en un frasco de vidrio cerrado. El frasco se mantuvo a la temperatura del cuerpo (37 C) en baño-maría y se aseguró la agitación mediante una barra magnética revestida de PTFE, que estuvo accionada por un bloque agitador sumergible. El medio de elución se preparó ajustando una disolución de dihidrógeno-ortofosfato de potasio 0,1 M (KH 2 PO 4, calidad Analítica Reactivo, BDH, Poole, GB) a ph 3 con ácido ortofosfórico. Se realizaron tomas de muestras del medio de elución, cada 24 horas y se analizaron para determinar la cantidad de tamoxifeno liberado. Inmediatamente después de la toma de muestras, el medio de elución se sustituyó porunme- dio reciente. Esto evitó una acumulación del medicamento en el medio que, de otro modo, habría podido reducir la velocidad de liberación del medicamento a partir del dispositivo. Esto remedió la situación in vivo, en los casos en que un flujo sanguíneo constante aseguró la eliminacion eficaz del medicamento, del ambiente local del dispositivo. TABLA 1 Resultados del estudio de la tasa de liberación del dispositivo de tipo núcleo, de 4,4 mm de diámetro Día Tasa de liberación de tamoxifeno (mg dia 1 ) 2 11,7 9, ,4 Ejemplo 3 Debido al hecho de que el dispositivo de tipo cascarón, de 8,3 mm de diámetro, se concibió para una fuerte liberación de medicamento, fue necesario efectuar una sustitución frecuente del medio de elución. Esto se llevó a cabo con la ayuda de un sistema de circulación. El anillo se puso en suspensión en un medio de elución contenido en un frasco, como se describió enelejemplo1. Además, se sellaron dos tubos en el tapón. Un tubo sirvió de entrada, para admitir el medio en el frasco, y el otro fue de salida, para permitir al medio salir del frasco y pasar hacia un recipiente de recogida de efluente. El vaciado del medio se indujo mediante una bomba peristáltica. Cada 24 horas, se vació el medio, del frasco al recipiente de recogida de efluente, y éste se remplazó por medio reciente. Se determinó elvolu- men de efluente y se tomó y analizó una muestra de dicho efluente para determinar la cantidad de tamoxifeno liberado. El vaciado del medio estuvo comprendido entre 2 y 3 litros cada 24 horas. TABLA 2 Resultados del estudio de la tasa de liberación del dispositivo de tipo cascarón, de 8,3 mm de diámetro Día Tasa de liberación de tamoxifeno (mg día 1 ) 1 62, 3 41,8 26,4 1 22,4 19, 28 16,7 Los métodos de ensayo de liberación in vitro, utilizados en los ejemplos 2 y 3, dieron una buena correlación in vivo cuando se utilizaron para ensayar anillos vaginales anticonceptivos que liberan progesterona (véase S.A. Matlin, A. Belenguer, P.E. Hall. Progesterone-releasing vaginal rings for use in postpartum anticonception. I. In vitro release rates progesterone from core-loaded rings. (Anillos vaginales que liberan progesterona destinada a su utilización en la anticoncepción postpartum. I. Tasa de liberación in vitrode progesterona a partir de anillos cargados con núcleo. Contraception, 1992, 4, ; y B.M.Landgren, P.E.Hall, S.Z. Cekan. Progesterone-releasing vaginal rings for use in post-partum contraception. II. Pharmacokinetic profiles in women. (Anillos vaginales que liberan progesterona destinada a su utilización en la anticoncepción post-partum. II. Perfiles farmacocinéticos en la mujer). Contraception, 1992, 4, ). Ejemplo 4 Pudieron prepararse los anillos vaginales correspondientes, utilizando sales de tamoxifeno tales como citrato u otros compuestos de fórmula general (I). 6

6 9 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Dispositivo médico destinado a su inserción en una cavidad vaginal, que consta de un anillo de elastómero de silicona que contiene un compuesto farmacológicamente activo de fórmula (I): 1, caracterizado porque el compuesto farmacológicamente activo es un compuesto de fórmula (Ia): 1 (I) en la que: R 1 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene1a6átomos de carbono; R 2 representa un radical alquilo que contiene 1 a6átomos de carbono; nrepresentaunnúmero entero de 2 a 6, con preferencia 2; R 3 y R 4, idénticos o diferentes, representan, cada uno, radicales arilo (C 6 -C 12 ) que pueden llevar eventualmente uno o dos sustituyentes elegidos entre átomos de halógeno, radicales alquilo (C 1 -C 6 )yalcoxi(c 1 -C 6 ); y R representa un radical (C 1 -C 6 ): o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Dispositivo médico según la reivindicación (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 3. Dispositivo médico según la reivindicación 1o2,caracterizado porque el anillo de elastómero está constituido por un elastómero de silicona que contiene el compuesto activo, en una cantidad de 1 a % en peso, con respecto al peso del dispositivo médico. 4. Dispositivo médico según la reivindicación 1,2o3,caracterizado porque el compuesto activo está contenido en el anillo de elastómero de silicona, en una cantidad de a 2 % en peso, con respecto al peso del dispositivo médico.. Dispositivo médico según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el anillo de elastómero es un anillo, de tipo cascarón o de tipo núcleo, de un elastómero de silicona, que contiene a 2 % en peso del compuesto farmacológicamente activo, con respecto al peso del dispositivo médico. 6. Procedimiento de preparación de un dispositivo médico que consta de un anillo de elastómero de silicona que contiene un compuesto farmacológicamente activo, de fórmula (I) como se ha descrito en la reivindicación 1, utilizando un procedimiento de moldeo por inyección o de extrusión. 6 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 6