Helicobacter pylori y cáncer gástrico

Transcripción

1 La clínica y el laboratorio Germán Campuzano Maya1 «Nunca se presenta carcinoma en un estómago normal» [Konjetzny, 1924] Resumen: el cáncer gástrico continúa siendo unas de las neoplasias más frecuentes en el mundo con cerca de un millón de nuevos casos y muertes por año y en Colombia, de acuerdo a los datos del Instituto Nacional de Cancerología, ocupa el primer lugar en incidencia y en mortalidad, datos comparables a países como Costa rica, Perú, Chile, ecuador y Japón entre otros. Siendo el cáncer gástrico una enfermedad de tan alta morbilidad y mortalidad se ha intentado identificar los factores etiológicos asociados a ésta neoplasia. Antes del descubrimiento de Helicobacter pylori, éste se atribuía al estrés, a factores medioambientales usualmente relacionados con el individuo, la dieta y el entorno. Con el descubrimiento en 1983 por Warren y Marshall de Helicobacter pylori, se propuso la etiología infecciosa de esta enfermedad y se ha llegado afirmar que «la infección por Helicobacter pylori es un condición sine qua non para el desarrollo del cáncer gástrico» y que la solución definitiva de esta neoplasia partiría de la erradicación de la bacteria en todos los infectados o en la vacunación de toda la población, principalmente en las zonas de más alto riesgo. En este módulo se analizará la relación de Helicobacter pylori y el cáncer gástrico. Palabras clave: Helicobacter pylori, cáncer gástrico, Colombia. Campuzano-Maya G.. Medicina & Laboratorio 2006; 12: Módulo 1 (La Clínica y el laboratorio), número 56. Editora Médica Colombiana S.A., E n cáncer gástrico continúa siendo una de las neoplasias más frecuentes en el mundo con cerca de un millón de nuevos casos y muertes por año [1], superado sólo por el cáncer de pulmón y con abismales diferencias epidemiológicas. En Colombia, el cáncer gástrico, de acuerdo con las últimas estadísticas disponibles del Instituto Nacional de Cancerología, como se observa en la tabla 1, ocupa el primer lugar en morbilidad por cáncer, con nuevos casos, seguido del cáncer de cuello uterino con 5.936, por el cáncer de próstata con 5.552, por el cáncer de mama con y por el cáncer de pulmón con nuevos casos; también ocupa el primer lugar en mortalidad por cáncer, con casos, seguido por el cáncer de pulmón con 3.868, por el cáncer de cuello uterino con 2.853, por el cáncer de próstata con 2.478, por el cáncer de colon y recto con casos, muy lejos del cáncer de mama, que ocupa el octavo lugar, con casos; con tasas de morbilidad, por habitantes, de 22,9 para hombres y de 15,7 para mujeres y de mortalidad, por habitantes, de 17,4 para hombres y de 12,1 para mujeres [2]. Por lo anterior, Colombia, en el contexto mundial con relación a la morbilidad y mortalidad por cáncer gástrico, como se muestra en las figuras 1 y 2, se ubica en el grupo de países con Médico especialista en Hematología y Patología Clínica. Profesor Titular (R), Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Director, Laboratorio Clínico Hematológico S.A. Medellín, Colombia. Correspondencia: Carrera 43C No. 5-33, Medellín, Colombia. gcampuzano@hematologico.com 1 11

2 Tabla 1. Incidencia estimada y mortalidad por cáncer según localización, total, hombres y mujeres, Colombia, [2] Hombres Localización Total nuevos casos Mujeres Total muertes Casos Tasa cruda TAE Muertes Tasa cruda TAE Casos Tasa cruda TAE Muertes Tasa cruda TAE Estómago , ,4 27, ,7 20, ,1 15,9 Cuello uterino ,4 36, ,1 18,4 Próstata , ,5 19,6 Mama , ,4 12,4 Pulmón , ,2 19, ,3 9, ,2 9,9 Colon y recto ,6 11, ,7 7, ,7 13, ,6 7,2 Leucemias ,2 8, ,3 6, , ,7 5,2 Linfoma no-hodgkin ,9 6, ,5 3, ,4 4, ,8 2, ,5 6, ,8 2, , ,3 1, ,2 5, ,9 3, ,3 3, ,3 2,9 Cavidad oral, faringe Sistema nervioso central Vejiga ,1 6, ,2 1, ,3 3, ,7 0,9 Vesícula biliar ,7 2, ,2 1, ,5 6, ,2 4,4 Páncreas ,8 4, ,8 4, ,3 4, ,3 4,5 Laringe ,5 7, ,4 3, ,8 1, ,9 1,2 Cuerpo del útero ,7 6, ,1 1,6 Esófago ,9 4, ,9 4, ,6 2, ,6 2,1 Hígado ,2 3, , ,3 3, ,3 7, , ,9 137, ,9 212, ,7 Todos los cánceres (excepto piel) las tasas más altas, muy similares a las de otros países de la región como Costa Rica, Perú, Ecuador y Chile y de otros países de otros continentes como Japón, Rusia, Portugal y China, en donde también ocupa los primeros lugares en morbilidad y mortalidad, con tasas muy similares a las nuestras, situación que contrasta con los países desarrollados como Estados Unidos, Francia, Reino Unido, Alemania y Finlandia, en donde ha sido desplazado a posiciones más allá del décimo lugar [3], con tasas de morbilidad y mortalidad muchísimo más bajas, como se evidencia en la citadas figuras [4]. Para agravar la situación, con excepción de unos pocos países desarrollados con programas de tamizaje precoz, cuando hace su aparición clínica y se diagnostica, usualmente se encuentra en las etapas avanzadas, con un pésimo pronóstico [5]. El descubrimiento de Warren y Marshall en 1983 de que el estómago podía ser colonizado por una bacteria [6], años más tarde denominada Helicobacter pylori [7], aparte de que abrió el camino para la curación de la gastritis y muchas de las enfermedades digestivas [8] o extradigestivas [9, 10] de carácter benigno con ella relacionadas, permitió explicar la mayoría de las enfermedades malignas del estómago como el cáncer gástrico [11] y los linfomas gástricos [12]. En este módulo, basado en una extensa, pero necesaria, revisión bibliográfica, se analizará la relación de Helicobacter pylori con el cáncer gástrico, dejando para un segundo módulo la relación de esta bacteria con otras neoplasias del estómago, en particular con los linfomas 12

3 Germán Campuzano Maya gástricos. Además, se presentará una propuesta de diagnóstico y manejo de esta infección como una manera, que se abre paso en la comunidad científica, de prevenir a largo plazo el cáncer gástrico y otras enfermedades asociadas con esta bacteria. El cáncer gástrico en la era prehelicobacter Hasta cuando se demostró que el estómago podía ser colonizado por bacterias [6], enfermedades como la gastritis, las úlceras pépticas y las neoplasias de la cavidad gástrica fueron consideradas como el resultado del estrés y de factores medioambientales, usualmente relacionados con el individuo, la dieta y el entorno. Es así, como en relación con el cáncer gástrico, en 1980, en la tercera edición del texto clásico de gastroenterología de Bockus, se refería a él en los siguientes términos: «[ ] en el cáncer gástrico, [ ], la degeneración neoplásica consiste en una alteración heredable y, aunque puede ser un virus, hormona, cancerígeno químico, cancerígeno físico o genotipo del huésped al agente decisivo en una determinada persona, debe buscarse la naturaleza fundamental de esta alteración en el mecanismo genético de la célula» [13]. El cáncer gástrico en la era poshelicobacter Al concluir el primer quinquenio del Siglo XXI, hay suficiente evidencia para relacionar el cáncer gástrico con Helicobacter pylori, hasta el punto que para algunos autores «la infección por Helicobacter pylori es una condición sine qua non para el desarrollo del cáncer gástrico» [14, 15] y que la solución definitiva de esta neoplasia, como una enfermedad infecciosa [16], partiría de la erradicación de la bacteria en todos los individuos infectados o la vacunación masiva, sobretodo en las zonas de alto riesgo [14, 15, 17-27]. La relación del cáncer gástrico con Helicobacter pylori se sustenta en tres tipos de evidencias: (1) la asociación geográfica, en la cual los países o regiones con altas tasas de infección por Helicobacter pylori son los que tienen mayor prevalencia de cáncer gástrico; (2) la asociación patológica, en la cual Helicobacter pylori usualmente está o estuvo presente en el estómago de los individuos con lesiones premalignas o con cáncer gástrico; y, (3) la asociación terapéutica, en la cual la erradicación de la infección va seguida de regresión de las lesiones en la mucosa gástrica, en la totalidad de las que anteceden a las lesiones premalignas y en un buen porcentaje de las premalignas o, de alguna manera, impacte sobre las tasas de morbilidad y mortalidad por cáncer gástrico. A continuación se analizará, con mayor detalle, cada una de estas evidencias. Asociación geográfica A partir de la década de los 60, Haenszel y colaboradores, mediante estudios epidemiológicos de migración [28-30], algunos de ellos realizados en población colombiana [31-33] y japonesa [34-36], postularon la existencia de un factor ambiental vinculado a las áreas de mayor riesgo de cáncer gástrico, que incidiendo desde la temprana infancia, condicionaría el riesgo de esta neoplasia en la vida adulta, circunstancia que se conoció como factor Haenszel. Por muchos años los investigadores buscaron este factor atribuyéndolo a la sal [37] o a algún otro mineral o 13

4 Figura 1. Morbilidad por cáncer gástrico en una selección de países por género, ajustado a la edad (por habitantes) [4]. Las barras azules corresponden a países subdesarrollados o en vía de desarrollo, las verdes a países desarrollados, las amarillas a paises africanos con «enigma africano» y las rojas a países asiáticos con «enigma asiático». sustancia del suelo, del agua o de la comida [31, 36, 38-40] o factores medioambientales [37], pero hoy existe suficiente evidencia para aseverar que la infección por Helicobacter pylori adquirida en la infancia es el factor iniciador más universal de la carcinogénesis gástrica [16], ésto es, el factor Haenszel. En 1995, Pounder y Ng, tras estudiar la prevalencia de la infección por Helicobacter pylori en un serie de países encontraron que el comportamiento de la infección, sobre todo el momento en el cual ésta se es diferente de acuerdo con el grado de desarrollo de las comunidades y como resultado de ello el mundo, desde el punto de vista de las tasas de prevalencia de la infección por Helicobacter pylori, se podría dividir en dos grupos, a saber: 14

5 Germán Campuzano Maya Figura 2. Mortalidad por cáncer gástrico en una selección de países por género, ajustado a la edad (por habitantes) [4]. Las barras azules corresponden a países subdesarrollados o en vía de desarrollo, las verdes a países desarrollados, las amarillas a paises africanos con «enigma africano» y las rojas a países asiáticos con «enigma asiático». (1) el «grupo uno», constituido por aquellos países o regiones en donde la mayoría de las infecciones se adquieren durante la infancia y en donde la infección se torna crónica y permanece, usualmente asintomática, durante la edad adulta, como se muestra en la figura 3 [41], y, (2) el «grupo dos», constituido por aquellos países o regiones, en donde sólo una minoría de la población se infecta durante la infancia, pero la prevalencia aumenta paralela con la edad durante la etapa adulta, como se muestra en la figura 4 [41], con un patrón muy similar al de la epidemiología del cáncer gástrico, como se había evidenciado desde los primeros años de la década de los 50 [37], a excepción de los países africanos y algunos 15

6 asiáticos, como será analizado en su momento. En la tabla 2 se presenta una muestra representativa de países con sus respectivas tasas de morbilidad y mortalidad por cáncer gástrico, las tasas de infección por Helicobacter pylori [42-56] y la expectativa de vida para cada uno de ellos. Helicobacter pylori como cancerígeno Figura 3. Prevalencia de la infección por Helicobacter pylori de acuerdo con la edad en los países del «grupo uno». Tomado, con autorización, de Pounder RE, Ng D. The prevalence of Helicobacter pylori infection in different countries. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9 Suppl 2: [41]. La primera vez que se postuló la asociación de Helicobacter pylori y el cáncer gástrico fue en 1983, cuando Warren y Marshall informaron a la comunidad científica sus primeros hallazgos [6], pero sólo se demostró gracias a varios estudios epidemiológicos a gran escala publicados a principios de la década del 90 [57-62], estudios que le permitieron, en 1994, a la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC: International Agency for Research on Cancer), una rama de la Organización Mundial de la Salud, clasificar a Helicobacter pylori como un cancerígeno tipo I, el grado Figura 4. Prevalencia de la infección por Helicobacter pylori de de máxima peligrosidad [63], acuerdo con la edad en los países del «grupo dos». Tomado, con autorización, de Pounder RE, Ng D. The prevalence of Helicobacter clasificación que comparte pylori infection in different countries. Aliment Pharmacol Ther 1995; con la hepatitis B [64], la hepatitis C [65] y la hepatitis 9 Suppl 2: [41]. D [66], entre otras. A partir de los estudios pioneros [57-62], como se presenta en la tabla 3, han sido muchos los investigadores que han tratado de estudiar la magnitud de la relación entre la infección por Helicobacter pylori y el riesgo de presentar un cáncer gástrico en el futuro, mediante estudios de casos y controles [60, 67-77] y casos y controles anidados [57-59, 78-81], como se observa en la citada tabla, cuando para algunos, los más pocos, la relación es baja [67, 69, 72, 78, 79], con valores de odd ratio (OR o razón de disparidad) que oscilan entre 0,93 (0,57 1,54) [79] y 1,63 (0,79 3,37) [67] otros, la gran mayoría si observan la asociación [57-60, 67-81], 16

7 Germán Campuzano Maya Tabla 2. Asociación de Helicobacter pylori con cáncer gástrico País Año Seguimiento (años) Casos (total) Helicobacter pylori (%) Controles (total) Controles infectados (%) OR (CI95%) Reino Unido [57] ,77 (1,04 7,97) EU (Hawai) [58] ,0 (2,1 17,3) EU (California) [59] , ,6 (1,8 7,3) Finlandia [60] 1992 n/a ,27 (1,0 5,0) Suecia [68] 1993 n/a ,6 (1,35 5,02) China [71] 1994 n/a ,1 (1,7 15,5) Japón [74] 1995 n/a ,3 (5,3 35,6) Suecia [75] 1996 n/a ,27 (1,42 7,52) Japón [80] , ,38 (1,15 9,90) Suecia [81] , ,0 (2,2 11,5) Japón [76] 1997 n/a ,0 (1,69 5,33) Japón [70] 1993 n/a ,14 (0,72 6,4) Alemania [77] 1997 n/a ,7 (9,6 29,1) Taiwan [78] , ,55 (0,68 2,56) China [79] , ,93 (0,57 1,54) EU [67] 1991 n/a ,63 (0,79 3,37) Grecia [69] 1993 n/a ,23 (0,51 2,95) Japón [72] 1995 n/a ,04 (0,73 1,49) Alemania [73] 1995 n/a Finlandia [104] Suecia [105] Alemania [15] Suecia [106] ,39 (0,82 2,36) 10,9 (4,31,27,7) 55 4,2 (1,0-17,0) 28,4 (3,7-217,1) 68 2,5 (1,4-4,4) con valores de odd ratio que oscilan entre 2,27 (1,0 5,0) [60] y 13,3 (5,3 35,6) [74], lo que significa que la razón de disparidad (riesgo) de desarrollar un cáncer gástrico por el hecho de estar infectado por Helicobacter pylori, dependiendo del estudio, puede ser tan alto como 13 veces mayor que aquellas personas libres de la bacteria [74]. La falta de consistencia en los resultados, aparte de las variaciones relacionadas con el huésped y el medio ambiente que de alguna manera deben incidir en cada grupo de estudio, incluidas las cepas de bacterias y los estilos de vida predominantes en la población objeto de análisis, se deben más a problemas de diseño de los estudios. No debe olvidarse que para el momento cuando aparece el cáncer, la bacteria ya no está en estómago y que las pruebas serológicas, utilizadas en la mayoría de estudios, tienen altas tasas de resultados falsos negativos [82-85], relacionados tanto con la disminución de los anticuerpos como la sensibilidad y especificidad de las pruebas utilizadas. Ekström y colaboradores demostraron que la posibilidad de demostrar la relación entre la infección por Helicobacter pylori y el cáncer gástrico depende de las pruebas utilizadas, llegando a demostrar, mediante «inmunoblot» en vez de la serología convencional (Elisa) para Helicobacter pylori, esta relación en el 71% de los pacientes con cáncer gástrico en Suecia [86]. Otro de los problemas con estos estudios está relacionado con 17

8 Tabla 3. Morbilidad y mortalidad, por habitantes, por cáncer de estómago, prevalencia de infección por Helicobacter pylori y expectativa de vida en una selección de países Mujeres Hombres Expectativa de vida (años) Prevalencia de Helicobacter pylori (%) Muertes Alemania 78,80 39,2 [46] ,4 0, ,3 0,4 Bangladesh 62,46 91,7 [56] 334 0,8 0, ,3 0,1 Burkina Faso 48,85 Mayor en niños que en adultos [325] 109 3,4 0,3 58 2,2 0,2 Camerún 51,16 52,27 (niños) [326] 142 2,8 0,2 20 0,5 0,1 Chile 76,77 65,52 [48] ,2 0, ,5 1,1 China 72,58 83,3 [327] 85,6 [328] ,1 0, ,7 1,7 País ASR (World) Riesgo acumulado (0 a 64 años) Muertes ASR (World) Riesgo acumulado (0 a 64 años) Colombia 71,99 77,8 [51] ,7 0, ,8 1,1 Congo 52,80 77,4 [329] ,8 1, ,9 0,9 Corea 71,65 69,6 [49] ,0 0, ,1 1,6 Costa Rica 77,02 72,4 [330] ,0 0, ,1 1,0 Ecuador 76,42 89,53 [331] ,1 0, ,0 1,1 Estados Unidos 77,85 32,7 [44] ,2 0, ,0 0,2 Finlandia 78,50 36,0 [45] 250 4,5 0, ,9 0,3 Francia 79,73 25,46 [42] ,1 0, ,0 0,3 Gabon 54,49 ND 3 0,5 0,0 8 1,7 0,1 Guinea 49,50 ND 80 3,4 0, ,6 0,3 India 64,71 80 [332] ,4 0, ,9 0,3 Italia 79,81 45,0 [47] ,5 0, ,6 0,5 Japón 81,25 83,7 [53] ,7 0, ,7 1,1 Kazakhstan 66,89 80 [333] ,4 0, ,7 1,8 Kenya 48,93 68 [334] 82% en la población entre 5 y 10 años de edad [54] 577 7,7 0, ,8 0,6 Malawi 41,70 88 [335] 27 0,8 0,1 58 2,0 0,1 Mongolia 64,89 ND ,4 0, ,4 1,8 Mozambique 39,82 ND 68 1,2 0,1 38 0,8 0,0 Namibia 43,39 ND 10 1,6 0,1 12 2,5 0,1 Nigeria 43,76 84,0 [54] 617 1,9 0, ,6 0,1 Pakistán 63,39 58% población general y 79% endoscopistas [336] ,3 0, ,2 0,2 Perú 69,84 83,5 [337] ,1 0, ,5 1,1 Portugal 77,70 82,8 [52] ,1 0, ,3 0,9 Reino Unido 78,54 29,33 [43] ,0 0, ,7 0,3 Ruanda 47,30 ND ,4 0, ,4 0,9 Rusia 67,08 88,0 [55] ,5 0, ,8 1,7 Tailandia 72,25 76,42 [50] 743 2,5 0, ,8 0,2 Uganda 52,67 ND 288 5,2 0, ,6 0,3 18

9 Germán Campuzano Maya el fenómeno conocido como «enigma africano» y el «enigma asiático, que serán analizados a continuación. Enigma africano Desde los primeros estudios que relacionaron a Helicobacter pylori con el cáncer gástrico, la comunidad científica observó que en algunas regiones del África, en donde la prevalencia de la infección por Helicobacter pylori es muy alta, la prevalencia de cáncer gástrico es muy baja, como igualmente se observa en la figuras 1 y 2, previamente citadas, en países en donde la prevalencia y mortalidad por de cáncer gástrico es muy baja [4], fenómeno que se ha denominado «enigma africano», debido a que en este continente parecía ser una constante [87-89] y por muchos años los detractores de la etiología infecciosa del cáncer gástrico utilizaron este hallazgo para negar el carácter de cancerígeno de esta bacteria. Recientemente, Agha y Graham, tras el análisis de pacientes procedentes de 17 países africanos, concluyeron que el enigma africano es un mito que resulta de datos anecdotarios y de la inadecuada selección de los pacientes incluidos en los trabajos, amén de la relativa baja expectativa de vida (alrededor de los 55 años) que característicamente se presenta en estas regiones [90] y se registra en la tabla 3. Recientemente se ha planteado una situación similar para explicar, lo que se ha llamado el «enigma asiático», la baja prevalencia de cáncer gástrico en algunos países como India, Bangladesh, Pakistán y Tailandia en donde, a pesar de las altas tasas de infección por Helicobacter pylori las de cáncer gástrico son más bajas que las esperadas con relación a otros países, con alta prevalencia de Helicobacter pylori, como China o Japón [91, 92], pero, como en el caso del enigma africano, es posible que el enigma asiático, y otros que puedan proponerse en el futuro, represente más problemas metodológicos de las investigaciones que lo soportan que a diferencias en el comportamiento de la infección [91], de las diferentes cepas de Helicobacter pylori predominantes [93, 94] y a los hábitos alimenticios y el estilo de vida como se ha tratado de explicar, en particular con las herramientas de diagnóstico utilizadas, como es la serología con mal desempeño diagnóstico [82-85], como ya se ha expresado. Asociación patológica El viejo aforismo, vigente desde 1924,» [ ] nunca se presenta carcinoma en un estómago normal» [95], tuvo su origen en la observación que las lesiones malignas del estómago siempre eran precedidas de lesiones benignas que evolucionaban a premalignas y de allí a malignas. No está plenamente establecido el mecanismo o los mecanismos íntimos por medio del cuál, o de los cuáles, Helicobacter pylori induce la sucesión de cambios que finalmente llevan al desarrollo de la neoplasia. Con los conocimientos adquiridos a partir de los estudios pioneros de Warren y Marshall [6], se proponen tres grandes vías: (1) la vía directa sobre el epitelio de la mucosa gástrica, por medio de la cual la bacteria puede integrar parte de su genoma en las células del huésped o dañar el ADN de las células de la mucosa gástrica o alterar el ciclo de las células del epitelio del estómago; (2) la vía inflamatoria, mediante la producción de sustancias tóxicas para la célula, como la interleuquina 8, algunas citoquinas proinflamatorias como la interleuquina 1, la interleuquina 6 y el factor de necrosis tumoral y péptidos inmunosupresores como la interleuquina 10 [96] u otras que propician la producción de sustancias como nitritos que inducen cambios en la estructura de las células de la mucosa gástrica; y 19

10 (3) una vía indirecta, mediante la depleción de la vitamina C [97, 98], la hipoclorhidria secundaria a la pérdida de la mucosa gástrica con sobrecrecimiento bacteriano que puede dar origen a nitritos y otros tóxicos para la célula y la alteración sobre los factores de crecimiento [26]. Independiente del mecanismo, o los mecanismos involucrados, tras la infección por Helicobacter pylori en la mucosa gástrica se presentarán una serie de cambios histológicos y fisiológicos que podrán llevarla, después de muchos años, usualmente entre 30 y 50 años [37], en algunos pacientes a desarrollar un cáncer gástrico, como se esquematiza de la figura 5 a la figura 13, facilitadas por la Universidad J. Hopkins y se analiza en sus respectivos pie de figura [99]. Hoy, cuando es más lo que se conoce que lo que se desconoce, de la relación entre es posible revisar y reestructurar la hipótesis de la carcinogénesis gástrica de tal manera que los conocimientos antes y después de que se conociese la relación de causalidad de esta infección con esta neoplasia se reubicarán en un nuevo modelo, como realmente está aconteciendo. Antecedentes Desde mucho antes de que se descubriese que la gastritis crónica era de origen infeccioso varios investigadores habían observado que el cáncer gástrico era precedido de cambios histológicos. Es así como Ménétrier, en 1888, publicó dos casos de cáncer gástrico, uno de ellos asociado con hipertrofia difusa de la mucosa gástrica [100], enfermedad que hoy lleva su nombre y que está claramente asociada con Helicobacter pylori, como se analizará más adelante, y Dieulafoy, en 1898, relacionó por vez primera, la gastritis con el cáncer gástrico [101]. Ya en la época moderna, desde la década de los 50, los autores anglosajones [102] y escandinavos [103] habían propuesto la terminología utilizada hasta el momento para describir la gastritis y las lesiones malignas del estómago, además de que se conocía claramente que el cáncer gástrico estaba precedido, muchos años antes de que éste se presentase, por cambios en la mucosa gástrica [95], como ya se ha expresado. Para mediados de la década del 70, Pelayo Correa, médico colombiano, egresado de la Universidad de Antioquia, autoridad mundial de la carcinogénesis gástrica, con sus colaboradores recopiló el conocimiento («estado del arte») y presentó una hipótesis de desarrollo del cáncer gástrico [37], conocida mundialmente como la «cascada de Correa», aún vigente en la era poshelicobacter. La hipótesis propuesta por Correa y colaboradores incluye una secuencia temporal: gastritis-atrofia-metaplasia-displasia-cáncer [37]. Helicobacter pylori como cancerígeno Con relación a un nuevo modelo de la carcinogénesis gástrica, partiendo de la infección por Helicobacter pylori, hay suficientes evidencias para considerar que el cáncer gástrico es una enfermedad infecciosa en donde Helicobacter pylori actúa como el cancerígeno que inicia el proceso en la mucosa gástrica, muchos años antes de que se desarrolle el cáncer, dependiendo de factores que aumentan o disminuyen la velocidad con la cual avanza la cascada de Correa, factores que dependen del huésped, del medio ambiente y de la bacteria. El papel de Helicobacter pylori como cancerígeno está soportado por tres tipos de evidencias: (1) evidencias epidemiológicas, (2) evidencias experimentales y (3) evidencias observacionales. 20

11 Germán Campuzano Maya Figura 5. Corte histológico de la mucosa gástrica normal. El lumen gástrico se caracteriza por tener un ph ácido de 1,2 y la zona adyacente a la mucosa gástrica por tener un ph básico de 7. La mucosa gástrica se compone de un epitelio columnar que secreta moco y bicarbonato para la protección de esta contra el ácido, el epitelio descansa sobre una lámina propia en donde se encuentran los vasos sanguíneos necesario para la nutrición de éste [99]. Figura 6. De la gastritis al cáncer gástrico. Imagen en aumento de la mucosa gástrica e infección por Helicobacter pylori. Aquí visualizamos el inicio del proceso denominado gastritis dado por la infección de Helicobacter pylori y sus efectos histopatológicos sobre la mucosa [99]. Figura 7. De la gastritis al cáncer gástrico. La bacteria coloniza la superficie de la mucosa gástrica y aprovecha las sustancias provenientes de la alimentación como la urea para su supervivencia en el medio ácido [99]. 21

12 Figura 8. De la gastritis al cáncer gástrico. Helicobacter pylori produce una enzima, denominada ureasa, que tiene la capacidad de desdoblar la urea en bicarbonato y amonio para generar así una capa protectora alrededor de Helicobacter pylori [99]. Figura 9. De la gastritis al cáncer gástrico. Con la capa de protección, principalmente para el ácido, Helicobacter pylori inicia su efecto citopático en la mucosa gástrica la cual responde por medio de mediadores inflamatorios como citoquinas y reclutamiento celular secundario al proceso [99]. Figura 10. De la gastritis al cáncer gástrico. Las células inflamatorias que llegan, como los neutrófilos y los linfocitos, tratan de defender la mucosa gástrica al intentar erradicar la bacteria, que usualmente no logra, conlleva a una gastritis y a una inflamación de la lamina propia, trayendo consigo un mayor efecto inflamatorio y perpetuando el daño [99]. 22

13 Germán Campuzano Maya Figura 11. De la gastritis al cáncer gástrico. Todo este proceso inflamatorio asociado a la oxidación (radicales libres) y a la muerte celular (apoptosis), produce una pérdida del epitelio columnar gástrico y un aumento de la respuesta leucocitaria, pasando de una gastritis aguda a una gastritis crónica [99]. Figura 12. De la gastritis al cáncer gástrico. Con la estabilización del proceso infeccioso se genera entonces una gastritis crónica que con el tiempo, y si no hay erradicación de Helicobacter pylori, la inflamación irá deteriorando el epitelio columnar gástrico y este será reemplazado por otro, pasando a gastritis atrófica y posteriormente a metaplasia intestinal [99]. Figura 13. De la gastritis al cáncer gástrico. Ya instaurada la metaplasia intestinal, se aumenta la proliferación celular hacia un tipo de células glandulares anormales, produciéndose entonces el adenocarcinoma. Observe además en la imagen, cómo cuando el proceso patológico alcanza una displasia severa se reduce la población de bacterias hasta desaparecer o no ser detectables, ya que no existe epitelio gástrico ideal para éstas [99]. 23

14 Evidencias epidemiológicas La comunidad científica tiene pocas dudas del poder cancerígeno de Helicobacter gracias a las investigaciones epidemiológicas pioneras [57-62], que le permitieron a la Organización Mundial de la Salud incluir esta infección como un cancerígeno tipo I, con el más alto grado de peligrosidad [63], y las que le siguieron en los años posteriores [15, 67, 69-81, ], hay suficientes elementos para reconocer a Helicobacter pylori como el cancerígeno que inicia los procesos histológicos en donde es posible que años más tarde se desarrolle un cáncer gástrico. Evidencias experimentales Uno de los primeros problemas que los científicos debieron sortear a partir del descubrimiento de Warren y Marshall [6] fue encontrar modelos animales para las investigaciones con la nueva bacteria. Hasta el momento, la búsqueda ha arrojado resultados positivos: 1. Se ha observado que Helicobacter mustelae, una especie que infecta a hurones, produce en estos animales úlceras duodenales, gastritis atrófica multifocal [107, 108] y cáncer gástrico [109]. Igual resultado se ha observado en ratones infectados experimentalmente con Helicobacter pylori, que desarrollaron cáncer gástrico 14 meses después de ser infectados [110]; y, 2. Tras la infección experimental de gerbos mongólicos con Helicobacter pylori es posible inducir el desarrollo de cáncer gástrico [ ] y es muy llamativo que el cáncer en estos roedores está precedido de los cambios histológicos definidos claramente en la secuencia temporal de la cascada de Correa: gastritis-atrofia-metaplasia-displasia-cáncer [114], lesiones que decrecen cuando se les erradica la bacteria [115], con normalización de la mucosa gástrica [116]. Hallazgos similares se han alcanzado en ratones infectados con Helicobacter pylori [117] y con Helicobacter felis [118]. En los modelos animales, unos meses después de la inoculación, se inicia una desintegración de la mucosa gástrica por la liberación de endotoxinas y enzimas producidas por las bacterias [119]. La respuesta inflamatoria del huésped se asocia con producción de radicales libres, incluyendo oxígeno reactivo, e induciendo la sintetasa de óxido nítrico [120], secuencia que inicia con hipergastrinemia, aumento del ácido clorhídrico y de factores de crecimiento, entre otros, con daño oxidativo y efecto genotóxico en la mucosa gástrica [121]. Trabajos observacionales Uno de los trabajos más espectaculares en los últimos años fue el llevado a cabo en Japón por Uemura y colaboradores quienes, tras un seguimiento promedio de 7,8 años a pacientes, de los cuales 280 eran negativos y positivos para Helicobacter pylori: 445 con dispepsia no ulcerosa (206 hombres y 239 mujeres, con una edad media de 54 años y un rango entre 22 y 76 años), 275 con úlcera péptica duodenal (198 hombres y 77 mujeres, con una edad media de 48 años y un rango entre 20 y 76 años), 297 con úlcera péptica gástrica (226 hombres y 71 mujeres, con una edad media de 52 años y un rango entre 22 y 75 años) y 229 con pólipos gástricos (84 hombres y 145 mujeres, con una edad media de 48 años y un rango entre 26 y 76 años), encontraron que [11]: 1. Como se observa en la figura 14, sólo los individuos infectados por Helicobacter pylori, desarrollaron cáncer gástrico; y, 24

15 Germán Campuzano Maya Figura 14. Análisis de Kaplan-Meier de la proporción de pacientes Helicobacter pylori positivos y Helicobacter pylori negativos que permanecen libres de cáncer gástrico. Durante el seguimiento se desarrolló cáncer gástrico en 36 de (2,9%) pacientes infectados por Helicobacter pylori pero en ninguno de los 280 pacientes no infectados (p<0,001). Reproducido, con autorización, de Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et als. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: [11]. 2. Como se observa en la figura 15, en los individuos infectados por Helicobacter pylori, el cáncer gástrico no se presenta cuando el individuo infectado desarrolla úlcera péptica duodenal, hecho que se conocía desde la era prehelicobacter [122], siendo más frecuente en los individuos en los cuales la infección cursa como una dispepsia. Fisiopatología de la carcinogénesis gástrica en la era poshelicobacter Con base a la propuesta de Correa y colaboradores [37] y otros autores, como O Connor y colaboradores [123] y Watanabe y colaboradores [124], Stadtländer y Waterbor, propusieron una modificación importante a la cascada de Correa en donde a partir de la presencia de Helicobacter pylori se inicia el proceso gastritis-atrofia-metaplasia-displasia-cáncer [37] que es variable en la velocidad de los cambios y de factores que la aumentan o la disminuyen, que a modo de un resorte acortan o alargan el tiempo de los eventos; los factores de riesgo acortarían el espiral dando un tiempo de desarrollo del cáncer más corto, apareciendo en individuos más jóvenes y a la inversa, los factores protectores alargarían el espiral y el desarrollo del cáncer gástrico sería lento, aparecería en edad avanzada o no aparecería al sobrepasar la expectativa de vida, como se esquematiza en la figura 16 [125]. Cofactores de la carcinogénesis gástrica Aumentan el riesgo de cáncer gástrico Alimentos. La sal ha sido uno de los cofactores del cáncer gástrico más aceptado. A partir de la hipótesis de Correa y colaboradores se relacionó el cáncer gástrico con el alto consumo de 25

16 Figura 15. Análisis de Kaplan-Meier de la proporción de pacientes con dispepsia funcional, úlcera péptica duodenal, úlcera péptica gástrica y poliposis gástrica al momento de ser incluidos en el estudio que permanecen libres de cáncer gástrico. Durante el seguimiento se desarrollo cáncer gástrico en 21 de 445 (4,7%) pacientes con dispepsia funcional, en 10 de 297 (3,4%) pacientes con úlcera péptica gástrica y en 5 de 229 (2,2%) pacientes con pólipos gástricos al momento de la inclusión en el estudio y en ninguno de los 275 pacientes con úlcera péptica duodenal. La rata de desarrollo de cáncer gástrico en pacientes con dispepsia funcional, úlcera péptica gástrica y poliposis gástrica fue significativamente mayor que la rata de aquellos pacientes con úlcera péptica duodenal (p<0,001, p = 0,002, y p = 0,02, respectivamente, por la prueba de exactitud de Fisher. Reproducido, con autorización, de Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et als. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: [11]. sal [37], relación que se ha confirmado en varios estudios, tanto en la era prehelicobacter [31, 126] como en la era poshelicobacter [38-40, ]. Recientemente, Shikata y colaboradores, evaluaron el papel de la sal en la carcinogénesis gástrica, en una cohorte de individuos mayores de 40 años, y encontraron que la sal sólo es importante en pacientes infectados por Helicobacter pylori con gastritis atrófica [132], hallazgo que también se ha observado en animales de experimentación [133, 134]. Otros factores de riesgo relacionados con la alimentación, para cáncer gástrico relacionados como cancerigénos, no muy bien soportados, son el consumo de carnes rojas [135, 136], las comidas fritas [137], los alimentos altos en grasa [138], el consumo de alimentos ahumados y conservas [137, 139] por las altas concentraciones de sal, nitrato y aminas aromáticas policíclicas [140] y las aflatoxinas [141], entre otros. 26

17 Germán Campuzano Maya Figura 16. Adaptación del modelo espiral en el que se asocian la secuencia de eventos patológicos con los factores ambientales para el desarrollo de cáncer gástrico. Este modelo de pasos en espiral, relaciona los factores de riesgo y los factores protectores a los cambios histológicos de la mucosa gástrica, que van desde la mucosa normal que es infectada por Helicobacter pylori con el subsiguiente desarrollo de gastritis crónica a gastritis atrófica, metaplasia intestinal, displasia y el desarrollo de cáncer gástrico. Se evidencia en la columna de los factores de riesgo como la infección por Helicobacter pylori asociado a los otros factores medioambientales; como la sal, el tabaco y los aún no muy bien demostrados por los estudios epidemiológicos los nitratos, estos favorecen la compresión de la espiral hacia los cambios de inflamación gástrica y ésta hacia el cáncer gástrico. También se relacionan los factores preventivos que tienden a expandir la espiral y disminuir los cambios histológicos, entre estos se conocen la vitamina C, los beta-carotenos, las frutas y los vegetales [125]. Nitritos. El consumo de nitratos que son reducidos a nitritos por las bacterias o por los macrófagos [142] puede reaccionar con otras sustancias nitrogenadas y formar nitrosaminas, que son mitógenos y cancerígenos reconocidos [143], situación que se ha minimizado en algunos estudios [142]. El estudio de una cohorte de hombres holandeses no pudo demostrar la asociación del cáncer gástrico con la presencia de nitritos en los alimentos [144]. Hábitos. Dentro de este grupo podría quedar como cofactor de riesgo para cáncer gástrico, y otras neoplasias como el cáncer de cuello uterino, aunque no se tenga muy claro el mecanismo o los mecanismos de su interacción, el tabaquismo, sobre todo en grandes fumadores y en individuos que empiezan a fumar muy temprano [ ]. 27

18 Disminuyen el riesgo de cáncer gástrico Así como se han estudiado factores asociados con el desarrollo del cáncer gástrico también se han estudiado factores que reducen el riesgo. Dentro de ellos se ha encontrado que podrían cumplir con esta función las dietas ricas en vitamina C [149], en beta-carotenos [137, 150, 151] y en alfa-tocoferol [144, 150]. Algunas investigaciones han encontrado cierto grado de protección frente al cáncer gástrico en individuos que consumen abundante pescado fresco [152]. Contrario a lo esperado, en el consumo moderado de alcohol [146, 147, 153] que tendría un papel «esterilizador» de la mucosa gástrica [ ]. Por mucho tiempo se ha postulado que la aspirina, podría tener una acción protectora sobre el cáncer gástrico, de acuerdo con un estudio de mortalidad que incluyó hombres y mujeres del Cancer Prevention Study II, tiene un índice protector de 0,54 en hombres y 0,42 en mujeres [164], hallazgo que ha sido corroborado en Estados Unidos [165], en Rusia [166] y en Inglaterra [167], sin que se tenga una explicación para éste. Factores relacionados con el cáncer gástrico a través de Helicobacter pylori Antes de que se descubriese el carácter infeccioso del cáncer gástrico, y aún cuando se conoce esta relación, fueron muchas las circunstancias que hoy se sabe están relacionadas con la infección por Helicobacter pylori clasificadas como factores de riesgo para cáncer gástrico. Dentro de éstos, se incluyen antecedentes familiares de cáncer gástrico, antecedentes de enfermedad ácido péptica, antecedentes de cirugía gástrica y la enfermedad de Ménétrier, entre otros. Veamos con mayor detalle, cada una de estas circunstancias. Antecedentes familiares de cáncer gástrico Con relación al carácter hereditario del cáncer gástrico, desde hace muchos años se ha puesto como ejemplo la familia de Napoleón Bonaparte en la cual el padre y el abuelo murieron por cáncer gástrico [168]. Dado que los antecedentes familiares, bajo el viejo paradigma, dan cuenta de casi un tercio de los casos de cáncer gástrico, no sería sorprendente que los familiares en primer grado de consanguinidad de estos pacientes tuviesen un mayor riesgo de desarrollar un cáncer gástrico de dos a tres veces mayor que el riesgo de la población general [ ]. Los individuos con antecedentes familiares están más propensos a desarrollar cáncer gástrico que aquellos sin antecedentes en una proporción de 34% versus 5% y los individuos con adenomas gástricos tienen un riesgo 10 veces mayor que la población general [ ]. Los antecedentes familiares en las enfermedades del estómago, en general, y del cáncer gástrico, en particular, hoy se pueden explicar por la presencia de cepas ulcerogénicas [176] o cancerogénicas, que se transmiten intrafamiliarmente [172, ], en donde la madre infectada es el factor de mayor riesgo para el niño [ ], la edad cuando usualmente se adquiere la infección en los países subdesarrollados y en vía de desarrollo [41]. Entorno y medio ambiente Para explicar el descenso del cáncer gástrico en los países desarrollados se debe, entre otras muchas circunstancias, al mejoramiento del medio ambiente y de las condiciones socioeconómicas de las poblaciones [184] y la refrigeración industrial de los alimentos y la consiguiente disminución en el uso de la sal para su conservación, han debido ser factores decisivos para este logro [185], situación que, con el conocimiento hoy disponible de la epidemiología de Helicobacter pylori, íntimamente relacionada con la pobreza y el subdesarrollo, la reducción del cáncer gástrico en estas poblaciones [61, 184, 186] sería el resultado de la disminución de Helicobacter pylori, en las comunidades en donde esto ha sucedido. 28

19 Germán Campuzano Maya Enfermedades del estómago Antecedentes de úlcera péptica gástrica. Antes del descubrimiento de la etiología infecciosa de las úlceras pépticas, se creía que hasta el 10% de las úlceras gástricas eran un factor de riesgo para cáncer gástrico concepto que ha cambiado diametralmente en la era poshelicobacter. El riesgo relativo de desarrollar un cáncer gástrico a partir de una úlcera gástrica es de 1,8 en un promedio de observación de 9 años [187]. Vale la pena aclarar que desde mucho antes de que se conociese la etiología infecciosa de la úlcera péptica duodenal ya se sabía que la posibilidad de desarrollar un cáncer gástrico a largo plazo era mínimo [122], como recientemente lo han demostrado Uemura y colaboradores [11]. Antecedetes de cirugía gástrica. Como un concepto tradicional se ha mantenido que los individuos con antecedentes de cirugía gástrica por trastornos benignos presentan un riesgo relativo alto de desarrollar un cáncer gástrico hasta 20 años después de la cirugía [ ], con aparición de la neoplasia en los sitios cercanos a la cirugía, usualmente en la anastomosis quirúrgica [193]. Como en el caso anterior, es claro que la mayoría de estos casos corresponden a la evolución de un cáncer gástrico relacionado con la infección por Helicobacter pylori en los cuales las intervenciones se han practicado para tratar quirúrgica o médicamente algunas de las manifestaciones de una infección que nunca se erradicó. Enfermedad de Ménétrier. La enfermedad de Ménétrier está relacionada con el desarrollo del cáncer gástrico en un 15% [194, 195]. Bajo el nuevo paradigma, se ha encontrado que la enfermedad de Ménétrier puede estar relacionada con la infección por Helicobacter pylori [ ] y que ésta puede desaparecer tras la erradicación de la infección [ ]. Asociación terapéutica Sin duda alguna, el mejor indicador de causalidad es el efecto que tiene la intervención terapéutica sobre la noxa sospechosa [207], en este caso sobre Helicobacter pylori. No hay que olvidar que la evolución de la infección es el resultado de la interacción bacteria-huésped-medio ambiente, situación que podría explicar, al menos en parte, el comportamiento impredecible de la infección por Helicobacter pylori en cada individuo y porqué ha sido tan difícil avanzar en este campo. Gracias al conocimiento adquirido en estos últimos años, el efecto de la erradicación sobre la mucosa gástrica y el cáncer gástrico depende del daño inferido a las estructuras afectadas y desde este punto de vista, claramente se plantean dos situaciones: (1) cuando las lesiones no han pasado del cuadro histológico dominado por la gastritis crónica, o (2) cuando se han desarrollado cambios premalignos. Veamos, con mayor detalle, lo que sucede en cada uno de estos eventos. Efecto de la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con gastritis crónica No hay duda que la mayoría de los pacientes infectados por Helicobacter pylori desarrolla gastritis crónica y que tras la erradicación exitosa de la infección todos estos pacientes normalizan la mucosa gástrica en un período de tiempo variable [22, ], de hasta un año. Efecto de la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes que han desarrollado cambios premalignos Uno de los mayores interrogantes que se plantea la comunidad científica es determinar cuál es el «punto de no retorno» en la secuencia de eventos histológicos que se suceden crono 29

20 lógicamente desde el momento en que el individuo se infecta hasta cuando se desarrolla el cáncer gástrico [211, 212]. Múltiples estudios han demostrado que, en contraste con los individuos que permanecen positivos para Helicobacter pylori, la atrofia y la metaplasia no progresan en los individuos a quienes se les erradica la infección [ ]. Tras la erradicación exitosa de la infección hay reducción del recambio celular, del daño del ADN por efecto de la oxigenación y aumento de la secreción de ácido ascórbico en el jugo gástrico [ ]. Hay evidencia de que la erradicación de la infección por Helicobacter pylori en un subgrupo de individuos infectados muestra, a largo plazo, regresión de la atrofia gástrica y en muchos casos hay regresión de las lesiones [22, 214, 217, 223, 226, ] a pesar de que algunos progresan hasta desarrollar un cáncer gástrico [242]. Siendo Helicobacter pylori un cancerígeno, como claramente se ha demostrado, cómo intervenir positivamente en el control del cáncer gástrico? Partiendo de la experiencia con otras enfermedades infecciosas con poder cancerígeno, por ejemplo, las hepatitis virales para el hepatocarcinoma [64-66] y el virus del papiloma humano para el cáncer de cuello uterino [243, 244], es posible extrapolar estos conocimientos a la infección por Helicobacter pylori, que similar a los ejemplos, las acciones deberán orientarse (1) a identificar y erradicar la infección en el mayor número posible de pacientes infectados y (2) a prevenir que los que no lo estén permanezcan libres de la bacteria. Identificar y erradicar la infección Pacientes sintomáticos sospechosos de estar infectados por Helicobacter pylori En el estudio del paciente con dispepsia no complicada sospechoso de estar infectado por Helicobacter pylori, «probar y tratar» es tan efectivo y seguro como la endoscopia digestiva alta [ ], siendo una estrategia costo-eficiente para aliviar no solo los síntomas de la dispepsia [247, 254, 255] sino, prevenir complicaciones, como la úlcera péptica [256] y el cáncer gástrico [21, 247, ]. Personas asintomáticas Población de alto riesgo La comunidad científica no cuestiona la tamización para Helicobacter pylori en la población de alto riesgo para enfermedades potencialmente graves relacionadas con esta bacteria, en particular con el cáncer gástrico. En este sentido, está indicada la tamización para Helicobacter pylori en los siguientes casos: En personas con antecedentes familiares de cáncer gástrico en primer grado de consangui- nidad (padres, hermanos e hijos) [ ]. En personas con antecedentes de cáncer gástrico temprano [213, 279, 284] o linfoma gástrico [279]. En personas con cambios premalignos como gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal o displasia [279]. 30

21 Germán Campuzano Maya En personas sometidas a períodos largos de supresión de la acidez gástrica, por ejemplo en pacientes con reflujo gastroesofágico, ya que se ha demostrado que aquellos que son Helicobacter pylori positivos hasta el 25% desarrolla gastritis crónica atrófica durante la terapia, la cual puede avanzar hasta cáncer [285]. Algunos autores incluyen en este grupo a personas con factores de riesgo relacionados con la raza [ ], con grupo sanguíneo A [289, 290] y ciertas asociaciones con el sistema HLA [ ] y personas inmucomprometidas, por ejemplo con agammaglobulinemia [297, 298]. Población de riesgo estándar Al no haber forma, hasta el momento, de identificar cuál o cuáles de los individuos infectados desarrollarán una enfermedad asociada con la infección por Helicobacter pylori, incluido el cáncer gástrico y los linfomas gástricos, de acuerdo con las recomendaciones de las guías y conferencias de consenso, la tamización para Helicobacter pylori y la erradicación de la infección también estaría indicada en personas, que sin caer dentro de los grupos descritos en el acápite anterior, preocupados por el riesgo que puedan correr en caso de estar infectados, deseen hacerse el estudio y erradicar la infección [ , 299], posición que ha tomado fuerza en los últimos años, en particular, en las regiones en donde la prevalencia de Helicobacter pylori es muy alta [17, 18, 20, 21, 23-26, 264, 300], como sería el caso de Colombia y el resto de países de la región, con tasas de prevalencia por encima de 70%, como previamente se expresó [51]. Métodos de tamización Qué métodos están disponibles para el estudio de Helicobacter pylori? Cuando Warren y Marshall, en 1983, informaron su descubrimiento, el diagnóstico de esta infección sólo era posible por histología, coloraciones especiales o cultivo de la mucosa gástrica obtenida a través de endoscopia digestiva alta [6]. A partir de este momento, la comunidad científica inició una vertiginosa carrera para proveer, en particular a los investigadores y a los clínicos, herramientas de diagnóstico con alta sensibilidad y especificidad, facilidad y costos razonables. Gracias a ésta se desarrollaron y se dispone, en orden cronológico, de la serología [301], de la prueba rápida de ureasa (CLO-test) [302], de la prueba de aliento con urea marcada con carbono 13 [303] y del antígeno de Helicobacter pylori en materia fecal [304]. De todos los métodos hasta ahora desarrollados, la prueba de aliento con urea marcada con carbono 13, es el que mayor sensibilidad y especificidad presenta, alrededor del 100% [305, 306], es el método más utilizado en los estudios epidemiológicos de la última década, puede hacerse en cualquier sitio (está disponible para ser hecha por correo [307, 308]), es relativamente barato y es el método recomendado por la mayoría de las guías y protocolos de manejo de Helicobacter pylori [ , 299]. Para el diagnóstico de Helicobacter pylori, con respecto a las pruebas disponibles, vale la pena anotar que la prueba de aliento con urea marcada con carbono 14, debido a que utiliza un marcador radioactivo, el carbono 14, aparte de contaminar el medio ambiente, está contraindicada en niños y en mujeres de edad reproductiva y no puede repetirse, en caso de ser necesario [ ], amén de que está proscrita en algunos países [306, 312] y requiriere licencia especial para su manejo [313]. Tampoco está indicada la tamización con serología, debido a que no mide enfermedad y los niveles de anticuerpos pueden ser muy variables [82-85]. 31