TRIALS : APLICACION INFORMATICA PARA DISPENSACION Y CONTROL DE MEDICAMENTOS EN FASE DE INVESTIGACION CLINICA

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1 ORIGINALES Farm Hosp 1995; 19 (1): TRIALS : APLICACION INFORMATICA PARA DISPENSACION Y CONTROL DE MEDICAMENTOS EN FASE DE INVESTIGACION CLINICA Idoate García, A.*, Doctor en Farmacia, Consultor; Giráldez Deiró, J.*, Doctor en Farmacia, Director; Idoipe Tomás, A.**, Doctora en Farmacia, Jefa de Sección; Garrido-Lestache, S.***, Licenciada en Biológicas, Monitor de ensayos clínicos. *.Servicio de Farmacia. Clínica Universitaria de Navarra. **.Servicio de Farmacia. Hospital Miguel Servet. ***.Unidad de Farmacología Clínica. Glaxo, S. A. Palabras clave: Ensayos clínicos. Informática. Dispensación de medicamentos. Gestión. Resumen: Se ha desarrollado una aplicación informática ( T r i a l s ) orientada a facilitar la dispensación y control de los medicamentos en investigación clínica en los servicios de farmacia (SF) hospitalaria, normalizando los procedimientos y asegurando la calidad de la información registrada en el ensayo clínico (EC). El diseño y análisis funcional del programa ha sido realizado por un grupo de trabajo formado por farmacéuticos de hospital en colaboración con la industria farmacéutica. La aplicación se ha desarrollado en lenguaje C++, utilizando db-vista 3.21 A como base de datos, en sistema operativo MS-DOS y utilizable en redes compatibles Net Bios (Novell, Lan Manager). Para la gestión de los medicamentos se han diferenciado tres tipos básicos de EC: aleatorizado predefinidos por el promotor, aleatorizados por el SF y no aleatorizados. En todos ellos la dispensación puede ser individualizada (al paciente) o global (al investigador). En cada ensayo se han diferenciado tres fases: registro e identificación de las características del EC, gestión de muestras y finalización del EC. El registro de las características del EC establece Correspondencia: Antonio Idoate García. Servicio de Farmacia. Clínica Universitaria de Navarra. Avda. Pío XII, Pamplona. Comunicación preliminar en forma de póster en el XXXIX Congreso de la SEFH. Palma de Mallorca, octubre Proyecto financiado mediante una beca de Laboratorios Glaxo, S. A. Fecha de recepción: el esquema posterior de funcionamiento de la aplicación en base al diseño del ensayo. La gestión de muestras incluye los procesos de recepción, dispensación y devolución de medicamentos, tanto entre el SF y el paciente o investigador como con el promotor, controlando la inclusión y aleatorización de pacientes. El sistema mantiene el control de estocks por ensayo con alarmas por existencias y caducidades. La finalización del EC supone la cancelación de las operaciones de gestión, emisión de balances y preparación de devoluciones al promotor. La información escrita suministrada por el sistema incluye formularios de dispensación/devolución de medicamentos, movimientos de almacén, control de estocs y caducidades, así como hojas informativas para pacientes en EC. El sistema presenta datos estadísticos de actividad del SF en relación a los ECs. Key words: Clinical trails. Computers. Drugs dispensation. Management. Summary: An application software (Trials ) aimed at facilitating dispensation and control of drugs under clinical research in hospital pharmacy services (PS), standardizing procedures and assuring the quality of the information recorded in clinical trails (CT) is described. The design and functional analysis of the programme have been performed by a work group formed by hospital pharmacist in cooperation with drug industry. The application has been developed in C++ language, using db-vista 3.21 A as database, in MS-DOS operative system and to be used in compatible nets Net Bios (Novell, Lan Manager). For the management of drugs, three basic types of CTs have been differenciated: randomized

2 Farm Hosp 1995; 19 (1) 25 pre-defined by the sponsor, randomized by the PS and no randomized. In all of them, dispensation may be individualized (to the patient) or overall (to the investigator). Three stages have been considered in each trial: record and identification of the characteristics of the CT, management of samples and CT completion. The record of the CT characteristics establishes the subsequent functioning scheme of the application on the basis of the study design. The management of drugs includes the steps of receipt, dispensation and return of drugs both between the PS and the patient or investigator and the sponsor, controlling the inclusion and randomization of patients. The system keeps control of stocks by trial with warnings for stocks and expirations. The CT completion involves the cancellation of all operations of management, issue of balances and preparation of returns to the sponsor. The written information provided by the system includes drug dispensation/return forms, movements of store supplies, stock and expiry dates control, as well as informative sheets for the CT patients. The system shows statistical data of the activities of PS regarding CTs. Farm Hosp 1995; 19: INTRODUCCION La correcta gestión de los medicamentos en investigación clínica en los hospitales tiene una repercusión directa sobre la calidad de los resultados del estudio. Esta actividad es tradicionalmente responsabilidad del farmacéutico y así viene recogido en la legislación actual sobre ensayos clínicos en España (1, 2). Sin embargo, las particulares características de estos productos y la variedad de esquemas de dispensación existente en los ensayos clínicos hacen que su gestión requiera una consideración especial respecto a la gestión habitual de medicamentos en el hospital. La calidad y homologación de los resultados del estudio estará condicionada al cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) en su desarrollo, lo que implica, entre otros aspectos, el trabajar con unos procedimientos normalizados (PNT) y el mantenimiento de un registro de la utilización de los medicamentos, aspectos ambos de aplicación a las actividades propias del farmacéutico en el ensayo clínico (3). Por todo ello, y a la vista del incremento constante de esta actividad en los SF, parece interesante el desarrollar métodos e instrumentos de trabajo que ayuden al farmacéutico a aumentar su eficiencia en relación a su participación en la investigación clínica en el hospital. Con este objetivo se ha realizado una aplicación informática denominada Trials, orientada a facilitar la dispensación y control por el SF de los medicamentos en investigación clínica, normalizando los procedimientos y asegurando la calidad de la información registrada en el ensayo clínico. METODOS El diseño y análisis funcional del programa ha sido realizado por un grupo de trabajo de la SEFH (Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria) integrado por farmacéuticos con experiencia suficiente en investigación clínica en el hospital, en colaboración con responsables de investigación de la industria farmacéutica. Para asegurar la difusión y compatibilidad de la aplicación el programa ha sido desarrollado en lenguaje C++, utilizando db-vista 3.21 A como base datos, en sistema operativo MS-DOS y utilizable en redes compatibles Net Bios (Novell, Lan Manager). La entrada de datos al sistema se realiza mediante acceso a diccionarios (tablas) orientadas al usuario. La aplicación incluye sistemas de seguridad en el acceso a la información, revisión de los datos introducidos en relación a las características del ensayo y numerosas opciones de emisión de la información registrada (listados, estadísticas e informes). La aplicación está orientada a su utilización en los SF (básicamente en la gestión de los medicamentos) y no debe por ello considerarse como un sistema para seguimiento y/o registro de los resultados encontrados en el ensayo clínico. DESCRIPCION DEL SOFTWARE El esquema general de trabajo de la aplicación Trials se describe en la figura 1. Figura 1. Esquema general de trabajo de Trials.

3 26 Farm Hosp 1995; 19 (1) Figura 2. Información registrada en la identificación del ensayo clínico. Registro de un ensayo clínico La información registrada en el sistema para cada ensayo clínico incluye: Datos de identificación del ensayo. Contiene la información general del ensayo clínico y sus responsables (promotor, monitor, investigadores y servicios clínicos que intervienen). Características de diseño. Incluye la información existente en el protocolo en relación a los objetivos del estudio, diseño (según objetivos, centros participantes, metodología y tipo de enmascaramiento), sujetos participantes y tipo de aleatorización si existe. La información registrada incluye también la situación administrativa del ensayo (autorizaciones por el CEIC y autoridades sanitarias), cuya conformidad es confirmada para proceder al inicio (gestión de muestras) del ensayo. Las figuras 2 y 3 muestran, respectivamente, la información incluida al registrar un ensayo clínico en el sistema en relación a la identificación del mismo y sus características de diseño. Esquema de dispensación. Para cada ensayo se define un esquema de dispensación (representación gráfica del protocolo de disensación que se sigue en el estudio), que incluye un calendario con las visitas y las entregas de los medicamentos a los pacientes. En la definición de un esquema de dispensación pueden intervenir los siguientes elementos: Figura 3. Información registrada sobre las características de diseño del ensayo clínico. Figura 4. Esquema general de la gestión de muestras del ensayo clínico. Grupo de dispensación o conjunto de juegos (sets) de dispensación distintos que recibe un paciente a lo largo del ensayo. Juego de dispensación (set). Unidad física indivisible de elementos que se suministran en una entrega. Puede contener uno o varios envases de medicación. Envase de medicación. Cada uno de los elementos que componen el juego de dispensación. Unidad de dispensación. Es la forma galénica unitaria contenida en un envase de medicación. Gestión de medicamentos en ensayo Incluye las tres funciones básicas de recepción, dispensación y devolución que permiten en su conjunto realizar la gestión de estocks de los medicamentos en ensayo clínico y mantener un registro detallado de la utilización de estos medicamentos por los responsables del ensayo y/o los sujetos participantes (figura 4). Los procesos de gestión de los medicamentos están condicionados por el tipo o modelo de randomización utilizado en el ensayo y el esquema de dispensación definido. La recepción de medicamentos de un ensayo clínico incluye una gestión diferenciada por lotes, control de existencias y caducidades. La dispensación puede realizarse al sujeto o al investigador. En el primer caso requiere la inclusión previa del paciente en el ensayo y en el segundo el investigador debe estar autorizado en el momento del registro del ensayo. En los ensayos aleatorizados el sistema controla y/o propone el número de aleatorización para los sujetos asignados al ensayo clínico y limita a esta asignación las futuras operaciones con medicamentos para el paciente una vez aleatorizado (figura 5). En la devolución de medicamentos se contemplan dos situaciones: Devolución al SF de los medicamentos dispensados y no consumidos por el paciente. Devolución por el SF al promotor de los medica-

4 Farm Hosp 1995; 19 (1) 27 Tabla 1. Información escrita suministrada por Trials Figura 5. Propuesta para selección de juegos de dispensación (ensayos predefinidos). mentos caducados, no consumidos por el paciente o no dispensados. En el primer caso el sistema permite comprobar que la devolución corresponde a una dispensación anterior, aceptando unidades de medicamento que fueron dispensadas como parte integrante de un juego de dispensación. Ello permite llevar un registro exacto de la medicación utilizada por el paciente (figura 6). En las devoluciones al promotor el sistema permite actualizar las existencias del estock como consecuencia de incidencias (caducidades, deterioros...) y realizar el cierre del ensayo y devolución de la medicación sobrante, emitiendo un balance final de la gestión de las muestras durante el ensayo clínico. Todas estas operaciones una vez realizadas quedan archivadas en los correspondientes ficheros históricos, de donde pueden recuperarse para consulta o corrección. Base de datos de pacientes El sistema gestiona y mantiene una base de datos con las características personales y de identificación de los pacientes que participan en un ensayo clínico. Cada sujeto es asignado a un ensayo clínico. El sistema controla y evita la asignación simultánea a más de un estudio y permite el seguimiento de un paciente a lo largo del estudio en función del esquema de dispensación definido. Listados de Recepción de muestras. Dispensación de muestras. Devolución de muestras. Balance por ensayo. Obsolescencias. Localización en almacén. Existencias en almacén. Dispensaciones. Caducidades. Situación administrativa de los EC. Pacientes incluidos en EC. Estadísticas Estadística global de los EC. Estadística de la actividad del SF (operaciones). Estadística de situación administrativa de los EC. Otras estadísticas: EC por grupos terapéuticos. EC por servicios. EC por promotores. EC por investigadores. Informes Hoja de datos del EC. Hoja informativa para el paciente. Formulario de recepción de muestras del promotor. Formulario de devolución de muestras al promotor. Finalización y cancelación de un ensayo clínico La interrupción de los procesos de gestión de muestras en un ensayo clínico se ha contemplado desde dos aspectos: Cancelación. Operación que supone la suspensión temporal de un ensayo, imposibilitando las operaciones de gestión (recepción, dispensación y devolución). El ensayo puede activarse posteriormente. Finalización. Operación que supone la suspensión definitiva del ensayo (por finalización). Controla la devolución de la medicación sobrante al promotor, emite los informes de cierre del ensayo y archiva la información correspondiente al ensayo en un fichero histórico de donde puede recuperarse para consulta. Implica, al igual que en el caso anterior, la interrupción de todas las operaciones posteriores con los medicamentos del ensayo. Información suministrada por el sistema Figura 6. Registro de devoluciones a farmacia (ensayos predefinidos). Independientemente de la información accesible por pantalla, el sistema proporciona diversos modelos de información escrita que se describen en la Tabla 1. Listados. Correspondientes a las características de los ensayos registrados, movimientos de almacén y operaciones de control de los medicamentos (caducidades, obsolescencias, etc.).

5 28 Farm Hosp 1995; 19 (1) Figura 7. Esquema de dispensación de un ensayo clínico. Estadísticas. El sistema permite la realización inmediata, con criterios de selección definibles por el usuario, de estadísticas relativas al conjunto de los ensayos registrados, a la actividad y operaciones generadas por ellos, a su situación administrativa y en relación a sus responsables (promotores, investigadores y servicios). Informes. Destinados a mejorar la información del personal que interviene en el ensayo (hoja de datos) y del paciente (hojas de dispensación con instrucciones), así como formularios relativos a la recepción y/o devolución de medicamentos entre el promotor y el Servicio de Farmacia. Utilidades El sistema dispone de configuraciones definibles por el usuario y las utilidades relativas a la seguridad en el acceso a la información (password) y seguridad de los datos (back-up). En cada pantalla de registro de operaciones puede solicitarse la opción de ayuda que explica el funcionamiento y los comandos de ejecución de las distintas operaciones. RESULTADOS Y DISCUSION La informatización de las actividades del SF en relación a los ensayos clínicos ha sido descrita previamente por otros autores (4, 5, 6), con un planteamiento en general ajustado a las necesidades específicas del hospital donde se realizaba la aplicación. Nuestro grupo de trabajo ha pretendido que Trials fuese en su diseño una aplicación flexible para adaptarse a las necesidades de una mayoría de hospitales, por lo que se ha limitado a contemplar las operaciones que más frecuentemente asume el SF en su participación en los ensayos clínicos y que básicamente consisten en gestión de los medicamentos en investigación, mantenimiento de un registro individualizado de la utilización de estos medicamentos y el suministro de información en relación al ensayo clínico. La primera dificultad ha sido contemplar las múltiples posibilidades existentes en la presentación de los medicamentos que intervienen en un ensayo clínico. Figura 8. Detalle de la composición de un juego de dispensación. Así, para el establecimiento de los «esquemas de dispensación» ha sido necesario definir una serie de conceptos (grupos y juegos de dispensación, envases de medicamentos y unidades de dispensación) que adecuadamente utilizados por el farmacéutico creemos que permiten incluir en la aplicación cualquier ensayo clínico, independientemente del formato de presentación de las muestras o de su diseño (figuras 7 y 8). Ello implica la necesidad de un estudio profundo del protocolo por el farmacéutico, preferiblemente junto al investigador y al monitor, previo al registro del ensayo y recepción inicial de los medicamentos, que permita establecer el esquema de dispensación que regirá a lo largo del estudio de acuerdo con la presentación y forma de entrega de los medicamentos por el promotor, así como de las pautas de dispensación del investigador. Un segundo aspecto no menos importante ha sido considerar la aleatorización y su influencia posterior sobre la dispensación de los medicamentos. Se han definido por ello tres modelos básicos de ensayos clínicos: 1. Ensayos con aleatorización «predefinida» por el promotor. 2. Ensayos con aleatorización «a definir» por el SF. 3. Ensayos no aleatorizados. Cada uno de estos modelos presenta características especiales en relación a la recepción de las muestras, su dispensación y la forma y momento de asignación de la randomización. Los ensayos con aleatorización «predefinida» por el promotor se caracterizan porque los juegos de dispensación (medicamentos entregados por el promotor) están asignados a un número de aleatorización concreto en el momento de su recepción en el SF. En estos ensayos, que pueden considerarse mayoritarios cuando el promotor es la industria farmacéutica y el estudio es comparativo y ciego, existe un solo grupo de dispensación, ya que tanto los pacientes como el farmacéutico aparentemente están recibiendo o dispensando lo mismo (juegos idénticos con distinto número de aleatorización) en todos los casos. En los ensayos con aleatorización «a definir» por el SF pueden establecerse uno o varios grupos de dispensación. Los juegos de dispensación deben ser identificables para la persona que dispensa y no son asigna-

6 Farm Hosp 1995; 19 (1) 29 Figura 9. Seguimiento de las dispensaciones por paciente en un ensayo clínico. Figura 10. Estadística global de actividad (operaciones realizadas). dos a un número de aleatorización hasta el momento de la dispensación, siendo por consiguiente dispensables a cualquier paciente de un mismo grupo. Implica el manejo de una tabla de aleatorización por el investigador y/o dispensador. En ambos modelos de estudios aleatorizados ha sido necesario contemplar la coexistencia en el estudio de «fases abiertas», ya sea previas a la aleatorización (prelavados, tolerancia, etc.) o posteriores a la misma. En los ensayos no aleatorizados se realiza una recepción global de los medicamentos que intervienen en el estudio (con control de lotes y caducidades en la recepción y dispensación), siendo dispensados en base a la prescripción médica de acuerdo con el protocolo. Un tercer aspecto importante ha sido el mantenimiento de un registro de todas las operaciones realizadas con los medicamentos de un ensayo clínico que permite el seguimiento individual de las actuaciones realizadas y pendientes de realización con un paciente que interviene en el estudio, así como la emisión de los distintos informes (Drug Accountability Reports) relativos a la gestión de los medicamentos depositados en el SF (figura 9). Este registro individualizado y el establecimiento de un procedimiento normalizado de trabajo para el SF en relación a la gestión de los medicamentos en investigación (independientemente del diseño y responsables del estudio), creemos que puede ser una de las principales aportaciones de esta aplicación. Por último se ha puesto especial interés en el tratamiento de la información registrada en el sistema, con una triple finalidad: administrativa, de actividad y de mejora de la calidad. La cada vez mayor incidencia de los ensayos clínicos sobre las actividades del SF demanda la utilización de recursos, tales como la informática, que permitan aliviar el tratamiento administrativo que esta actividad conlleva. La información escrita suministrada por el sistema incluye formularios de recepción/devolución de muestras, movimientos de almacén y control de estocks y caducidades. Esta mayor incidencia hace necesario cuantificar las operaciones que para el SF supone su implicación en los ensayos clínicos del hospital, para una mejor gestión de los recursos existentes o demanda de nuevas necesidades. Por ello el sistema incorpora estadísticas relativas al conjunto de los ensayos clínicos registrados, número y complejidad de las operaciones realizadas con los mismos y responsables de esta demanda de actividad (servicios clínicos e investigadores). Cada SF, y mediante el empleo de factores de valoración específicos, puede cuantificar en cada hospital el coste de su participación para cada ensayo y en su conjunto (figura 10). Es sin embargo en la mejora de la calidad donde creemos que es necesario aumentar la participación del farmacéutico en la investigación clínica. No es infrecuente observar un desconocimiento generalizado de aspectos básicos de la medicación utilizada o del protocolo de dispensación por parte de algunas de las personas que intervienen en las distintas fases de un ensayo clínico. Por ello nos ha parecido interesante incorporar a la aplicación la posibilidad de emitir «hojas resumen» de los datos básicos del ensayo que informen al personal sanitario que interviene en el mismo acerca de las características fundamentales del estudio. Igualmente el sistema permite registrar información de interés para el paciente en relación al medicamento utilizado, ya sea en relación a los posibles efectos adversos y sus pautas de comportamiento como en relación al modo de administrar el medicamento. Esta información puede ser emitida y entregada al paciente en el momento de la dispensación. Finalmente es necesario resaltar que esta primera versión de la aplicación Trials está sujeta a la inclusión de todas aquellas sugerencias y modificaciones que surjan como consecuencia de su empleo en la práctica diaria con objeto de lograr que finalmente sea un instrumento para la mejora de la eficiencia de la participación del farmacéutico en la investigación clínica del hospital. En conclusión, Trials es una aplicación orientada a facilitar las actividades del SF en relación a los medicamentos en investigación clínica, así como el funcionamiento según procedimientos normalizados asegurando la información registrada y el cumplimiento de los requisitos de BPC en relación a la gestión de estos medicamentos. BIBLIOGRAFIA 1. Ministerio de Sanidad y Consumo. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. «Boletín Oficial del Estado» n. 306, 22 de diciembre. 2. Ministerio de Sanidad y Consumo. Real Decreto

7 30 Farm Hosp 1995; 19 (1) 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. «Boletín Oficial del Estado» n. 114, 13 de mayo de Vallvé C: Buena práctica clínica. Recomendaciones internacionales en investigación terapéutica. En: Farmaindustria. Serie científica. Madrid, Oliveras J, Jodar R y Suñé J M: Programa informático aplicado al control de ensayos clínicos. Farm Hosp 1990; 14: Cauet D, Fontan J E, Huchet J y Larrouturou Ph: G. E. T.: Gestion des essais therapeutiques or specific soft - ware for management and dispensation of clinical t r i a l s. 21st European Symposium on Clinical Pharmacy. Copenhagen, Cauet D, Fontan J E, Huchet J y Larrouturou Ph: Quality assurance in clinical trials management: Presentation of computerized system. 21st European Symposium on Clinical Pharmacy. Copenhagen,