Polvo para concentrado para solución para infusión IV. Estuche de cartón con 1 bulbo de liofilizado de Herceptin con 150 mg de Trastuzumab

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1 RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Nombre del producto: Herceptin (Trastuzumab) Forma farmacéutica: Fortaleza: Presentación: Titular del Registro Sanitario, país: Fabricante, país Número de Registro Sanitario: Polvo para concentrado para solución para infusión IV. 150 mg Estuche de cartón con 1 bulbo de liofilizado de Herceptin con 150 mg de Trastuzumab F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea Suiza. 1. Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Alemania. Ingrediente Farmacéutico Activo. 2. F. Hoffmann-La Roche S.A., Basilea, Suiza. Formulación, llenado y liofilización. 3. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania. Formulación, llenado y liofilización. 4. F. Hoffmann-La Roche S.A., Kaiseraugst, Suiza. Envase secundario B L01. Fecha de Inscripción: 5 de Julio de Composición: Cada bulbo contiene: Trastuzumab L-Histidina L-Histidina, clorhidrato monohidratado α, α-trehalosa di-hidratada Polisorbato ,00 mg Plazo de validez: Condiciones de almacenamiento: Producto sin reconstituir: 48 meses. Producto reconstituido: 48 horas. Temperatura entre 2 y 8 C. No congelar la solución reconstituida.

2 Indicaciones terapéuticas: Carcinoma de mama Carcinoma de mama metastásico (CMM) Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobreexpresión de HER2: en monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia contra su enfermedad metastásica; en politerapia con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia contra su enfermedad metastásica; en politerapia con un inhibidor de la aromatasa en los que presenten CMM con positividad de receptores hormonales. Carcinoma de mama precoz (CMP) Herceptin está indicado para el tratamiento del carcinoma de mama precoz (incipiente) HER2-positivo: tras cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si procede). tras quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel. en combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino. en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de Herceptin adyuvante en el carcinoma de mama localmente avanzado (incluido el cáncer inflamatorio) o tumores >2 cm de diámetro. Carcinoma gástrico avanzado: Herceptin en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo i.v. y un derivado del platino está indicado como tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica HER2-positivo que no hayan recibido previamente tratamiento anticanceroso de su enfermedad metastásica. Contraindicaciones: Herceptin está contraindicado en las personas alérgicas al Trastuzumab o cualquier otro de sus componentes. Precauciones: El tratamiento con Herceptin debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes oncológicos. Advertencias especiales y precauciones de uso: El tratamiento con Herceptin debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes oncológicos.

3 Reacciones adversas graves descritas con poca frecuencia tras la infusión de Herceptin han sido: disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria. De observarse alguno de estos síntomas, debe suspenderse la infusión de Herceptin hasta su resolución. Con medidas de apoyo como la administración de oxígeno, beta-agonistas o corticosteroides se han tratado con éxito las reacciones graves (v. Reacciones adversas). En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace fatal. Las pacientes con disnea en reposo a causa de complicaciones neoplásicas o de comorbilidad pueden correr un riesgo mayor de sufrir una reacción fatal a la infusión. Dado que el tratamiento de estas pacientes exige una precaución extrema, conviene sopesar sus riesgos y beneficios individualmente (v. Reacciones adversas). Rara vez se han descrito efectos secundarios pulmonares graves tras la comercialización de Herceptin. Ocasionalmente, estas reacciones adversas tuvieron un desenlace fatal. Se han notificado asimismo casos aislados de infiltrado pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonía intersticial, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Estos efectos pueden presentarse como parte de una reacción asociada a la infusión o de manera retardada. Las pacientes con una neumopatía intrínseca sintomática o una extensa afectación tumoral de los pulmones, causante de disnea en reposo, pueden correr un riesgo mayor de reacciones graves (v. Reacciones adversas). Se ha observado insuficiencia cardíaca (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) en pacientes tratadas con Herceptin en monoterapia o junto con paclitaxel después de un régimen quimioterápico que contenía antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Esta reacción puede ser moderada o grave, y se ha asociado con el fallecimiento de la paciente afectada (v. Reacciones adversas). Especial precaución exige el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, antecedentes de hipertensión o coronariopatía documentada, así como, en el cáncer de mama temprano, de pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) del 55% o menor. Las pacientes candidatas al tratamiento con Herceptin, sobre todo las que hayan recibido anteriormente antraciclinas y ciclofosfamida, deben someterse a un examen de su estado cardíaco con anamnesis, exploración física y las pruebas ECG, ecocardiografía y/o MUGA. De igual modo, antes de decidir sobre la administración de Herceptin, debe realizarse un cuidadoso análisis de riesgos y beneficios. Durante el tratamiento con Herceptin ha de controlarse, asimismo, la función cardíaca (por ejemplo, cada tres meses). El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de las pacientes con disfunción cardíaca. La realización de controles clínicos más frecuentes (por ejemplo, cada 6-8 semanas) puede beneficiar a las pacientes con una disfunción cardíaca asintomática. En el caso de que la función ventricular experimente un descenso continuado, aunque la paciente se mantenga asintomática, el médico debería considerar la posibilidad de suspender el tratamiento si no ha observado ningún beneficio terapéutico de Herceptin. Si la FEVI cae en 10 puntos del valor basal o a menos del 50%, se debe detener la administración de Herceptin y repetir la determinación de la FEVI dentro de las 3 semanas siguientes, aproximadamente. Si entretanto la FEVI no ha mejorado o incluso ha disminuido aún más, se considerará decididamente la conveniencia de retirar Herceptin, salvo si se estima que los beneficios para la paciente sobrepasan a los riesgos. Si se presenta una insuficiencia cardíaca sintomática durante el tratamiento con Herceptin, se la debe tratar con los medicamentos habituales para este fin. La retirada de Herceptin

4 debe considerarse muy firmemente en presencia de una insuficiencia cardíaca clínicamente importante, salvo que los beneficios para una paciente determinada se estimen superiores a los riesgos. No se han realizado estudios prospectivos sobre la seguridad toxicológica de continuar o reanudar la administración de Herceptin en las pacientes que hayan sufrido cardiotoxicidad. Ahora bien, la mayoría de las que experimentaron insuficiencia cardíaca en los ensayos clínicos fundamentales mejoraron con el tratamiento médico habitual, consistente en diuréticos, glucósidos cardíacos y/o inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. La mayoría de las pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos de estar beneficiándose clínicamente de Herceptin, prosiguieron el tratamiento semanal con Herceptin sin nuevos efectos cardíacos. La utilización de alcohol bencílico como conservante en el agua bacteriostática para inyectables en los viales multidosis de 440 mg se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños menores de 3 años. Cuando se vaya a administrar Herceptin a una paciente con antecedentes de alergia al alcohol bencílico, debe reconstituirse Herceptin con agua para inyectables y utilizarse una única dosis de Herceptin por vial; el resto debe desecharse. El agua para inyectables esterilizada, utilizada para reconstituir los viales monodosis con 150 mg, no contiene alcohol bencílico. Efectos indeseables: CMM Experiencia adquirida en los estudios clínicos En los dos estudios clínicos fundamentales, las pacientes recibieron Herceptin en monoterapia o en asociación con paclitaxel. Cabe esperar reacciones adversas en el 50%, aproximadamente, de las pacientes. Las más frecuentes consisten en síntomas relacionados con la infusión, como fiebre y escalofríos; por lo general, se observan tras la primera infusión de Herceptin. Las reacciones adversas atribuidas a Herceptin y observadas en 10% de las pacientes de los dos ensayos clínicos fundamentales fueron las siguientes: Reacciones generales: dolor abdominal, astenia, dolor torácico, escalofríos, fiebre, cefalea, dolor Aparato digestivo: diarrea, náuseas, vómitos Aparato locomotor: artralgia, mialgia Piel y faneras: erupción Las reacciones adversas atribuidas a Herceptin y observadas con una frecuencia entre > 1% y < 10% en los dos ensayos clínicos fundamentales fueron las siguientes: Reacciones generales: dolor de espalda, enfermedad de tipo gripal, infección, dolor de cuello, malestar general, hipersensibilidad Aparato cardiovascular: vasodilatación, taquiarritmia supraventricular, hipotensión, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía, palpitaciones Aparato digestivo: anorexia, estreñimiento, dispepsia Sistemas sanguíneo y linfático: leucocitopenia Metabolismo: edema periférico, edema

5 Aparato locomotor: dolor óseo Sistema nervioso: ansiedad, depresión, mareos, insomnio, parestesias, somnolencia, hipertonía, neuropatía periférica Aparato respiratorio: asma, tos aumentada, disnea, epistaxis, alteraciones pulmonares, derrame pleural, faringitis, rinitis, sinusitis Aparato urogenital: infección del tracto urinario Piel y faneras: prurito, sudoración, trastornos de las uñas, piel seca, alopecia, acné, erupción maculopapular En otro estudio clínico aleatorizado, se administró docetaxel, con o sin Herceptin, a pacientes con cáncer de mama metastásico. La tabla siguiente recoge los acontecimientos adversos comunes no hematológicos, por tratamiento estudiado, que se notificaron en 10% de las pacientes: Tabla 1 Acontecimientos adversos frecuentes no hematológicos, por tratamiento estudiado, notificados en 10% de las pacientes Sistema orgánico Herceptin + docetaxel Acontecimientos docetaxel adversos n = 92 (%) n = 94 (%) astenia edema periférico fatiga inflamación de la mucosa generales y pirexia reacciones en el dolor 12 9 lugar de letargia 7 11 administración dolor torácico 11 5 enfermedad de tipo gripal 12 2 de la piel y del tejido subcutáneo gastrointestinales del sistema nervioso musculoesquelétic escalofríos 11 1 alopecia trastorno de las uñas erupción eritema náuseas diarrea vómitos estreñimiento estomatitis dolor abdominal dispepsia 14 5 parestesia cefalea disgeusia hipoestesia 11 5 mialgia artralgia 27 20

6 Sistema orgánico os y del tejido conjuntivo respiratorios, torácicos y mediastínicos Infecciones e infestaciones oculares vasculares del metabolismo y la nutrición Exploraciones complementarias psiquiátricos Lesiones, envenenamientos y complicaciones del procedimiento CMT Acontecimientos adversos Herceptin + docetaxel docetaxel n = 92 (%) n = 94 (%) dolor en una extremidad dolor de espalda dolor óseo 14 6 tos disnea dolor faringolaríngeo 16 9 epistaxis 18 5 rinorrea 12 1 nasofaringitis 15 6 lagrimación aumentada conjuntivitis 12 7 linfoedema 11 6 anorexia peso aumentado 15 6 insomnio 11 4 toxicidad ungueal 11 7 El ensayo clínico HERA es un estudio abierto y aleatorizado, en pacientes con cáncer de mama temprano HER2+ (v. Estudios clínicos / Eficacia). La tabla 2 recoge los acontecimientos adversos, por tratamiento estudiado, notificados en > 1% de las pacientes al cabo de 1 año. Tabla 2 Acontecimientos adversos, por tratamiento estudiado, notificados después de 1 año en > 1% de las pacientes Sistema orgánico musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Acontecimiento adverso Cifra total de pacientes con al menos un AA Cifra total de AA Sólo observación n = Número (%) 792 (46) Herceptin 1 año n = Número (%) (70) artralgia* 98 (6) 137 (8) dolor de espalda* 59 (3) 91 (5) dolor en una extremidad 45 (3) 60 (4) mialgia* 17 (< 1) 63 (4)

7 Sistema orgánico Infecciones e infestaciones generales y reacciones en el lugar de administración gastrointestinales del sistema nervioso vasculares Acontecimiento adverso Cifra total de pacientes con al menos un AA Cifra total de AA Sólo observación n = Número (%) 792 (46) Herceptin 1 año n = Número (%) (70) dolor óseo 26 (2) 49 (3) dolor escapular 29 (2) 30 (2) dolor de la pared torácica 24 (1) 26 (2) espasmos musculares* 3 (< 1) 45 (3) dolor musculoesquelético 11 (< 1) 17 (1) nasofaringitis* 43 (3) 135 (8) gripe* 9 (< 1) 69 (4) infección respiratoria alta* 20 (1) 46 (3) infección del tracto urinario 13 (< 1) 39 (2) rinitis 6 (< 1) 36 (2) sinusitis 5 (< 1) 26 (2) cistitis 11 (< 1) 19 (1) faringitis 9 (< 1) 20 (1) bronquitis 9 (< 1) 18 (1) herpes zoster 9 (< 1) 17 (1) fatiga* 44 (3) 128 (8) edema periférico 38 (2) 79 (5) pirexia* 6 (< 1) 100 (6) astenia* 30 (2) 75 (4) escalofríos* - 85 (5) dolor torácico* 22 (1) 45 (3) infección gripal 3 (< 1) 40 (2) edema 7 (< 1) 18 (1) malestar torácico 2 (< 1) 20 (1) diarrea* 16 (< 1) 123 (7) náuseas* 19 (1) 108 (6) vómitos* 10 (< 1) 58 (3) dolor abdominal 16 (< 1) 40 (2) estreñimiento 17 (< 1) 33 (2) dolor epigástrico 15 (< 1) 29 (2) dispepsia 9 (< 1) 30 (2) gastritis 11 (< 1) 20 (1) estomatitis 1 (< 1) 26 (2) cefalea* 49 (3) 161 (10) mareo* 29 (2) 60 (4) parestesia 11 (< 1) 29 (2) vértigo 7 (< 1) 25 (1) sofocos 84 (5) 98 (6) hipertensión arterial* 35 (2) 64 (4) linfedema 40 (2) 42 (3) erupción* 10 (< 1) 70 (4)

8 Sistema orgánico Piel y tejido subcutáneo respiratorios, torácicos y mediastínicos del sistema reproductor y de la mama psiquiátricos Acontecimiento adverso Cifra total de pacientes con al menos un AA Cifra total de AA Sólo observación n = Número (%) 792 (46) Herceptin 1 año n = Número (%) (70) prurito 10 (< 1) 40 (2) trastorno de las uñas* - 43 (3) onicorrexis 1 (< 1) 36 (2) eritema 7 (< 1) 24 (1) tos* 34 (2) 81 (5) disnea 26 (2) 56 (3) dolor faringolaríngeo 8 (< 1) 32 (2) disnea de esfuerzo 15 (< 1) 21 (1) rinorrea 5 (< 1) 24 (1) epistaxis 1 (< 1) 24 (1) dolor de mama 19 (1) 24 (1) insomnio 31 (2) 58 (3) depresión 34 (2) 51 (3) ansiedad 19 (1) 39 (2) cardíacos palpitaciones* 12 (< 1) 48 (3) Exploraciones complementarias insuficiencia cardíaca 5 (< 1) 30 (2) congestiva taquicardia 5 (< 1) 20 (1) disminución de la fracción 11 (< 1) 58 (3) de eyección* peso aumentado 17 (< 1) 29 (2) disuria 2 (< 1) 17 (1) del aparato urinario * Efectos adversos notificados con mayor frecuencia (diferencia > 2%) en el grupo con Herceptin que en el grupo de observación y que, por lo tanto, podrían ser atribuibles a Herceptin. La información siguiente es de interés para todas las indicaciones: Síntomas relacionados con la infusión Durante la primera infusión de Herceptin, suelen observarse escalofríos o fiebre o ambas cosas. Otros signos y síntomas posibles son: náuseas, vómitos, dolor, escalofríos, cefalea, tos, mareos, erupciones, astenia e hipertensión. Por lo general, estos síntomas son leves o moderados y no suelen presentarse con las infusiones de Herceptin ulteriores. Como tratamiento de estos síntomas pueden administrarse analgésicos o antipiréticos, como meperidina y paracetamol, o antihistamínicos, como difenhidramina (v. Posología y forma de administración). Algunas reacciones adversas a la infusión de Herceptin, como disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, saturación de oxígeno disminuida y dificultad respiratoria, pueden ser graves e incluso tener una evolución fatal (v. Advertencias).

9 Reacciones de hipersensibilidad Se observaron reacciones anafilactoides en casos aislados. Cardiotoxicidad En las pacientes tratadas con Herceptin se han observado signos y síntomas de insuficiencia cardíaca como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, ritmo de galope (S 3 ) o disminución de la fracción de eyección (v. Advertencias). Según los criterios aplicados para definir la disfunción cardiaca, la incidencia en los estudios clínicos fundamentales osciló entre el 9% y el 12% en el subgrupo de Herceptin con paclitaxel, frente al 1-4 % en el subgrupo tratado con paclitaxel solo. Con Herceptin en régimen monoterápico, la tasa fue del 6-9%. En las pacientes tratadas con la asociación de Herceptin y antraciclina + ciclofosfamida (27-28%) se registró la tasa más alta de disfunción cardiaca, la cual fue significativamente superior a la notificada en las pacientes que recibieron solamente antraciclina + ciclosfosfamida (7-10%). En un estudio posterior con control prospectivo de la función cardiaca, la incidencia de insuficiencia cardiaca sintomática fue del 2,2% en las pacientes tratadas con Herceptin y docetaxel, frente al 0% en las que recibieron docetaxel solo. En el estudio HERA se observó insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la NYHA en el 0,6% de las pacientes del grupo de un año. Dado que la semivida terminal media de Herceptin es de 28,5 días (intervalo de confianza del 95%, 25,5-32,8 días), el Trastuzumab puede permanecer en la circulación por espacio de hasta 20 semanas (intervalo de confianza del 95%, semanas) después de suspendido el tratamiento. La utilización de una antraciclina en este periodo podría comportar un mayor riesgo de disfunción cardiaca; por ello, se recomienda sopesar con detenimiento los riesgos y los beneficios esperados, además de vigilar estrechamente la función cardiaca. Toxicidad hematológica La toxicidad hematológica es infrecuente tras la administración de Herceptin en monoterapia a pacientes con enfermedad metastásica. Se han producido leucocitopenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 de la OMS en < 1% de las pacientes. No se han observado reacciones adversas de grado 4 de la OMS. En las pacientes tratadas con la asociación de Herceptin y paclitaxel se registró un incremento de la toxicidad hematológica de grado 3 o 4 de la OMS, en relación con las que recibieron paclitaxel solo (34% y 21%, respectivamente). La toxicidad hematológica también aumentó en las pacientes que recibieron Herceptin y docetaxel en comparación con las tratadas con docetaxel solo (32% frente al 22% con neutrocitopenia de grado 3 o 4, según los criterios comunes de toxicidad del National Cancer Institute [NCI-CTC]). La incidencia de neutrocitopenia febril/sepsis neutrocitopénica también creció en las pacientes tratadas con Herceptin y docetaxel (23% frente al 17% en las que recibieron docetaxel solo). De acuerdo con los criterios NCI-CTC, en el estudio HERA hubo un 0,4% de pacientes tratadas con Herceptin que experimentaron un cambio de 3 o 4 grados del valor basal, frente al 0,6% en el grupo de observación. Toxicidad hepática y renal Se ha observado toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la OMS en el 12% de las pacientes tras la administración de Herceptin en monoterapia contra la enfermedad metastásica. Esta

10 toxicidad se ha asociado con progresión de la enfermedad en el hígado en el 60% de estas pacientes. La toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la OMS se produjo con menor frecuencia entre las pacientes tratadas con Herceptin y paclitaxel que entre las pacientes tratadas con paclitaxel solo (7% y 15%, respectivamente). No se observó toxicidad renal de grado 3 o 4 de la OMS. Diarrea El 27% de las pacientes tratadas con Herceptin en monoterapia contra la enfermedad metastásica experimentaron diarrea. También se observó un aumento de la incidencia de diarrea, sobre todo de intensidad leve o moderada, entre las pacientes tratadas con Herceptin en asociación con paclitaxel, en relación con las que recibieron paclitaxel solo. En el estudio HERA, el 7% de las pacientes tratadas con Herceptin presentaron diarrea. Infección Se ha registrado un incremento en la incidencia de infecciones, principalmente infecciones leves de las vías respiratorias altas de poca importancia clínica o infecciones por catéter en las pacientes tratadas con Herceptin. Reacciones adversas graves En los ensayos clínicos se ha registrado al menos una de las siguientes reacciones adversas graves en al menos una de las pacientes tratadas con Herceptin solo o en asociación con quimioterapia: Generales: hipersensibilidad, anafilaxis y shock anafiláctico, ataxia, sepsis, pirexia, astenia, fiebre, escalofríos, cefalea, paresis, dolor torácico, fatiga Aparato cardiovascular: cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca congestiva aumentada, fracción de eyección disminuida, hipotensión, derrame pericárdico, bradicardia, alteración cerebrovascular Aparato digestivo: lesión hepatocelular, diarrea, náuseas y vómitos Sistemas sanguíneo y linfático: leucemia, neutrocitopenia febril, neutrocitopenia, trombocitopenia Infections: cellulitis, erysipelas Aparato respiratorio: Piel y faneras: broncoespasmo, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo, insuficiencia respiratoria erupción Posología y modo de administración: Antes de iniciar el tratamiento con Herceptin es obligatorio realizar una prueba de HER2. Herceptin debe administrarse en infusión intravenosa. Herceptin no debe administrarse en inyección intravenosa rápida o embolada (bolo i.v.). Pauta semanal en el CMM: Para la monoterapia y la politerapia con paclitaxel or docetaxel se recomiendan la dosis inicial y las dosis siguientes indicadas a continuación.

11 Dosis inicial (de carga): La dosis inicial recomendada de Herceptin es de 4 mg/kg, en infusión intravenosa de 90 minutos. Es preciso observar si las pacientes presentaran fiebre, escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión (v. Reacciones adversas), en cuyo caso debe interrumpirse la infusión intravenosa, para reanudarla una vez desaparecidos los síntomas. Dosis siguientes: La dosis semanal recomendada de Herceptin es de 2 mg/kg. Si la dosis anterior se toleró bien, puede administrarse la siguiente en infusión de 30 minutos. Es preciso observar si las pacientes presentaran fiebre, escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión (v. Reacciones adversas). En los estudios clínicos, las pacientes recibieron Herceptin hasta la progresión de la enfermedad. Pauta cada tres semanas en el CMT: Dosis inicial (de carga) de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg al cabo de 3 semanas, y a continuación 6 mg/kg cada 3 semanas, en infusión de aproximadamente 90 minutos. Las pacientes con cáncer de mama temprano deben recibir tratamiento durante 1 año o hasta la recurrencia de la enfermedad. Si una paciente se salta una dosis de Trastuzumab en una semana o menos, debe recibir después la dosis habitual (6 mg/kg) lo antes posible (sin esperar hasta el próximo ciclo programado). Las dosis siguientes de mantenimiento de 6 mg/kg deben administrarse cada 3 semanas, según el plan anterior. Si una paciente se salta una dosis de Trastuzumab en más de una semana, debe recibir una nueva dosis de carga (8 mg/kg en aproximadamente 90 minutos). Las dosis siguientes de mantenimiento de 6 mg/kg deben administrarse cada 3 semanas, contadas desde ese momento. Reducción de la dosis Durante los estudios clínicos no se efectuó ninguna reducción de las dosis de Herceptin. Las pacientes pueden continuar el tratamiento con Herceptin durante los periodos de mielodepresión reversible inducida por los quimioterápicos, pero se las debe vigilar estrechamente para detectar posibles complicaciones de una neutrocitopenia durante este periodo. Se observarán las instrucciones específicas de reducción o mantenimiento posológico de la quimioterapia. Pautas posológicas especiales Ancianos Los datos sugieren que la edad no altera la disposición farmacocinética de Herceptin (v. Farmacocinética en poblaciones especiales). En los ensayos clínicos, las pacientes ancianas no recibieron dosis reducidas de Herceptin. Niños No se han estudiado la seguridad toxicológica y la eficacia de Herceptin en pacientes de edad infantil. Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

12 No se han llevado a cabo estudios formales de interacción farmacológica con Herceptin en el ser humano. En los estudios clínicos no se observaron interacciones clínicamente significativas con la medicación concomitante Uso en embarazo y lactancia: Embarazo Embarazo: categoría B. No se sabe si Herceptin puede provocar efectos perjudiciales para el feto en las embarazadas o si puede afectar a la fecundidad. Dado que los estudios en animales no siempre sirven para predecir la respuesta humana, no debe utilizarse Herceptin durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre supere los posibles riesgos para el feto (v. Otros efectos, Lactancia). Lactancia Se ignora si el Trastuzumab pasa a la leche materna humana. Dado que la IgG pasa a la leche materna humana y se desconoce el posible daño para el lactante, debe evitarse la lactancia natural durante el tratamiento con Herceptin (v. Otros efectos, Lactancia). Efectos sobre la conducción de vehículos / maquinarias: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. A los pacientes con síntomas relacionados con la infusión se les debe aconsejar que no conduzcan vehículos ni utilicen máquinas hasta la total desaparición de los síntomas. Sobredosis: No hay experiencia de sobredosis en estudios clínicos con humanos. No se han estudiado dosis únicas superiores a 10 mg/kg. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado obtenido por técnicas de ADN recombinante, de acción selectiva sobre el dominio extracelular de la proteína del receptor 2 del factor del crecimiento epidérmico humano (HER2). El anticuerpo es una IgG 1 que contiene regiones marco humanas con las regiones determinantes de complementariedad de un anticuerpo murino HER2 anti-p185 que se une a HER2. El protooncogén HER2 o c-erbb2 codifica una sola proteína transmembranosa de tipo receptor, de 185kDa y estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. En el 25-30% de los casos de cáncer de mama primario se observa sobreexpresión de HER2. La amplificación del gen HER2 conlleva una mayor expresión de la proteína HER2 en la superficie de estas células tumorales, lo cual se traduce en receptores HER2 constitutivamente activados. Los estudios indican que las pacientes cuyos tumores presentan una amplificación o sobreexpresión de HER2 tienen una supervivencia sin enfermedad más corta que la de aquellas con tumores sin amplificación o sobreexpresión de HER2. Tanto en los ensayos in vitro como en animales, se ha demostrado que Trastuzumab inhibe la proliferación de las células tumorales humanas que sobreexpresan HER2. También se ha demostrado in vitro que la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células

13 (ADCC) del Trastuzumab se ejerce preferentemente sobre las células cancerosas que sobreexpresan HER2 antes que sobre las que no sobreexpresan HER2. Estudios clínicos / Eficacia Eficacia CMM En los ensayos clínicos, Herceptin se ha utilizado en régimen monoterápico en pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 y que habían recaído tras una o más pautas quimioterápicas contra su enfermedad metastásica. Herceptin también se ha administrado en estudios clínicos en combinación con paclitaxel o una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina) + ciclofosfamida como tratamiento de primera línea a pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2. Las pacientes que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas, recibieron paclitaxel (175 mg/m 2 en infusión de 3 horas) con o sin Herceptin. Se trató a las pacientes con Herceptin hasta la progresión de la enfermedad. Con Herceptin en régimen monoterápico como tratamiento de segunda o tercera línea de mujeres con cáncer de mama metastásico e sobreexpresión de HER2, se ha obtenido una tasa de respuesta tumoral global del 15% y una mediana de supervivencia de 13 meses. La combinación de Herceptin y paclitaxel como tratamiento de primera línea de mujeres con cáncer de mama metastásico e sobreexpresión de HER2 prolonga significativamente la mediana de duración hasta la progresión de la enfermedad, en comparación con las que reciben paclitaxel en régimen monoterápico. La prolongación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad es de 3,9 meses (6,9 frente a 3,0 meses) en las pacientes tratadas con paclitaxel. La respuesta tumoral y la tasa de supervivencia al cabo de un año también aumentan con Herceptin más paclitaxel en comparación con paclitaxel en régimen monoterápico. En un ensayo clínico controlado y aleatorizado, también se ha estudiado Herceptin en asociación con docetaxel como tratamiento de primera línea de mujeres con cáncer de mama metastásico. La asociación de Herceptin y docetaxel elevó significativamente la tasa de respuesta (61% frente al 34%) y prolongó la mediana de la duración hasta la progresión de la enfermedad (en 5,6 meses) en comparación con las pacientes tratadas con docetaxel solo. En comparación con docetaxel en monoterapia, la mediana de la supervivencia también aumentó significativamente con esta asociación (31,2 frente a 22,7 meses). CMT Como tratamiento adyuvante, Herceptin se ha estudiado en un ensayo clínico (HERA) multicéntrico y aleatorizado para comparar un año de administración de Herceptin cada tres semanas con sólo observación en pacientes que sufrían cáncer de mama temprano HER2+ tras cirugía, quimioterapia convencional y radioterapia (si procedía). A las pacientes asignadas al grupo de Herceptin se les administró una dosis inicial de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada tres semanas durante un año. Los resultados del estudio HERA en lo relativo a la eficacia se resumen en la tabla siguiente: Tabla 3 Resultados del estudio HERA relativos a la eficacia al cabo de 1 año Parámetro Observación n = 1693 Herceptin 1 año n = 1693 Valor de p frente a observación Hazard ratio frente a observación

14 Supervivencia sin enfermedad - Núm. de pac. con acontec. - Núm. de pac. sin acontec. Supervivencia sin recurrencia - Núm. de pac. con acontec. - Núm. de pac. sin acontec. Superv. sin enferm. a distanc. - Núm. de pac. con acontec. - Núm. de pac. sin acontec. Superv. global (fallecimiento) - Núm. de pac. con acontec. - Núm. de pac. sin acontec. 219 (12,9%) 127 (7,5%) < 0,0001 0, (87,1%) (92,5%) 208 (12,3%) 113 (6,7%) < 0,0001 0, (87,7%) (93,3%) 184 (10,9%) 99 (5,8%) < 0,0001 0, (89,1%) (94,6%) 40 (2,4%) 31 (1,8%) 0,24 0, (97,65) (98,2%) En la variable de valoración principal la supervivencia sin enfermedad, el cociente de riesgo instantáneo (Hazard ratio) muestra un beneficio absoluto, en términos de supervivencia sin enfermedad a los 2 años, de 7,6 puntos porcentuales (85,8% frente al 78,2%) a favor del grupo con Herceptin. Inmunogenicidad En una de entre 903 pacientes, se detectaron anticuerpos humanos anti-trastuzumab, sin que tuviera reacciones alérgicas. Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación): La farmacocinética del Trastuzumab se ha estudiado en pacientes con cáncer de mama metastásico y cáncer de mama temprano. La naturaleza dosis-dependiente de la farmacocinética quedó demostrada en las infusiones intravenosas de 10, 50, 100, 250 y 500 mg de Trastuzumab de corta duración, una vez a la semana, efectuadas en los estudios de fase I. A medida que se incrementaba la dosis, aumentaba la mediana de la semivida y disminuía la eliminación. Farmacocinética en estado de equilibrio

15 Para estimar la farmacocinética en estado de equilibrio en pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas con Trastuzumab en una dosis inicial de 4 mg/kg seguida de una dosis de mantenimiento de 2 mg/kg/semana, se aplicó un método de farmacocinética poblacional, utilizando datos obtenidos en estudios de fase I, fase II y estudios fundamentales de fase III. En esta evaluación, el aclaramiento típico de Trastuzumab fue de 0,225 l/día; el volumen de distribución típico, de 2,95 l, y la semivida terminal, de 28,5 días (intervalo de confianza del 95%, 25,5-32,8 días). Al cabo de 143 días, o aproximadamente 20 semanas, el ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas) en estado de equilibrio de una semana sería de 578 mg día/l, con unas concentraciones máxima y mínima de 110 mg/l y 66 mg/l, respectivamente. El mismo intervalo de tiempo correspondería a la eliminación del Trastuzumab tras la suspensión del tratamiento con Herceptin. En las pacientes con cáncer de mama temprano tratadas con Herceptin en una dosis inicial de 8 mg/kg seguida de una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada tres semanas se alcanzaron concentraciones mínimas en estado de equilibrio de 63 mg/l, en el ciclo 13. Estas concentraciones eran comparables a las notificadas anteriormente en pacientes con cáncer de mama metastásico. La quimioterapia concomitante (con antraciclinas/ciclofosfamida o paclitaxel) no parecía influir en la farmacocinética de Trastuzumab. Farmacocinética en poblaciones especiales No se han efectuado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes ancianas o con insuficiencia renal o hepática. Ancianos Se ha demostrado que la edad no altera la disposición farmacocinética del Trastuzumab (v. Posología y forma de administración). Datos preclínicos sobre seguridad Teratogenia Se han llevado a cabo estudios en la reproducción de macacos de Java con dosis hasta 25 veces superiores a la dosis semanal de mantenimiento en el ser humano, de 2 mg/kg de Herceptin, sin que se apreciaran signos de fertilidad alterada o daño fetal. Sin embargo, al estimar el riesgo de toxicidad en la reproducción del ser humano, también es importante considerar la importancia de la forma del receptor HER2 en los roedores durante el desarrollo embrionario normal y la muerte embrionaria en ratones mutados sin este receptor. Se observó que el Trastuzumab atravesaba la placenta durante el periodo de desarrollo fetal temprano (días de la gestación) y tardío (días de la gestación). Otros efectos Lactancia En un estudio realizado en macacos de Java lactantes con dosis de Herceptin 25 veces superiores a la dosis semanal de mantenimiento en el ser humano, de 2 mg/kg, se puso de manifiesto que el Trastuzumab pasa a la leche materna. La presencia de Trastuzumab en

16 el suero de los macacos lactantes no se asoció a ningún efecto nocivo en el crecimiento o desarrollo de los mismos desde el nacimiento hasta el primer mes de edad. Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto: Debe utilizarse una técnica aséptica adecuada. El vial de 150 mg de Herceptin se reconstituye con 7,2 ml de agua para inyección. Durante la reconstitución debe manipularse con cuidado. Una producción excesiva de espuma durante la reconstitución o la agitación de la solución reconstituida de Herceptin podría acarrear problemas con la cantidad de fármacos que pueda extraerse del vial. Instrucciones para la reconstitución de los viales con 150 mg: 1. Con una jeringa estéril, inyectar lentamente 7,2 ml de agua para inyectarlas esterilizadas en el vial con Herceptin liofilizado, dirigiendo el líquido hacia el liofilizado. 2. Mover en círculos con suavidad para facilitar la reconstitución. NO DEBE AGITARSE EL VIAL!. Es normal que tras la reconstitución se forme una ligera espuma. Déjese reposar el vial durante unos 5 minutos. La solución reconstituida de Herceptin es transparente de incolora a amarillo pálido y no debe contener partículas visibles. Instrucciones para la disolución: Determinar el volumen de solución requerida: 1. Partiendo de la dosis inicial de 4 mg de trastuzumab/kg o una dosis de mantenimiento de 2 mg de trastuzumab/kg: Volumen (ml)= Peso corporal (kg) x dosis (4mg/kg para la dosis inicial o 2 mg/kg para la dosis de mantenimiento 21(mg/mL, concentración de la solución reconstituida) 2. Partiendo de la dosis inicial de 8 mg de trastuzumab/kg o una dosis de mantenimiento de 6 mg de trastuzumab/kg: Volumen (ml)= Peso corporal (kg) x dosis (8mg/kg para la dosis inicial o 6 mg/kg para la dosis de mantenimiento 21(mg/mL, concentración de la solución reconstituida) Extraer del vial la cantidad apropiada de solución y añadir a una bolsa de infusión que contenga 250 ml de cloruro sódico al 0,9%. No deben utilizarse soluciones de glucosa (5%). Invertir la bolsa con suavidad para mezclar la solución sin que se produzca espuma. Los productos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para descartar la presencia de partículas o cambios de color. Una vez preparada la infusión, administrar inmediatamente. Fecha de aprobación/ revisión del texto: 17 de diciembre de 2014.