Células madre embrio-fetales en Insuficiencia Cardíaca: células madres derivadas de fetos humanos Federico Benetti, , Luis Geffner

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1 Células madre embrio-fetales en Insuficiencia Cardíaca: esperanzas, incertidumbres, controversias. NUEVA YORK (PRNewswire/DyN) -- Pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada mejoraron significativamente después de recibir terapia con células madres embrio-fetales humanas, de acuerdo con los resultados de un pequeño estudio clínico presentado como noticia de último minuto en la reunión anual de la Sociedad Internacional para Cirugía Cardiotoráxica Mínimamente Invasiva (ISMICS). El estudio mostró que, 30 días después de recibir la inyección de células madres en sus corazones, los pacientes tuvieron como promedio un 41 por ciento de mejoría en la eficiencia de bombeo de sus corazones y que la distancia que podían caminar sin parar aumentó en 72 por ciento de acuerdo a una prueba estándar ampliamente utilizada para evaluar a quienes padecen del corazón. Después de 90 días, las mejoras del bombeo del corazón fueron sostenidas y los pacientes mejoraron aún más la distancia que podían caminar en la prueba estándar, aumentando un 16 por ciento adicional en comparación con los resultados de 30 días y duplicando los resultados en comparación con la línea-base. El estudio es el primero que utiliza terapia con células madres derivadas de fetos humanos en pacientes con insuficiencia cardíaca. El procedimiento quirúrgico fue ejecutado por los doctores Federico Benetti, cardiocirujano argentino vastamente reconocido mundialmente por su técnica de Cirugía Coronaria sin uso de Circulación extracorpórea, Luis Geffner (ambos de la Fundación Benetti, Rosario, Argentina), Yuliy Baltaytis (de IRM-Barbados e IPCC de Ucrania) y Teodoro Maldonado (Hospital Luis Vernaza) en el Hospital Luis Vernaza de la Junta de Beneficencia de Guayaquil, Ecuador. Cómo se hizo: En el estudio, 10 pacientes con insuficiencia cardíaca en estado avanzado se sometieron a cirugía a corazón abierto durante la cual se inyectaron en sus corazones células madre derivadas de fetos humanos. Antes del procedimiento, y a los 30 y los 90 días después del mismo, se evalúo la severidad (etapas 1-4) de la insuficiencia de los pacientes, tomando como base los criterios estándar de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA). Estos son: la "fracción de eyección" de sus corazones; la porción de la sangre bombeada fuera de un ventrículo lleno como resultado de un latido del corazón y una medida de la eficiencia de bombeo del corazón, medida mediante ecocardiograma; los resultados en la "prueba de seis minutos caminando" estándar, una medición clínica de la capacidad y resistencia funcional ampliamente utilizada la cual predice la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca; y los resultados en una prueba de tolerancia al ejercicio realizada Página 1

2 en una rueda de andar estándar. Si bien los resultados preliminares son promisorios y sorprendentes, los propios investigadores insisten en manejarse con prudencia y cautela. Sostienen que falta más tiempo de observación y mayor cantidad de pacientes para consolidar los resultados obtenidos, por lo que en Julio próximo se continuará con otra serie de implantes, ya que estan convencidos que es imperativo continuar investigando, lo cual ha sido y será posible por el apoyo y soporte del IRM (Institute for Regenerative Medicine de Barbados) y la Junta de Beneficencia de Guayaquil, Ecuador. *Entrevista: IntraMed entrevista de manera exclusiva al Dr. Luis Geffner, integrante del equipo quirúrgico que realizó los primeros implantes de stem cells en miocardio Equipo quirúrgico. De izquerda a derecha: Dr. Teodoro Maldonado, director del Hospital Luis Vernaza, de Guayaquil, Prof. Yuliy Baltaytis, del IRM e IPCC de Ukraine, Dres. Federico Benetti y *Luis Geffner, Fundacion Benetti, Argentina. Entrevista al Dr. Luis Geffner: 1. Podría describirnos brevemente los fundamentos biológicos del tratamiento con células madre? R: Hasta ahora, ante una falla orgánica no tratable por medios farmacológicos, quirúrgicos o aparatológicos, la única alternativa disponible era el transplante de órganos. La terapia de transplante celular aporta precisamente células que regeneraran el tejido dañado, cumpliendo nada más y nada menos que con el mandato genético ancestral de reparación tisular. Por que no se ejerce este efecto en forma espontánea si esta determinado genéticamente? Pues por que las células encargadas de hacerlo, las células madre, tronco o stem cells, si bien presentes en todo organismo durante toda la vida, no tienen una concentración uniforme en todos los tejidos. En el caso de la piel, por Página 2

3 ejemplo, es alta. En corazón, muy baja. Esto explica el interés despertado desde el inicio por tratar de regenerar miocardio, intentando prevenir la remodelación ventricular post infarto y mejorar la función de bomba. La "potencia" de acción de las stem cells es función de su grado de diferenciación. A mas alto grado, menor capacidad de reproducirse en forma idéntica generando otra stem cell. Inversamente, a menor grado, alta capacidad de reproducir otra idéntica. De este modo, el aporte de stem cells embriónico-fetales, al aportar células de bajo grado de diferenciación, garantiza una alta capacidad de reproducción y de ulterior diferenciación en otras células, con lo que el resultado final será: mayor cantidad, mayor masa de nuevas células aportadas a ese órgano, que pasaran a formar parte del mismo, en forma anatómica y funcional. En uno de los trabajos de nuestro grupo se ha medido, el Connexin 43, indicador de gap junctions del sincicio miocárdico y se ha visto su incremento luego del transplante celular, pero, curiosamente, luego de obtener una mejoría funcional. 2. Podría describirnos brevemente la técnica del procedimiento? R: Tanto en los casos en que usamos stem cells autólogas, en lo que también el Dr. Benetti es pionero, como en estos 10 casos en los cuales implantamos las embriónico-fetales se inyectaron directamente en el miocardio a través de esternotomía o toracotomia izquierda, luego de anestesia general con todos los recaudos para este tipo de cardiópatas severos. Una vez abierto el pericardio se procedió a marcar una cuadricula con azul de metileno en la superficie del corazón, como referencia para inyectar en lugares distintos. La solución original se diluye en solución fisiológica y así se va inyectando de a 1 ml por punto. La cantidad total oscila entre 50 y 80 millones de células, que atraviesan rigurosamente todos los controles infectológicos que son de practica en los transplantes de órganos convencionales. Destaco especialmente que no se ha registrado ningún nuevo episodio de arritmias luego de las inyecciones, y hasta ahora, 4 meses después. Los pacientes llegaron y fueron dados de alta con sus mismos ritmos previos Hay infinidad de respuestas que aun no tenemos. Y me animo a decir que también nos faltan preguntas.. No es necesaria ninguna inmunosupresión con este tipo de células. Página 3

4 El hecho de utilizar células de mas de 5 semanas previene contra la formación de teratomas y por ser menores de 12 semanas no generan rechazo por no estar aun desarrollado el sistema HLA. 3. De qué modo las células implantadas se diferencian en tejido miocárdico? R: Es sabido que las stem cells son "atraídas" por receptores mediados por citoquinas, con lo que se pone en marcha el mecanismo de reparación tisular. Probablemente esto opere en caso de daño miocárdico, al tener su sincicio disfuncionante (en caso de miocardiopatía idiopática o cicatriz post infarto). También se conoce que hay una induccion por vecindad y/o susceptible a determinados factores de crecimiento y/u otros no conocidos todavía, pero el hecho es que sucede. Estudios histoquímicos (gap junctions) e imagenológicos (MRI, SPECT, etc) avalan esta hipótesis. Y también podemos ya saber que hay una autolimitación al crecimiento indiscriminado, ya que las stem cells embriónico-fetales se dividen 6 veces una vez implantadas, pasando luego a diferenciarse y formar el nuevo tejido. También hay limitaciones al crecimiento ejercida por la propia compresión tisular vecina, con lo que la célula deja de ser una troncal y se diferencia en la del tejido (miocardio en este caso). De todos modos, por ser una terapia nueva, a pesar de basarse en los fundamentos de la biología, necesitamos ser cautos, prudentes y seguir investigando. También asombra la diferencia observada entre las stem cells autólogas y las embriónico-fetales: con las primeras se notan efectos subjetivos y objetivos hacia los 30 dias, mientras que con éstas a los 7 días aparecen cambios notables por los pacientes, médicos y familiares. 4. Cuáles serían las indicaciones potenciales? R: En el caso del corazón, por ahora estamos trabajando en Miocardiopatía Dilatada Idiopatica en forma intensa. Hemos trabajado con isquémicas también. A medida que avancemos, iremos aprendiendo indicaciones. Parecería que esta terapia puede llegar a ser una alternativa al transplante cardiaco, dada su simpleza, factibilidad, innecesaria inmunosupresión, etc. Como anécdota curiosa, hablando de indicaciones, puedo relatarle que 2 pacientes nos han solicitado ser incluidos en el programa por inefectividad de sus resincronizadores. Página 4

5 También se postula que esta terapia de transplante celular debería ser utilizada como preventiva en la población susceptible a desarrollar inevitablemente una Miocardiopatía Dilatada. Pero, como se ha dicho, esta enumeración es solo enunciativa. Nos falta mayor información y tiempo para diseñar indicaciones mas precisas. Y esto vale para otros órganos: médula espinal, por ejemplo, que es un trial que nuestro grupo tiene en preparación. 5 Cuáles son sus comentarios respecto de las controversias respecto del empleo de células fetales? R: Las mismas que para la comprensión y aceptación del transplante de órganos. Es de Perogrullo que para transplantar un órgano de donante cadavérico hubo una muerte previa, no deseada ni procurada, pero real. Ningún integrante del equipo de salud propició ni propicia el accidente de tránsito, el asalto a mano armada, la pena de muerte, etc. Pero, una vez producido ese hecho, si la legislación y la sociedad aceptan, permiten o propician los transplantes, se pone en marcha el operativo para obtener dichos órganos y lograr aliviar a quien puede tener esa chance. Esto es igual: producido el aborto espontáneo, el embarazo ectópico o el aborto solicitado en los países en que esta legalizado y normatizado, algunos tejidos del embrión-feto son tomados siendo considerado donante bajo la aprobación parental. Permítame dar un ejemplo. Es ilegal conducir por la izquierda? Se puede responder que sí. Pero también se puede responder que en Inglaterra y otros países del Commonwealth es legal. Valga el ejemplo para ser gráficos. Quede claro que nosotros no intervenimos en absoluto en la decisión. Producida la interrupción del embarazo, no existe ningún tipo de compensación para los donantes, los que consienten en que las células sean utilizadas para propósitos de investigación o terapéuticos. A nuestras manos llegan las células dentro de un frasco ampolla, luego de pasar por todos los controles infectologicos y haber firmado el consentimiento para la donación. Esta practica lleva mas de30 años en algunos países europeos. Es interesante destacar que el transplante de stem cells embriónico-fetales se comenzó a utilizar masivamente luego de la explosión atómica de Chernobyl, en la Ucrania de la ex Unión Soviética, primero para tratar anemias, leucemias, etc. y luego muchas otras enfermedades. El tema es absolutamente apasionante y recién se comienzan a conocer hechos de lo que evidentemente es la medicina del futuro. *Dr. Luis Geffner: Cardiac Anesthesiologist, Benetti Foundation. Argentina Página 5

6 Exposición del corazón Mapeo cardiaco Entrevista exclusiva de Intramed Página 6