Métodos médicos para el aborto en el primer trimestre

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1 Kulier R, Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ, Cheng LN, Campana A Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) info@update.co.uk Sitio web: Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS...2 ANTECEDENTES...2 OBJETIVOS...3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS...4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN...4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...5 CALIDAD METODOLÓGICA...5 RESULTADOS...5 DISCUSIÓN...7 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES...8 AGRADECIMIENTOS...8 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...8 FUENTES DE FINANCIACIÓN...8 REFERENCIAS...8 TABLAS...12 Characteristics of included studies...12 Characteristics of excluded studies...27 CARÁTULA...27 RESUMEN DEL METANÁLISIS...28 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Régimen combinado de mifepristona/prostaglandina: dosis de mifepristona: 600 mg vs 200 mg imposibilidad de lograr el aborto completo efectos secundarios régimen combinado de mifepristona/prostaglandina: dosis de prostaglandina imposibilidad de lograr el aborto completo régimen combinado de mifepristona/prostaglandina: tipo de prostaglandina imposibilidad de lograr el aborto completo régimen combinado de mifepristona/prostaglandina: momento de administración de la prostaglandina imposibilidad de lograr el aborto completo efectos secundarios régimen combinado de mifepristona/prostaglandina: misoprostol po versus pv imposibilidad de lograr el aborto completo efectos secundarios régimen combinado de mifepristona/prostaglandina: dosis única de prostaglandina versus dosis fraccionada imposibilidad de lograr el aborto completo efectos secundarios...36 Métodos médicos para el aborto en el primer trimestre i

3 ÍNDICE DE MATERIAS 07 mifepristona sola versus régimen combinado de mifepristona / prostaglandina imposibilidad de lograr el aborto completo prostaglandina sola versus régimen combinado (todos) imposibilidad de lograr el aborto completo efectos secundarios mifepristona sola: dosis alta versus baja imposibilidad de lograr el aborto completo efectos secundarios régimen combinado de metotrexato/prostaglandina: momento de administración de la prostaglandina imposibilidad de lograr el aborto completo régimen combinado de metotrexato/prostaglandina: metotrexato im versus po imposibilidad de lograr el aborto completo Efectos secundarios régimen combinado de metotrexato/prostaglandina: dosis de metotrexato imposibilidad de lograr el aborto completo efectos secundarios tamoxifeno versus metotrexato (combinado con prostaglandina): dosis baja de tamoxifeno (40 mg) imposibilidad de lograr el aborto completo efectos secundarios tamoxifeno versus metotrexato (combinado con prostaglandina): dosis alta de tamoxifeno (160 mg) imposibilidad de lograr el aborto completo efectos secundarios régimen combinado de mifepristona/prostaglandina versus mifepristona/prostaglandina y tamoxifeno imposibilidad de lograr el aborto completo...43 ii Métodos médicos para el aborto en el primer trimestre

4 Kulier R, Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ, Cheng LN, Campana A Esta revisión debería citarse como: Kulier R, Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ, Cheng LN, Campana A. Métodos médicos para el aborto en el primer trimestre (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 17 de febrero de 2004 Fecha de la modificación significativa más reciente: 17 de febrero de 2004 RESUMEN Antecedentes El aborto quirúrgico hasta los 63 días mediante aspiración por vacío o dilatación y legrado ha sido el método preferido desde los años sesenta. El aborto médico se convirtió en un método alternativo de terminación del embarazo en el primer trimestre, a partir de la disponibilidad de las prostaglandinas a comienzos de los años setenta y los antiprogestágenos en los años ochenta. Los fármacos investigados con más profundidad son las prostaglandinas (PG) solas, la mifepristona sola, el metotrexato solo, la mifepristona con prostaglandinas y el metotrexato con prostaglandinas. Objetivos Comparar diferentes métodos médicos para el aborto en el primer trimestre. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas sistemáticas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register), MEDLINE y Popline. También se buscaron listas de referencias de los artículos identificados. Se estableció contacto con expertos de la OMS/HRP Criterios de selección Tipos de estudios Se consideraron los ensayos controlados aleatorios que comparaban diferentes métodos médicos (p.ej. fármaco único, combinación), formas de aplicación o diferentes regímenes de dosis, únicas o combinadas, para el aborto médico. Los ensayos fueron evaluados, y se incluyeron cuando tenían un ocultamiento de la asignación, un procedimiento de asignación aleatoria y un seguimiento adecuado. Las participantes eran mujeres a las que se les realizó un aborto médico en el primer trimestre del embarazo. Se incluyeron diferentes métodos médicos utilizados para el aborto en el primer trimestre y se los comparó entre sí o con placebo. Los resultados buscados incluyeron mortalidad, imposibilidad de lograr un aborto completo, evacuación quirúrgica (como procedimiento de urgencia, no urgente o no definido), embarazo en curso al momento del seguimiento, tiempo hasta la evacuación del feto (> tres hasta seis horas), transfusión de sangre (descenso de la hemoglobina medido o significativo clínicamente), días de hemorragia, dolor derivado del procedimiento (informado por las mujeres o estimado por el uso de analgésicos), uterotónicos adicionales utilizados, insatisfacción de las pacientes con el procedimiento, náuseas, vómitos, diarrea. Recopilación y análisis de datos Dos revisores seleccionaron de forma independiente los ensayos para su inclusión a partir de los resultados de la estrategia de búsqueda anteriormente descrita. Dos revisores realizaron de manera independiente la selección de los ensayos para incluirlos en la revisión, luego de emplear la estrategia de búsqueda anteriormente descrita. Los ensayos en consideración se evaluaron con respecto a lo apropiado de su inclusión y su calidad metodológica sin tener en cuenta sus resultados. Se diseñó un formulario para facilitar la obtención de datos. Los datos se procesaron utilizando el softwarerevman. Resultados principales Se incluyeron 39 ensayos en la revisión Los resultados de efectividad que aparecen más adelante hacen referencia a la "imposibilidad de lograr un aborto completo" con el método deseado, a menos que se indique lo contrario. 1) Régimen combinado de mifepristona/prostaglandina: Se observó una efectividad similar al comparar la mifepristona de 600 mg con la de 200 mg para lograr un aborto completo (cuatro ensayos, RR 1,07; IC del 95%: 0,87 a 1,32). El misoprostol administrado por vía oral es menos Página 1

5 eficaz (más fracasos) que por vía vaginal (RR 3,00; IC del 95%: 1,44 a 6,24) y puede asociarse con efectos secundarios más frecuentes como náuseas y diarrea. 2) La mifepristona sola es menos eficaz si se la compara con el régimen combinado de mifepristona/prostaglandina (RR 3,76; IC del 95%: 2,30 a 6,15). 3) De igual manera, de los cinco ensayos incluidos en la comparación de prostaglandina con el régimen combinado, cuatro informaron que la efectividad es mayor con el régimen combinado que con la prostaglandina. Los resultados de estos estudios no se combinaron, pero el RR de fracaso con prostaglandina sola está entre 1,4 y 3,75 y los intervalos de confianza del 95% indican significación estadística. 4) En un ensayo que compara 0,5 mg de gemeprost con 800 mcg de misoprostol, éste último fue más eficaz (fracaso con gemeprost: RR 2,86; IC del 95%: 1,14 a 7,18). 5) No hubo diferencias al utilizar la dosis fraccionada en comparación con la dosis única de prostaglandina. 6) Régimen combinado de metotrexato/prostaglandina: no hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la imposibilidad de lograr el aborto completo al comparar el metotrexato administrado de forma intramuscular y oral (RR 2,04; IC del 95%: 0,51 a 8,07). De igual manera, la administración temprana (día tres) versus la administración tardía (día cinco) de prostaglandina no mostró diferencias significativas (RR 0,72; IC del 95%: 0,36 a 1,43). Un ensayo comparó el efecto del tamoxifeno versus metotrexato y no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con respecto a la efectividad. Conclusiones de los autores Están disponibles métodos de aborto médico seguros y eficaces. Los regímenes combinados son más efectivos que los agentes únicos. En el régimen combinado, puede disminuirse la dosis de mifepristona a 200 mg sin reducir significativamente la efectividad del método. El misoprostol por vía vaginal es más eficaz que por vía oral. Algunos de los resultados se basan solamente en estudios pequeños, y por lo tanto, generan cierta incertidumbre. Casi todos los ensayos se realizaron en ámbitos hospitalarios con buen acceso a los servicios de apoyo y urgencia. Por lo tanto, no está claro si los resultados son fácilmente aplicables a lugares de escasos recursos donde tales servicios faltan, incluso si están disponibles los agentes utilizados. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Los métodos médicos para la terminación temprana del embarazo pueden ser seguros y eficaces Hay varias técnicas quirúrgicas diferentes para la terminación temprana del embarazo (aborto en los tres primeros meses). También pueden prescribirse varios medicamentos, solos o combinados, para la terminación del embarazo en el primer trimestre. Esto último se llama aborto médico y utiliza las hormonas prostaglandinas y la mifepristona (un antiprogestágeno llamado a menudo RU486) y el metotrexato. Mediante la revisión de los ensayos se encontró que los métodos médicos para el aborto en el primer trimestre de embarazo pueden ser seguros y eficaces, con una mayor evidencia de efectividad para la combinación de mifepristona y misoprostol (prostaglandina). Casi todos los ensayos se realizaron en hospitales con recursos necesarios, donde las mujeres regresaron para el examen físico. ANTECEDENTES Cada año se realizan hasta 53 millones de abortos (WHO 1997). Se estima que un tercio se realiza bajo condiciones inseguras. El aborto médico tiene la ventaja de que se proporciona en la comunidad por el personal de enfermería y su costo es inferior, comparado con los métodos quirúrgicos. El aborto quirúrgico hasta los 63 días mediante aspiración por vacío o dilatación y legrado ha sido el método preferido desde los años sesenta. El aborto médico se convirtió en un método alternativo de terminación del embarazo en el primer trimestre, a partir de la disponibilidad de las prostaglandinas a comienzos de los años setenta y los antiprogestágenos en los años ochenta. Grandes estudios no controlados sugieren que el aborto médico temprano con mifepristona y una prostaglandina parece ser un método eficaz para la terminación del embarazo (Urquhart 1997). Se han utilizado diversos fármacos para el aborto en el primer trimestre. Los que se han investigado con más profundidad son las prostaglandinas (PG) solas, la mifepristona sola, el metotrexato solo, la mifepristona con prostaglandinas y el metotrexato con prostaglandinas. Las prostaglandinas ablandan el cérvix, provocan contracciones uterinas y se utilizan por vía oral o vaginal para madurar el cuello uterino antes de la terminación quirúrgica del embarazo o para la terminación médica del embarazo. Las prostaglandinas usadas con más frecuencia son gemeprost por vía vaginal y misoprostol, por vía oral o vaginal. El misoprostol es un análogo de las prostaglandinas registrado para su uso en la prevención y el tratamiento de úlceras gástricas inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE). Tiene un importante Página 2

6 efecto uterotónico y se utiliza para inducir la terminación del embarazo de forma ilegal en algunas partes del mundo (Blanchard 1999, Costa 1998). Se ha informado que la tasa de abortos completos para el misoprostol solo varía entre un 61% para la dosis única y un 93% para las dosis repetidas (Bugalho 1996, Carbonell 1997). El gemeprost solo fue menos eficaz para provocar el aborto completo que en combinación con mifepristona (Norman 1992). La mifepristona como antiprogestágeno bloquea los receptores para las progesteronas y glucocorticosteroides y aumenta la sensibilidad del útero a las prostaglandinas (Bygdeman 1985). Este bloqueo causa la ruptura de los capilares maternos en la decidua, la síntesis de prostaglandinas por el epitelio de las glándulas deciduales y la inhibición de la prostaglandina deshidrogenasa (WHO 1997). La mifepristona se autorizó en Francia y China desde 1988, en Gran Bretaña desde 1991 y en Suecia desde Se ha demostrado que la mifepristona administrada sola provoca el aborto sólo en un 60% a 80% de los casos, según la edad gestacional y la dosis administrada (WHO 1997). Sin embargo, la combinación con una prostaglandina en una amenorrea de hasta 63 días provoca el aborto completo en alrededor del 95% de los embarazos (Reino Unido 1990). El efecto de la mifepristona tiene lugar en un período de 24 a 48 horas. Por consiguiente, las prostaglandinas se administran generalmente después de 36 a 48 horas. No se conocen las dosis óptimas de mifepristona ni de misoprostol y se utilizan diferentes regímenes. El régimen recomendado por el fabricante es de 600 mg de mifepristona seguida de misoprostol (entre 400 a 800 mcg, por vía oral o vaginal) o gemeprost (0,5 a 1 mg por vía vaginal), y se utiliza para el aborto en embarazos de hasta 49 días de amenorrea en Francia y de hasta 63 días en Gran Bretaña. Sin embargo, una dosis menor de mifepristona combinada con una prostaglandina puede tener una efectividad similar y tiene la ventaja de ser mucho menos costosa (WHO 1997). Para el tratamiento del embarazo tubárico sin ruptura se ha utilizado con éxito el metotrexato. Es un antagonista del ácido fólico que inhibe la síntesis de purina y pirimidina y es citotóxico para el trofoblasto. En 1993 se utilizó por primera vez el metotrexato con misoprostol para el aborto en el primer trimestre (Creinin 1993, Grimes 1997). Esta combinación fue más efectiva cuando se administró misoprostol siete días después del metotrexato, en comparación con tres días, lo que produjo una tasa de abortos completos de un 98% (Creinin 1995). Los efectos secundarios de los métodos médicos son hemorragia profusa, dolor, náuseas, vómitos y diarrea, que varían en gravedad según los protocolos y la edad gestacional (Henshaw 1994). Comparado con los procedimientos quirúrgicos se ha observado que la pérdida sanguínea es mayor (Winikoff 1997). El fracaso en el aborto es una complicación poco frecuente pero importante de los métodos médicos. El metotrexato y el misoprostol pueden causar anomalías fetales si el embarazo continúa (Grimes 1997). Algunos datos sugieren que más mujeres eligen el aborto médico, en lugar del quirúrgico. "Más natural", "más fácil", "más privado" y "puede realizarse en etapas más tempranas del embarazo" fueron las razones por las que optaron por un método médico (Creinin 1996). Otros informaron características como novedad, menor invasividad, posibilidad de comprobar la expulsión y la naturalidad del método (Bachelot 1992). Los métodos médicos para el aborto en el primer trimestre están ampliamente disponibles en algunos países, aunque no en muchos. No obstante, la cantidad de países que aceptan los métodos de aborto médico aumenta constantemente. Por lo tanto, es importante identificar los mejores agentes y el mejor régimen disponibles para su uso. La comparación de los métodos médicos con la evacuación quirúrgica es el tema de otra revisión [Say 2003]. OBJETIVOS Comparar diferentes métodos médicos para el aborto en el primer trimestre. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Se consideraron los ensayos controlados aleatorios que comparaban diferentes métodos médicos (p.ej. fármaco único, combinación), formas de aplicación o diferentes regímenes de dosis, únicas o combinadas, para el aborto médico. Los ensayos fueron evaluados, y se incluyeron cuando tenían un ocultamiento de la asignación, un procedimiento de asignación aleatoria y un seguimiento adecuados. Tipos de participantes Las participantes eran mujeres a las que se les realizó un aborto médico en el primer trimestre del embarazo. Tipos de intervención Se compararon diferentes métodos médicos utilizados para el aborto en el primer trimestre entre sí o con placebo. Ver "Estrategia de búsqueda" para obtener una lista de las preparaciones farmacéuticas. Tipos de medidas de resultado La medida de resultado principal fue la imposibilidad de lograr un aborto completo. Evacuación quirúrgica (como procedimiento de urgencia, no urgente o no definido), embarazo en curso al momento del seguimiento, tiempo hasta la evacuación del feto (> tres hasta seis horas), transfusión de sangre (descenso de la hemoglobina medido o significativo clínicamente), días de hemorragia, dolor derivado del procedimiento (informado por las mujeres o estimado por el Página 3

7 uso de analgésicos), uterotónicos adicionales utilizados, insatisfacción de las pacientes con el procedimiento, náuseas, vómitos, diarrea. Aunque la mortalidad se considera un resultado importante, no se planificó anticipadamente tratar la mortalidad relacionada con el aborto dentro del contexto de estos ensayos. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Se hicieron búsquedas sistemáticas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register), MEDLINE y Popline. También se buscaron listas de referencias de los artículos identificados. Búsqueda de bibliografía electrónica de MEDLINE (con la estrategia de búsqueda Cochrane de tres etapas) (1966 a 2003) y las bases de datos de POPLINE (1970 a 2003) con las siguientes palabras clave: (abortion OR pregnancy termination OR termination of pregnancy) AND (first trimester OR early) AND (mifepristone OR misoprostol OR methotrexate OR dinoprost* OR carboprost OR sulprostone OR gemeprost OR meteneprost OR lilopristone OR onapristone OR epostane OR oxytocin OR RU 486 OR mifegyne). No hubo preferencias de idioma en la aplicación de la búsqueda. MÉTODOS DE LA REVISIÓN Dos revisores realizaron de modo independiente la selección de los ensayos para su inclusión en la revisión después de emplear la estrategia de búsqueda descrita anteriormente. Los ensayos en consideración se evaluaron con respecto a lo apropiado de su inclusión y su calidad metodológica sin tener en cuenta sus resultados. Se asignó a cada ensayo una puntuación de calidad para el ocultamiento de la asignación, con los criterios descritos en el Manual Cochrane: (A) ocultamiento adecuado de la asignación (B) ocultamiento adecuado de la asignación, pero poco claro (C) ocultamiento de la asignación inadecuado (incluye estudios cuasialeatorios) (D) sin ocultamiento de la asignación Solamente se incluyeron en la revisión los ensayos calificados A o B. La imposibilidad de lograr un aborto completo se define como un aborto que no se completó mediante el método descrito deseado. Otros resultados son imposibilidad de expulsión después de cuatro a seis horas, efectos secundarios (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), duración promedio de los días de hemorragia. Se realizó una división adicional en precoz (=/< 49 días de amenorrea) y tardío (> 49 días) para el análisis de subgrupos. Las complicaciones se definen como cualquier complicación grave descrita por los autores, que no fue un fracaso o un efecto secundario. Dos de los revisores diseñaron de forma independiente un formulario para facilitar el proceso de obtención de datos. En caso de ocurrir discrepancias entre los revisores acerca de la decisión de inclusión/exclusión de los estudios o de la obtención de datos, éstas se resolvieron mediante consenso. Si fue necesario, se intentó obtener información adicional de los autores. Se examinó si se hizo o no un análisis del tipo "intención de tratar" ("intention-to-treat" analysis) en el estudio primario. Los datos se procesaron utilizando el softwarerevman. Por razones de aclaración se agregó algún tipo de codificación a los ensayos incluidos en el metanálisis: GP -gemeprost, el número siguiente - se refiere a la dosis de gemeprost en gramos, M - misoprostol, el número siguiente - se refiere a la dosis en mcg, MP - minprostin, el número siguiente - se refiere a la dosis en mg, PGF2 - prostaglandina F2alfa; PGE1 - análogo de prostaglandina E1; MI - mifepristona - el número siguiente se refiere a la dosis en mg; MT - metotrexato, T - propionato de testosterona, TM - tamoxifeno; po - administración oral y pv - vaginal. No se excluyeron los ensayos según un punto de corte arbitrario con respecto a las pérdidas durante el seguimiento. Los ensayos se excluyeron en caso de haber desequilibrios sin explicación en diferentes grupos durante el seguimiento y en los datos de resultados disponibles. De ser posible, se realizaron análisis de subgrupos para los abortos tempranos y tardíos del primer trimestre, ya que el rendimiento de algunos métodos puede variar con la edad gestacional: 1) aborto de hasta 49 días, 2) aborto > 49 días de amenorrea. Los estudios en esta área utilizan diversas combinaciones de agentes, dosis, intervalos entre antiprogestágeno y prostaglandina y vía de administración para la prostaglandina. Debido a que todas estas variables pueden afectar los resultados, en muchos casos no se consideró apropiado combinar ensayos similares en el metanálisis. Sin embargo, fue posible identificar una intervención experimental y una intervención constante (fija) que permitió agrupar los ensayos de la siguiente manera: Régimen combinado de mifepristona/prostaglandina: Intervención: dosis de mifepristona (comparación uno) Intervención: dosis de prostaglandina (comparación dos) Intervención: tipo de prostaglandina (comparación tres) Intervención: momento de administración de la prostaglandina (comparación cuatro) Intervención: misoprostol por vía oral versus vía vaginal (comparación 5) Intervención: dosis única de prostaglandina versus dosis fraccionada (comparación seis) Dosis única de mifepristona versus régimen combinado de mifepristona / prostaglandina (comparación siete) Prostaglandina sola versus régimen combinado (todos) (comparación ocho) Régimen único de mifepristona: dosis alta versus baja (comparación nueve) Página 4

8 Régimen combinado de metotrexato/prostaglandina: Intervención: momento de administración de la prostaglandina (comparación diez) Intervención: vía de administración del metotrexato: intramuscular versus oral (comparación 11) Intervención: dosis del metotrexato (comparación 12) Tamoxifeno versus metotrexato (combinado con prostaglandina): Intervención: dosis baja de tamoxifeno (40 mg) (comparación 13) Intervención: dosis alta de tamoxifeno (160 mg) (comparación 14) Régimen combinado de mifepristona/prostaglandina versus mifepristona/prostaglandina y tamoxifeno (comparación 15) DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Ver tabla: características de los estudios incluidos CALIDAD METODOLÓGICA Veinte ensayos fueron calificados con A y 19 con B para el método de ocultamiento de la asignación. Dos ensayos utilizaron un diseño abierto (Schaff 2000, Schaff 2001). Dos ensayos mencionaron un "análisis del tipo intención de tratar" ("intention-to-treat analysis") (WHO M400po, WHO 01 GP1pv). RESULTADOS Se incluyen 39 ensayos en esta revisión. Debido al gran número de intervenciones diferentes, los ensayos se agruparon como se enumera a continuación. El resultado principal para el que se realizaron los metanálisis fue la imposibilidad de lograr el aborto completo con el método deseado. Los datos sobre los efectos secundarios podían combinarse para algunas comparaciones. Rara vez se mencionaron complicaciones graves con cualquiera de los métodos, y de existir, se incluyeron en las tablas de estudios incluidos. De ser posible, los datos se presentan para diferentes edades gestacionales (=/< 49 días, > 49 días). Un ensayo utilizó dos comparaciones diferentes, y por lo tanto, se enumera como dos ensayos diferentes (Wiebe 1999 y Wiebe 1999 A). Régimen combinado de mifepristona/prostaglandina Intervención: dosis de mifepristona: 600 versus 200 mg (comparación 1) Hay siete (McKinley M600po; WHO 1989, WHO 1991, WHO 93 GP1pv, WHO M400po, WHO MI200/50, WHO 01GP1pv) ensayos incluidos en la revisión, de los cuales se incluyeron cuatro (con 3482 mujeres) en el metanálisis (McKinley M600po; WHO 93 GP1pv, WHO M400pv, WHO 01GP1pv). No se observaron diferencias en cuanto a la efectividad entre 200 y 600 mg de mifepristona (RR 1,07; IC del 95%: 0,87; 1,32) con respecto a la tasa de fracaso. No se observaron diferencias en cuanto a las náuseas entre los dos grupos (RR: 1,05; IC del 95%: 0,86; 1,28) en los dos ensayos incluidos (WHO M400po, WHO 01 GP1pv). Los tres ensayos restantes compararon otras dosis de mifepristona. Régimen combinado de mifepristona/prostaglandina Intervención: dosis de prostaglandina (comparación 2) Se incluyen cinco ensayos en la revisión, los datos de dos de ellos se pudieron incluir en el metanálisis. Estos dos ensayos (Rodger MI600, WHO MI200/50) compararon gemeprost 1 mg versus gemeprost 0,5 mg en 1284 mujeres. Hubo menos fracasos con la dosis de 1 mg, pero la diferencia no alcanzó significación estadística (RR 0,75; IC del 95%: 0,54; 1,05). El ensayo más grande en esta comparación (WHO MI200/50) usó un diseño factorial (mifepristona 50/200 mg, gemeprost 1/0,5 mg). Si se observa sólo el grupo con 200 mg de mifepristona, la diferencia entre las dos dosis es menos significativa (RR 0,81; IC del 95%: 0,45; 1,43). Hubo que detener prematuramente el brazo con la dosis más pequeña (mifepristona 50 mg y gemeprost 0,5 mg) después de incorporar 249 mujeres, ya que la efectividad fue menor que el punto de corte predeterminado. Rodger (Rodger MI600) incluyó a 120 mujeres en el estudio. Sin embargo, las primeras 60 mujeres no se asignaron de forma aleatoria, por lo que sólo se incluyeron en la revisión los datos para las segundas 60 mujeres. Régimen combinado de mifepristona/prostaglandina Intervención: tipo de prostaglandina (comparación 3) 1) gemeprost versus misoprostol Se han incluido dos ensayos (Baird GP0.5 M600po; Bartley GP0.5M800pv) que usan dosis de misoprostol y vía de administración diferentes. Por lo tanto, los resultados no fueron combinados. Sin embargo, cuando se utiliza misoprostol en una dosis mayor (800 mcg) y por vía vaginal, el mismo parece ser más eficaz comparado con 0,5 mg de gemeprost, de acuerdo con los datos de un ensayo único (RR %CI )(Bartley GP0.5M800pv). 2) PGF2 alfa versus misoprostol No hubo diferencias al comparar PGF2 alfa con 600 mcg de misoprostol por vía oral (Sang 94 M600poPGF2pv, Sang 99 M600poPGF2pv) Régimen combinado de mifepristona/prostaglandina Intervención: tiempo de administración de prostaglandina (comparación 4) Los tres ensayos incluidos utilizaron regímenes de dosis e intervalos de tiempo diferentes, y por lo tanto, los resultados se presentan para cada ensayo por separado. Misoprostol administrado en el día tres parece ser menos eficaz para lograr el aborto completo, comparado con el día uno (Schaff MI200M800). No hubo diferencias con respecto a la tasa de fracaso en los ensayos individuales al comparar el día tres versus el día dos, el día dos versus el día uno y el día dos versus el día Página 5

9 cero (Creinin MI600M400; Schaff 00 MI200M800, Sandstrom MI600GP1pv). No hubo diferencias en cuanto a la aparición de efectos secundarios (náuseas, vómitos, diarrea) entre los dos grupos. Régimen combinado de mifepristona/prostaglandina Intervención: misoprostol por vía oral versus vaginal (comparación 5) Se incluyen cuatro ensayos en la revisión y dos de ellos (con 1407 mujeres) se incluyen en el metanálisis (El-Refaey M800MI600; Schaff MI200M800). Una mayor cantidad de mujeres no logró el aborto completo cuando se administró misoprostol por vía oral (RR 4,41; IC del 95%: 2,32; 8,38), lo que fue estadísticamente significativo. Las náuseas y la diarrea ocurrieron con más frecuencia en el grupo que recibió misoprostol por vía oral (RR 1,13; IC del 95%: 1,02; 1,25; RR 1,80; IC del 95%: 1,49; 2,18, respectivamente). Inesperadamente, los vómitos ocurrieron con más frecuencia en el grupo vaginal, resultado este que se basó en un ensayo (Schaff M800MI200), y no se puede excluir el error de la información. No se consideraron estos datos. Un ensayo utilizó diferentes dosis por vía oral y vaginal, y por lo tanto, no se incluyó en el metanálisis (Creinin 2001). Tang (Tang 2002) utilizó un régimen combinado por vía oral/vaginal en un grupo, y por lo tanto, no se incluyó en el metanálisis. Régimen combinado: mifepristona/prostaglandina Intervención: dosis única de prostaglandina versus dosis fraccionada (comparación seis) Se incluyó un ensayo en esta comparación (El Refaey 1994). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (RR 0,70; IC del 95%: 0,21 a 2,39) en relación con las tasas de fracaso. Los efectos secundarios tendieron a favorecer al grupo de dosis fraccionada, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas entre los dos grupos. Dosis única de mifepristona versus régimen combinado de mifepristona / prostaglandina (comparación siete) En esta comparación se incluyeron tres ensayos: comparada con el régimen combinado, la mifepristona sola fue estadística y significativamente menos efectiva (RR de fracaso 3,76; IC del 95%: 2,30; 6,15) (Cameron MI600GP1pv, Swahn MI200MP1po, Zheng MI600PGF21pv). Prostaglandina sola versus régimen combinado (todos) (comparación ocho) En esta comparación se incluyeron cinco ensayos (Cheng PGE1&T; Creinin MP800&MT; Jain MP800&TM; Jain MP800&MI; Ozeren MP800&MT). Debido a que en los ensayos se utilizaron diferentes regímenes combinados, no se sumaron los resultados, pero se incluyeron en el gráfico del metanálisis para su análisis visual. Los estudios revelaron sistemáticamente que si se comparaba con un régimen combinado, el misoprostol solo fue estadística y significativamente menos efectivo para lograr un aborto completo. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los dos ensayos que informaron efectos secundarios (RR de náuseas 0,68; IC del 95%: 0,44; 1,06; RR de diarrea 2,17; IC del 95%: 0,76; 6,16) (Creinin MP800&MT; Ozeren MP800&MT) Mifepristona sola: dosis alta versus baja (comparación nueve) Se incluyó un ensayo en esta comparación (Birgerson 1988). No se encontró diferencia entre dosis baja (140 mg) y dosis alta (700 mg) de mifepristona con respecto a la tasa de fracaso. Régimen combinado: metotrexato/prostaglandina: Momento de administración de la prostaglandina (comparación 10) Se incluyen tres ensayos en la revisión (Carbonell 97 M800pv, Carbonell 98 M800pv, Creinin 95 M800pv) y se incluyen los datos de dos ensayos en el metanálisis (Carbonell 97 M800pv; Carbonell 98 M800pv).No hubo diferencias estadísticamente significativas con la prostaglandina administrada en el día cinco en comparación con el día tres (RR 0,72; IC del 95%: 0,36; 1,43) o entre el día cinco y el día cuatro (RR 0,73; IC del 95%: 0,37; 1,48). Vía de administración de metotrexato: intramuscular versus oral (comparación 11) Un ensayo comparó la administración intramuscular versus la administración oral del metotrexato (Wiebe 1999 B). No hubo diferencias con respecto a la tasa de fracaso (RR 2,04; IC del 95%: 0,51; 8,07) o a los efectos secundarios (náuseas: RR 0,52; IC del 95%: 0,22; 1,25; vómitos: RR 4,89; IC del 95%: 0,57; 42,21; diarrea: RR 1,22; IC del 95%: 0,18; 8,34) Dosis de metotrexato (comparación 12) Dos ensayos reunieron los requisitos necesarios para incluirlos en la revisión (Creinin 96 M800pv, Creinin 97 M800pv). Ambos ensayos tenían un tamaño de muestra pequeño (diez mujeres en cada grupo), utilizaron diferentes regímenes de dosis, y por lo tanto, se los presenta de manera separada. Tamoxifeno versus metotrexato (combinado con prostaglandina): Wiebe comparó metotrexato con tamoxifeno, ambos seguidos de misoprostol. El ensayo se realizó en dos fases: la fase uno utilizó dosis bajas de tamoxifeno (40 mg) y la fase dos utilizó dosis altas (160 mg). Por lo tanto, este ensayo se conoce como Wiebe 1999 (dosis baja) y Wiebe 1999 A (dosis alta). Intervención: dosis baja de tamoxifeno (40 mg) (comparación 13) No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto a las tasas de fracaso entre los grupos (RR 2,04; IC del 95%: 0,86; 4,84) y los efectos secundarios (náuseas: RR 0,56; IC del 95%: 0,33; 0,971; vómitos: RR 1,70; IC del 95%: 0,42; 6,92; diarrea: RR 1,53; IC del 95%: 0,26; 8,96) en el único ensayo incluido (Wiebe 1999). Intervención: dosis alta de tamoxifeno (160 mg) (comparación 14) No hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto a las tasas de fracaso entre los dos grupos (RR 1,96; IC del 95%: 0,93; 4,15) y los efectos secundarios (náuseas: RR 0,78; Página 6

10 IC del 95%: 0,54; 1,10; vómitos: RR 0,65; IC del 95%: 0,28; 1,53; diarrea: RR 1,23; IC del 95%: 0,34; 4,43). Régimen combinado de mifepristona/prostaglandina versus mifepristona/prostaglandina y tamoxifeno (comparación 15) Se incluyó un ensayo (Wu 1993); no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos con respecto a la imposibilidad de lograr el aborto completo (RR 1,29; IC del 95%: 0,82; 2,02). Otras comparaciones Wang (Wang 2000) utilizó la administración prolongada de mifepristona/prostaglandina. Los regímenes de dosis en los dos grupos fueron diferentes y no se pudo llegar a ninguna conclusión significativa. Koopersmith (Koopersmith 1996) comparó misoprostol solo con misoprostol/tamoxifeno y misoprostol/laminaria. El tamaño de la muestra fue muy pequeño y no se pudo establecer conclusiones significativas. Por razones de completar, estos dos ensayos se incluyeron en las tablas. DISCUSIÓN La bibliografía acerca de los diferentes métodos de aborto médico es vasta, pero contiene relativamente pocos ensayos controlados aleatorios que comparan los diferentes regímenes. Los ensayos incluidos se realizaron después que el régimen de mifepristona/misoprostol fue autorizado para la venta en Gran Bretaña y Francia, y se procuró determinar si una dosis menor y un régimen menos costoso pueden ser tan efectivos como el autorizado. Grimes (Grimes 1997) y Bygdeman (Bygdeman 2002) mencionaron en sus revisiones los diferentes aspectos que deben considerarse al utilizar métodos médicos de aborto. Los métodos médicos utilizados son principalmente los regímenes combinados, de los cuales se describen muchos tipos diferentes. Con el fin de poder sintetizar los datos incluidos, los ensayos se agruparon como se enumera más arriba. El objetivo de este enfoque fue permitir la evaluación de la intervención experimental estudiada en ese momento e intentar evitar perderse en las variantes interminables de las combinaciones de diferentes componentes. El interés principal estuvo centrado en los resultados primarios como la efectividad, complicaciones, efectos secundarios y aceptabilidad. El metanálisis se complicó por el hecho de que se utilizaron dos agentes farmacológicos diferentes, en dosis diferentes y diferentes vías de aplicación, y la mayoría de los metanálisis contiene sólo un pequeño número de ensayos razonablemente comparables. Por ello, el objetivo principal fue el resultado primario de efectividad y no se pudo llegar a conclusiones sólidas acerca de los efectos secundarios asociados o las complicaciones relativamente infrecuentes, como la continuación del embarazo o la hemorragia. Se puede establecer la conclusión de que el régimen combinado más frecuente (mifepristona/misoprostol) es un método efectivo y seguro para la terminación del embarazo en el primer trimestre. El efecto de la mifepristona parece no afectarse por una disminución en la dosis recomendada anteriormente, de 600 mg a 200 mg, cuando se la combina con misoprostol de al menos 400 mcg. En estudios anteriores se ha demostrado que el efecto lineal de dosis-respuesta de mifepristona no ocurre con dosis mayores de 100 mg (Beaulieu 1996). Con respecto al papel de la edad gestacional, se ha descrito que las tasas de fracaso aumentan con la edad gestacional y hay al menos una duplicación en la tasa de fracaso al comparar el aborto de =/< siete semanas con los abortos de nueve semanas o más (WHO M400po). En esta revisión no hubo datos suficientes para confirmar este hecho. Un régimen combinado con prostaglandina es más efectivo que la prostaglandina sola. Cuando se dividió en subgrupos de primer trimestre precoz y tardío este efecto no fue evidente, pero esto pudo deberse a los números pequeños en cada grupo. De igual manera, la mifepristona sola es menos efectiva que un régimen combinado con prostaglandina. Se han utilizado diferentes vías de aplicación y la aplicación vaginal de misoprostol parece ser superior a la administración oral, al ser más eficaz y tener menos efectos secundarios. En algunos estudios se ha utilizado metotrexato combinado con prostaglandina, con una efectividad general de > 90%. Sin embargo, no se identificó ningún ensayo que compare mifepristona / prostaglandina con metotrexato / prostaglandina. Las complicaciones graves parecen ser infrecuentes, la más común es la transfusión de sangre (cerca del 0,2%) (ver tabla "Características de los estudios incluidos"). Los efectos secundarios se deben principalmente a las prostaglandinas (náuseas, vómitos, diarrea). Se utilizaron diferentes prostaglandinas y los datos incluidos en la revisión no permiten concluir si una es superior a la otra con respecto a la efectividad. Sin embargo, la dosis y el tipo de prostaglandina utilizada pueden ser importantes, ya que las dosis mayores se asocian con más efectos secundarios, como náuseas y vómitos. Puede cuestionarse la aplicabilidad de estos resultados en lugares de escasos recursos. En la mayoría de los ensayos incluidos, los criterios de inclusión fueron estrictos, se confirmó el embarazo intrauterino por ecografía, estaban disponibles los servicios de urgencia de apoyo y el seguimiento fue alto. Todos estos son requisitos previos que hacen que el procedimiento sea seguro y que no pueda estar disponible en lugares más pobres, donde el procedimiento podría asociarse con riesgos mayores, incluso si estuvieran disponibles los medicamentos. El costo relativamente elevado de la mifepristona es otra barrera para implementar esta práctica en lugares de bajos recursos. Hay datos anecdóticos acerca de la aceptabilidad de diferentes vías de aplicación, los que pueden estar vinculados con la edad, la paridad o las diferencias culturales. La diferencia en el retraso de la administración de prostaglandina puede tener un papel importante en la aceptabilidad de un método sobre el otro. Página 7

11 No se han evaluado de manera exhaustiva otras comparaciones como la combinación de tamoxifeno / prostaglandina, que permitan establecer conclusiones sólidas. En los ensayos identificados no ha habido una evaluación suficiente de algunos resultados, como son cantidad de días de hemorragia con el procedimiento, dolor, tiempo para restablecer la menstruación o aceptabilidad. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica Los datos disponibles de esta revisión muestran que la combinación de mifepristona / misoprostol es un método seguro y efectivo para terminar el embarazo en el primer trimestre, hasta los 63 días. La efectividad no se reduce al disminuir la dosis actualmente autorizada de 600 mg de mifepristona hasta 200 mg. Los datos acerca del régimen de metotrexato/prostaglandina son escasos. No está claro si el régimen puede implementarse en lugares donde no se dispone de servicios de respaldo y es menos probable que las mujeres asistan al seguimiento. Sin embargo, en los lugares donde hay disponibilidad de recursos, podrían ofrecerse los métodos médicos junto con los quirúrgicos. Implicaciones para la investigación El metotrexato combinado con prostaglandina puede ser una alternativa al régimen de mifepristona / prostaglandina en los lugares donde la mifepristona no es accesible o no está disponible. Sin embargo, deben realizarse investigaciones adicionales para comparar el régimen combinado de metotrexato / prostaglandina con el régimen estándar de mifepristona / prostaglandina. Hay pocos datos acerca de aspectos como el método preferible para tratar los efectos secundarios, tipos de hemorragia, aceptabilidad o impacto económico de los diferentes métodos. Los estudios de aceptabilidad de buena calidad son importantes para investigar los componentes que afectan a la aceptabilidad en diferentes lugares. AGRADECIMIENTOS Ninguno POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Ninguno FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos La información sobre los recursos de apoyo no está disponible Recursos internos Effective Care Research Unit, University of the Witwatersrand SOUTH AFRICA HRP- UNDP/UNFPA/WHO/WORLD BANK Special Programme in Human Reproduction, Geneva SWITZERLAND REFERENCIAS Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Baird GP0.5 M600po {published data only} *Baird DT, Sukcharoen N, Thong KJ. Randomized trial of misoprostol and cervagem in combination with a reduced dose of mifepristone for induction of abortion. Human Reproduction 1995;10(6): Bartley GP0.5M800pv {published data only} *Bartley J, Brown A, Elton R, Baird DT. Double-blind randomized trial of mifepristone in combination with vaginal gemeprost or misoprostol for induction of abortion up to 63 days gestation. Human Reproduction 2001;16(10): Birgerson 1988 {published data only} *Birgerson L, Odlind V. The antiprogestational agent RU 486 as an abortifacient in early human pregnancy: a comparison of three dose regimens. Contraception 1988;38(4): Cameron MI600GP1pv {published data only} *Cameron IT, Michie AF, Baird DT. Therapeutic abortion in early pregnancy with antiprogestogen RU 486 alone or in combination with prostaglandin analogue (gemeprost). Contraception 1986;34(5): Carbonell 97 M800pv {published data only} *Carbonell JL, Velazco A, Varela L, Cabezas E, Fernandez C, Sanchez C. Misoprostol 3,4, or 5 days after methotrexate for early abortion. Contraception 1997;56: Carbonell 98 M800pv {published data only} *Carbonell JLL, Varela L, Velazco A, Cabezas E, Fernandez C, Sanchez C. Oral methotrexate and vaginal misoprostol for early abortion. Contraception 1998;57: Cheng PGE1&T {published data only} Cheng LN, Zhou YF, Song JY, Li H, Chen JK. A randomized clinical trial in comparison of termination of early pregnancy by 16,16-dimethyl-trans PGE1 ester alone or in combination with testosterone propionate. Sheng zhi yu bi yun (Reproduction and Contraception) 1994;1: Creinin M800&MT {published data only} Creinin DM, Vittinghoff E. Methotrexate and misoprostol vs misoprostol alone for early abortion. JAMA 1994;272(15): Creinin 2001 {published data only} *Creinin MD, Pymar HC, Schwartz JL. Mifepristone 100 mg in abortion regimens. Obstetrics and Gynecology 2001;98(3): Página 8

12 Creinin 95 M800pv {published data only} *Creinin MD, Vittinghoff E, Galbraith S, Klaisle C. A randomized trial comparing misoprostol three and seven days after methotrexate for early abortion. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1995;173: Creinin 96 M800pv {published data only} *Creinin MD. Oral methotrexate and vaginal misoprostol for early abortion. Contraception 1996;54: Creinin 97 M800pv {published data only} *Creinin MD, Krohn MA. Methotrexate pharmacokinetics and effects in women receiving methotrexate 50 mg and 60 mg per square meter for early abortion. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1997;177: Creinin MI600 M400 {published data only} *Creinin MD, Schwartz JL, Pymar HC, Fink W. Efficacy of mifepristone followed on the same day by misoprostol for early termination of pregnancy: report of a randomised trial. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2001;108: El-Refaey 1994 {published data only} *El-Refaey H, Templeton A. 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14 United 1990 United Kingdom Multicentre Trial. The efficacy and tolerance of mifepristone and prostaglandin in first trimester termination of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:480. Urquhart 1997 Urquhart DR, Templeton AA, Shinewi F, Chapman M, Hawkins K, McGarry J. The efficacy and tolerance of mifepristone and prostaglandin in termination of pregnancy of less than 63 days gestation: UK Multicentre - final results. Contraception 1997;55:1-5. WHO 1997 WHO Scientific Group. WHO Technical Report Series. Vol. 871, WHO Edition. Geneva: WHO, Winikoff 1997 Winikoff B, Irving S, Coyaji K, Caberas E, Bilian X, Sujuan G, Ming- Kun D, Krishna U, Eschen A, Ellertson C. Safety, efficacy and acceptability of medical abortion in China, Cuba and India: a comparative trial of mifepristone - misoprostol versus surgical abortion. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1997;176: * El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio Página 11

15 Characteristics of included studies Baird GP0.5 M600po TABLAS computer generated random numbers for the first 300 women, envelopes were shuffled in batches of 20 and numbered consecutively for the reminders no blinding for clinical staff 800 pregnant women </= 63 days of amenorrhoea in Edinburgh/Scotland mifepristone 200 mg (all) and: group 1: gemeprost 0.5 mg vaginally and 3 tabs placebo after 48 hours group 2: misoprostol 600 mcg orally and vaginal examination after 48 hours complete, incomplete and missed abortion ongoing pregnancy side effects power calculation (80% to detect 5% difference) placebos were not identical to misoprostol 1 woman needed blood transfusion (group 2) B Bartley GP0.5M800pv computer generated random numbers 999 pregnant women, < 63 days of gestation, confirmed by ultrasound if necessary, at the Royal Infirmary Hospital, Edinburgh Inclusion criteria: aged =/> 16 years, available for follow-up within 2 weeks Exclusion criteria: ectopic pregnancy, active asthma, liver or renal disease, adrenal insufficiency, anaemia, haemolytic disease, treatment with anticoagulants, smoking > 20 cigarettes/day mifepristone 200 mg (all) and group 1: gemeprost 500 mcg/pv group 2: misoprostol 800 mcg/pv complete, incomplete abortion, ongoing pregnancy, duration of bleeding, side effects single blinded 2 women required blood transfusions (1 in each group) B Birgerson 1988 random allocation, not specified 153 women, =/< 49 days of amenorrhoea, confirmed by positive pregnancy test and pelvic examination, Uppsala, Sweden group 1: mifepristone 10 mg / twice daily for 7 days group 2: mifepristone 25 mg / twice daily for 7 days group 3: mifepristone 50 mg / twice daily for 7 days (group 1 vs group 3) Página 12

16 Characteristics of included studies complete, incomplete abortion ongoing pregnancy bleeding pattern side effects no mentioning of major complications B Cameron MI600GP1pv random allocation, not specified 45 pregnant women < 56 days amenorrhoea, confirmed by pregnancy test, pelvic examination and ultrasound Exclusion criteria: multiple pregnancy, spontaneous abortion, cardiovascular or pulmonary disease, allergy, epilepsy group 1: mifepristone 150 mg / daily for 4 days group 2: mifepristone 150 mg and gemeprost 1-2 mg vaginally after 48 hours complete abortion, treatment failure, complications, side effects, pain, bleeding pattern 5 women receiving gemeprost 2 mg were excluded from the analysis 1 woman received blood transfusion (group 1); 1 woman had emergency evacuation due to heavy bleeding (group 1) B Carbonell 97 M800pv computer randomisation; sealed, opaque envelopes were numbered by a by a person unrelated to the study 300 pregnant women, =/< 63 days of amenorrhoea confirmed by ultrasound Exclusion criteria: previous use of vitamins/folates, white blood cell count <3000/uL, platelet count < /uL, haemoglobin <10.0 mg/dl, aspartate aminotransferase >2 times normal or active liver disease, serum creatinine >1.5 mg/dl or active renal disease, inflammatory bowel disease, intolerance to the medication methotrexate 50 mg/m2 intramuscular on recruitment day and misoprostol 800 mcg vaginally (self administered) on: group 1: day 3 group 2: day 4 group 3: day 5 additional 800 mcg misoprostol in 48 hours interval (up to 4 doses) complete, incomplete abortion (complete expulsion with additional doses of misoprostol), treatment failure, bleeding pattern, blood parameters, side effects power calculation (85% power, significance level of 0.05) no major complications occurred B Carbonell 98 M800pv computer randomisation; sealed, opaque envelopes were numbered by a by a person unrelated to the study Página 13

17 Characteristics of included studies 315 pregnant women, =/< 63 days of amenorrhoea confirmed by ultrasound Exclusion criteria: previous use of vitamins/folates, white blood cell count <3000/uL, platelet count < /uL, haemoglobin <10.0 mg/dl, aspartate aminotransferase >2 times normal or active liver disease, serum creatinine >1.5 mg/dl or active renal disease, inflammatory bowel disease, intolerance to the medication methotrexate 50 mg orally on recruitment day and misoprostol 800 mcg vaginally (self administered) on: group 1: day 3 group 2: day 4 group 3: day 5 additional 800 mcg misoprostol in 48 hours interval (up to 4 doses) complete, incomplete abortion (complete expulsion with additional doses of misoprostol), treatment failure, bleeding pattern, blood parameters, side effects power calculation (80% power, significance level of 0.05) no major complications occurred A Cheng PGE1&T double blind, randomisation generated centrally; sealed, opaque envelopes 151 women, =/< 49 days of amenorrhoea confirmed by ultrasound at Shanghai Medical University without medical disorders, contraindication for the study medication or IUD in situ group 1: day 1-3: testosterone propionate 100 mg/imi/day day 4: PGE1 ester (ONO 802) 1mg/pv/6 hourly for a maximum of 4 doses group2: day 1-3: placebo injections day 4: PGE1 ester (ONO 802) 1mg/pv/6 hourly for a maximum of 4 doses complete, incomplete abortion, ongoing pregnancy, blood transfusion, duration of bleeding no major complications were reported A Creinin M800&MT randomisation according to computer-generated random number table numbered sealed, opaque envelopes 63 pregnant women, =/< 56 days of amenorrhoea, confirmed by ultrasound, San Francisco General Hospital Exclusion criteria: Exclusion criteria: previous use of vitamins/folates, hematocrit =/< 0.30, white blood cell count <3000/uL, platelet count < /uL, haemoglobin <10.0 mg/dl, aspartate aminotransferase >2 times normal or active liver disease, serum creatinine >1.5 mg/dl or active renal disease, inflammatory bowel disease, asthma, intolerance to the medication group 1: methotrexate 50 mg/m2 intramuscular and misoprostol 800 mcg/vaginally after 3 days group 2: misoprostol 800 mcg/vaginally Página 14

18 Characteristics of included studies complete abortion, duration of vaginal bleeding, side effects, change in beta-hcg levels power calculation (80% power, significance level of 0.05) based on 95% success with methotrexate and 75% success with misoprostol alone. The required sample size was 98. no mentioning of major complications A Creinin 2001 random number tables in blocs of ten, sealed opaque envelopes prepared by person not involved in the trial 80 pregnant women, =/< 49 days pregnant, single pregnancy, confirmed by ultrasound, at the University hospital Pittsburgh, USA; exclusion criteria: contraindication to mifepristone/misoprostol administration, haemoglobin < 10 gm/dl, cardiovascular disease, coagulopathies, IUCD in situ, breast feeding mifepristone 100 mg (all) after 2 days, home administration: group 1: misoprostol 400 mcg /po group 2: misoprostol 800 mcg /pv complete abortion, onset of bleeding &cramping, duration of bleeding, side effects power calculation power calculation (80% power, significance level of 0.05) no major complications were reported A Creinin 95 M800pv randomisation according to computer-generated random number table numbered sealed, opaque envelopes no blinding 86 pregnant women, =/< 56 days of amenorrhoea, confirmed by ultrasound, San Francisco General Hospital Exclusion criteria: previous use of vitamins/folates, hematocrit =/< 0.30, white blood cell count <3000/uL, platelet count < /uL, haemoglobin <10.0 mg/dl, aspartate aminotransferase >2 times normal or active liver disease, serum creatinine >1.5 mg/dl or active renal disease, inflammatory bowel disease, asthma, intolerance to the medication methotrexate 50 mg/m2 intramuscular and: group 1: misoprostol 800 mcg/vaginally after 3 days group 2: misoprostol 800 mcg/vaginally after 7 days complete abortion, duration of vaginal bleeding, side effects, change in beta-hcg levels power calculation (80% power, significance level of 0.05) no major complications occurred A Creinin 96 M800pv randomisation according to random number tables sealed, opaque envelopes were numbered by a by a person unrelated to the study no blinding Página 15

19 Characteristics of included studies 20 pregnant women, =/<49 days, confirmed by ultrasound, Magee-Women's Hospital, Pennsylvania, USA Exclusion criteria: previous use of vitamins/folates, haemoglobin <10.0 mg/dl, aspartate aminotransferase >2 times normal or active liver disease, serum creatinine >1.5 mg/dl or active renal disease, inflammatory bowel disease, intolerance to the medication group 1: methotrexate 25 mg/orally followed by misoprostol 800 mcg/vaginally after 7 days group 2: methotrexate 50 mg/orally followed by misoprostol 800 mcg/vaginally after 7 days complete abortion, duration of vaginal bleeding, side effects, change in haemoglobin/aspartate transferase no major complications occurred A Creinin 97 M800pv randomisation according to computer-generated random number table numbered sealed, opaque envelopes prepared by a person unrelated to the study no blinding 20 pregnant women, =/<49 days, confirmed by ultrasound, Magee-Women's Hospital, Pennsylvania, USA Exclusion criteria: previous use of vitamins/folates, hematocrit < 37%, white blood cell count <3000/uL, platelet count < /uL, haemoglobin <10.0 mg/dl, aspartate aminotransferase >2 times normal or active liver disease, serum creatinine >1.5 mg/dl or active renal disease, inflammatory bowel disease, asthma, intolerance to the medication group 1: methotrexate 50 mg/m2 followed by misoprostol 800 mcg/vaginally after 7 days group 2: methotrexate 60 mg/m2 followed by misoprostol 800 mcg/vaginally after 7 days complete abortion, time to passing of conceptus, side effects, methotrexate levels,change in haemoglobin/aspartate transferase no blinding no major complications were reported A Creinin MI600 M400 random number tables, sealed opaque envelopes 86 pregnant women, =/> 18 years, =/< 49 days pregnant, single pregnancy, at the University hospital Pittsburgh, USA exclusion criteria: contraindication to mifepristone/misoprostol administration, haemoglobin < 10 gm/dl, cardiovascular disease, coagulopathies, IUCD in situ, breastfeeding mifepristone 600 mg (all) group 1: misoprostol 400 mcg after 6-8 hours/po group 2: misoprostol 400 mcg after 48 hours/po complete abortion, onset and duration of bleeding, side effects Página 16

20 Characteristics of included studies no blinding no major complications were reported A El-Refaey 1994 sealed, opaque envelopes random assignment before misoprostol administration 150 pregnant women </= 56 days of amenorrhoea, confirmed by ultrasound group 1: mifepristone 200 mg and misoprostol 800 mcg/orally after 48 hours group 2: mifepristone 200 mg and misoprostol 400 mcg after 48 hours plus 400 mcg 2 hours later/orally changes in blood pressure, pulse rate and temperature complete and incomplete abortion ongoing pregnancy side effects bleeding pattern power calculation (5% significance level to detect a 20% reduction in incidence of side effects) no mentioning of major complications A El-Refaey M800MI600 computer generated random assignment before misoprostol administration, sealed opaque envelopes 270 women =/< 63 days of amenorrhoea, confirmed by ultrasound Exclusion criteria: contraindication for the use of mifepristone and/or misoprostol group 1: mifepristone 600 mg and misoprostol 800 mcg/orally after 48 hours group 2: mifepristone 600 mg and misoprostol 800 mcg/vaginally (self-administration) after 48 hours complete, incomplete and missed abortion ongoing pregnancy expulsion within 4 hours expulsion without need for surgery side effects power calculation (5% significance level to detect difference of 10% in the incidence of women aborting within 4 hours vaginal misoprostol by self administration 1 woman received blood transfusion (group 2) A Jain M800&MI computer generated random table, opaque vials 250 healthy women, </=56 days of amenorrhoea, confirmed by ultrasound, Exclusion criteria: evidence of threatened spontaneous abortion, uterine infection, anaemia, bleeding disorders, cardiovascular or cerebrovascular disease, uterine leiomyomata, allergy against the study medication. Página 17