INMUNOLOGÍA EN CÁNCER HEREDITARIO. Dra. Rosa María Alvarez Gómez Ins?tuto Nacional de Cancerología México

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Milagros Vega Sevilla
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1 INMUNOLOGÍA EN CÁNCER HEREDITARIO Dra. Rosa María Alvarez Gómez Ins?tuto Nacional de Cancerología México CI I- O 2015 México 1 de Octubre, 2015

2 Inmunología en Cáncer Hereditario v Introducción v Cáncer Hereditario y caracterís1cas v Iden?dad del cáncer: Evasión del sistema inmune v Implicaciones del cáncer hereditario & Inmuno- oncología v Factor modificador en la penetrancia? v Oportunidad de profilaxis? v Tratamiento dirigido? v Síndrome de Lynch v Conclusiones

3 Cáncer y Gené1ca 90% ES Esporádico Y Mul1factorial 10% es HEREDITARIO Síndromes Gené1cos con Predisposición a cáncer

4 Cáncer Hereditario MUTACIÓN GERMINAL Padre Afectado sano afectado Madre Sana

5 EL CÁNCER ES CONSECUENCIA DE ALTERACIONES GENÉTICAS

6 El cáncer y su iden?dad (Hanahan, 2011) Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next genera;on. Cell, 2011

7 Carcinogénesis: Pasos y Caminos Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next genera;on. Cell, 2011

8 ACTIVO INACTIVO LOCAL ONCOGEN TUMOR SUPRESOR Regulación génica (Otros) mirna s METÁSTASIS MUTACIÓN GERMINAL MUTACIÓN SOMÁTICA EPIGENÉTICA

9 Cáncer hereditario & Inmuno- oncología Oportunidad Tratamiento Dirigido Medidas de Prevención Modiﬁcador de Penetrancia

10 SÍNDROME DE LYNCH (HNPCC)

11 Cáncer de colón: Visión Epidemiológica Cáncer colorectal : 1,023,152 personas por año 5-10% 1enen historia familiar de cáncer de colón 5% inicio antes de los 45 años Síndrome de Lynch: 3% total 1 en 35 pacientes con cáncer colorectal Tiwari AK, Roy HK, Lynch HT. QJM. 2015

12 Síndrome de Lynch (HNPCC) En1dad autosómico dominante Los tumores presentan inestabilidad de microsatélites Mutaciones en genes de reparación por mal apareamiento: MSH2, MLH1, MSH6 y PMS2 Carethers JM, Stoffel EM. World J Gastroenterol. 2015

13 Síndrome de Lynch: Riesgos asociados Riesgo del 82% de cáncer de colón (70 años) Riesgo del 71% de cáncer de endometrio (70 años) Riesgo del 12% de cáncer de ovario (70 años) Vasen HF, Tomlinson I, Castells A. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015

14 Histología tumoral: Síndrome de Lynch Pobre diferenciación con exceso de células mucoides y en anillo de sello Con una reacción parecida a la de Enfermedad de Crohn y exceso de infiltración linfocitaria Samowitz WS. Mod Pathol. 2015

15 Genes de Reparación por mal- apareameinto (MMR) MLH1 MutSα MSH2- MSH6 MutSβ MSH2- MSH3 PMS1 Genes de Reparación MSH2 Mismatch MutLα MLH1- PMS2 PMS2 MSH6 MutLβ MLH1- PMS1 MutLγ MLH1- MLH1 Stadler ZK.Hematol Oncol Clin North Am. 2015

16 Inestabilidad de Microsatélites (MSI) 10-15% cancer colorectal esporádico Hiperme1lación del promotor de MLH1 Popat et al. BMC Cancer :150

17 Pép?dos de marco de lectura (FSPs) Sæterdal I et al. PNAS 2001;98:

18 Hipótesis Síndrome de Lynch y Respuesta Inmune 1. La hipermutabilidad mediada por las células tumorales MMR- deficientes, las hacen mas suscep1bles a apoptosis 2. La pronunciada ac1vidad an1- tumoral del sistema inmune en los tumores MMR- deficientes, puede proteger de recaídas y metástasis 3. La formación de FSPs no solo inac1va la función de las proteínas originales, también forma un neo- pép1do con ac1vidad inmunogénica potencial von Knebel Doeberitz M. Fam Cancer, 2013

19 FSPs: Neoanggenos inmunogénicos von Knebel Doeberitz M. Fam Cancer, 2013

20 Genes candidatos a estar mutados en MSI- H CRC.FSPs Respuesta inmune humoral contra FSPs: INDUCTORES POTENTES DE RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS T

21 Cáncer hereditario & Inmuno- oncología Oportunidad Tratamiento Dirigido Medidas de Prevención Modiﬁcador de Penetrancia

22 Oportunidad de Tratamiento Dirigido NEJM, June 2015

23 Oportunidad de Tratamiento Dirigido PD- 1 & MMR Deficient Tumors (NEJM, 2015): Los tumores con un gran número de mutaciones somá1cas por defectos en MMR son suscep1bles a bloqueo inmunológico Anggenos inmunogénicos Vía de Muerte Programada 1 (PD- 1) Regulación nega1va para represión de la respuesta TH1 Pembrolizumab

24 PD- 1 & MMR Deficient Tumors NEJM, June 2015

25 PD- 1 & MMR Deficient Tumors Total: 41 pacientes Respuesta obje?va inmunológica Cohorte A 40% Cohorte B 0% Cohorte C 71% Progresión libre de enfermedad relacionada al sistema inmune Cohorte A Cohorte B Cohorte C 78% 11% 67% NEJM, June 2015

26 PD- 1 & MMR Deficient Tumors NEJM, June 2015

27 Prevención basada en Inmuno- gené?ca & cáncer hereditario von Knebel Doeberitz M. Fam Cancer, 2013

28 Vacuna Vs. Cáncer Colorectal MSI Phase I/IIa Study of Immuniza1on With Frameshim Pep1des Administered With Montanide ISA- 51 VG in Pa1ents With Advanced MSI- H Colorectal Cancer NCT clinicaltrials.gov

29 Vacuna Vs. Cáncer Colorectal MSI- H NCT clinicaltrials.gov Inicio: Agosto 2011 Pacientes con CRC avanzado y MSI- H vacunados con tres FSPs: AIM2, HT0001 y TAF1B, en combinación con Montanide ISA 51 VG Fin: Marzo 2015 u Seguridad u Inducción de respuestas inmunes a anggenos de los CRC con MSI- H

30 Síndromes de cáncer hereditario y Penetrancia

31 Síndromes de cáncer hereditario y Penetrancia de la Chapelle A. Nature Reviews Cancer, 2004

32 Síndromes de cáncer hereditario y Penetrancia: sistema inmune? PNAS, 2015

33 CONCLUSIONES Cáncer hereditario & Inmuno- oncología v Cáncer Hereditario: modelo de estudio para la Inmuno- oncología v Desarrollo de opciones de tratamiento dirigido v Potencial uso de medidas de prevención (ej. vacunas con FSPs) en portadores asintomá1cos de síndrome de cáncer hereditario v Inmuno- oncología: vía hacia el entendimiento de la penetrancia variable en los síndromes de cáncer hereditario

34 GRACIAS POR SU ATENCIÓN Dra. Rosa María Alvarez Gómez Ins?tuto Nacional de Cancerología México Contacto: CI I- O de Octubre, 2015

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