REGISTRO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL. 840 The Watergate, 2600 Virginia Avenue N. W., Washington, D.C , US

Transcripción

1 k 19 REGISTRO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 21 Número de solicitud: k 1 Int. Cl. 4 : A61K 31/6 k 12 PATENTEDEINVENCION A6 k 22 Fecha de presentación: k 73 Titular/es: Applied Medical Research Ltd. 8 The Watergate, Virginia Avenue N. W., Washington, D.C. 007, US k Prioridad: US k 4 Fecha de anuncio de la concesión: k 72 Inventor/es: Cohen, Michael k 4 Fecha de publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Gómez-Acebo Pombo, J. Miguel k 4 Título: Un método de obtención de una composición anticonceptiva para la mujer. k 7 Resumen: Un método de obtención de una composición anticonceptiva para la mujer, caracterizado porque comprende combinar una cantidad anticonceptivamente eficaz de melatonina con un excipiente farmacéuticamente aceptable; y llenar entonces cápsulas de gelatina con la mezcla resultante. Venta de fascículos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Esta invención se relaciona con un método para inhibir la ovulación en la mujer. Más particularmente, la invención se relaciona con un método para inhibir la ovulación por administración de una cantidad de melatonina, inhibidora de la ovulación. Opcionalmente, la melatonina se administra en combinación con un agente progestacional y/o estrogénico. Las investigaciones y desarrolloss que se han llevado a cabo en la anticoncepción en humanos han residido en los campos de barreras físicas y químicas al desplazamiento del esperma, tal como espumas vaginales, diafragmas, dispositivos intrauterinos y preservativos, así comoenelcampo de los anticonceptivos por vía oral que contienen una o más hormonas esteroidales. Se han desarrollado anticonceptivos de vía oral que son altamente eficaces a la hora de evitar el embarazo y en la actualidad son más de cincuenta millones de mujeres en el mundo las que utilizan anticonceptivos de vía oral. Generalmente, los anticonceptivos de vía oral tienen la forma de una combinación de un estrógeno y un progestógeno (conocido también como progestina). En algunos de estos regimenes, conocidos como regimenes de combinación, se administra diariamente, durante todo el periodo de administración, una dosis consistente de un estrógeno y de un progestógeno. En otros regimenes, conocidos como regimenes secuenciales, la cantidad de estrógeno oprogéstogeno ode ambos se aumenta o disminuye durante ciclo menstrual. Algunos regimenes secuenciales proporcionan uncontrol en dos etapas o bifásico. (Véase, por ejemplo, patente USA ). Otros proporcionan una combinación de componentes en tres etapas o trifásica. (Véase, por ejemplo, patentes USA y ). También se conoce un tercer tipo de regimen en le cual se administran diariamente uno omás progestógenos durante todo el ciclo menstrual. Las hormonas de los anticonceptivos de vía oral actuan tanto dentro del sistema nervioso central como en los tejidos del tracto urogenital para inhibir la función reproductora. Los principales puntos de acción son el hipotálamo y la pituitaria, para evitar la subida en la mitad del ciclo de la hormona luteinizante (LH) y por tanto para evitar la ovulación. A través del uso de anticonceptivos de vía oral se suprimen las concentraciones basales de LH y de hormona estimulante de los folículos (FSH) y los niveles en plasma de estradiol y progestrona. En esencia, estos anticonceptivos operan causando cambios en los niveles de hormonas de manera semejante a los causados por el embarazo. Este efecto depende de la dosis. Dichos anticonceptivos de vía oral convencionales se administran durante un mínimo de 21 días del ciclo de la mujer y, en algunos casos, durante todo el periodo de 28- días de dicho ciclo. Los anticonceptivos de vía oral ejercen asímismo un efecto directo sobre el tracto urogenital. Los mismos alteran la estructura y composición físicoquímica del endometrio y la consistencia de la mucosa cervical, alterando así la capacidad uterina para la implantación del ovulo. Ha podido demostrarse que los anticoncepti vos de vía oral proporcionan ventajas adicionales alaprevención del embarazo. En comparación con las mujeres que no los utilizan, las mujeres que toman anticonceptivos por vía oral han resultado tener un menor riesgo de enfermedad inflamatoria de la pelvis (PIC), embarazo ectópico, cancer endometrial y enfermedad de mama benigna. De manera más importante, los anticonceptivos del tipo de combinación, ordinarios, son también responsables de la reducción de la incidencia de cancer ovárico. Asímismo, los anticonceptivos de vía oral pueden proporcionar alivios en los desordenes menstruales comunes, incluyendo reglas irregulares, tensión premenstrual, excesiva pérdida de sangre y retortijones. Sin embargo, el uso de anticonceptivos de vía oral convencionales está sujetotambién a ciertos riesgos. Estos riesgos, que incluyen una mayor posibilidad de experimentar tromboembolismo venoso, enfermedad isquémica del corazón, enfermedad cerebrovascular e hipertensión, son debidos al parecer, fundamentalmente, al componente estrógeno (normalmente, etinilestradiol o menstranol) de los anticonceptivos. Se ha encontrado que el riesgo de padecer cualquiera de estos estados queda confinado principalmente a mujeres mayores de 3 años, especialmente mujeres mayores de 3 años y que son fumadoras. Las mujeres que toman estrógenos pueden padecer también otros efectos secundarios negativos, incluyendo perturbaciones gastrointestinales, nauseas y ganancia de peso. En un intento de evitar los efectos secundarios negativos o posibles efectos secundarios asociados con los anticonceptivos de vía oral que contienen estrógeno, se han desarrollado anticonceptivos de vía oral que solo contiene uno o más progestógenos como componente activo. Sin embargo, estos anticonceptivos han resultado ser generalmente menos eficaces que aquellos que contienen tanto estrógeno como progestógeno. Un efecto secundario común parecido por las mujeres que toman anticonceptivos de vía oral que contienen únicamente progestógeno, es la interrupción del flujo de sangre durante el ciclo menstrual. A la vista de los inconvenientes y efectos secundarios negativos de los anticonceptivos de vía oral convencionales, se han perseguido nuevos anticonceptivos. En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar un método anticonceptivo que es altamente eficaz y que porporciona las ventajas y evita los efectos adversos asociados con los anticonceptivos actualmente utilizados. Asímismo, un objeto de esta invención es porporcionar un método para reducir la incidencia de cancer de mama en al mujer. De acuerdo con la presente invención se describe un método anticonceptivo en la mujer, por administración de melatonina en dosis eficaces para impedir la ovulación. Opocionalmente, la melatonina se administra en combinación con un progestógeno y/o un estrógeno. En una modalidad preferida, los anticonceptivos de esta invención se administran en una forma de dosificación oral. De acuerdo con la presente invención, se describe también un método para evitar el cancer de mama en la mujer mediante la administración de dosis eficaces de melatonina.

3 La melatonina (N-acetil--metoxitriptamina) es una hormona sintetizada y segregada por la glandula pineal. No ha podido determinarse todavia el papel exacto de la hormona. Los estudios realizados han demostrado que la inyección de melatonina en hamsters dorados sirios en ciertos momentos específicos del día ha producido un efecto inhibidor sobre el desarrollo de las gónadas, sobre el peso de los testículos en los machos y sobre la ovulación en las hembras. Ratas hembras inyectadas con melatonina, en ciertos momentos del día, han presentado también una inhibición de la ovulación. Por tanto, ha podido demostrarse que la melatonina tiene un efecto inhibidor principal sobre las gónadas de varias especies roedores. Sin embargo, no ha podido demostrarse un efecto similar en otras especies de mamíferos inyectados con melatonina. Concretamente, la administración de melatonina a (Kenneway, D.J. et al., J. Reproductive Fertility 73:89 (198)) y a primates (Reppert, S.M., et al., Endocrin. 4;29 (1979)) no se tradujo en una alteración directa de su fisiología reproductora. La administración exógena de melatonina en humanos ha sido estudiada en combinación con la hipotesis de que está asociado un ritmo de melatonina anormal conla depresión endógena y para fines farmocinéticos (Waldhauser, F., Neuroendocrinology 39:7, 313 (1984)) en conexión con ritmos dormir-despertar y el fenomeno de avance-retardo, experimentado en las travesias de aviones, asociado con un cambio de zona atmosférica. La presente invención está basada en el descubrimiento de que dosis farmacológicas de melatonina, administrada diariamente a una mujer, suprime de manera selectiva la subida, en la mitad del ciclo menstrual normal, de hormona lutinizante, suficiente para impedir la ovulación. La presente invención está dirigida a un método anticonceptivo en la mujer mediante administración diaria de melatonina en dosis eficaces para impedir la ovulación al suprimir la subida de hormona leutinizante que se presenta con anterioridad a la ovulación y que es necesaria para esta última. La presente invención está relacionada también con un método para impedir la inducción de cancer de mama en la mujer. Se ha descubierto que la administración farmacológica de melatonina evita adeno-carcinoma inducido por 7,12. dimetilbenzantraceno (DMBA) en varias especies roedores. Igualmente, se ha descubierto, que las mujeres con cancer de mama positivo a receptores de estrógenos presentan una menor concentración nocturna de melatonina (Tamarkin, D. et al., Science 216:03-0 (1982)). Sin que ello suponga una limitación a cualquier teoría, se cree que la administración de dosis farmacológicas de melatonina evitará la acumulación de células en el tejido mamario que puede presentarse durante el ciclo menstrual. Se ha teorizado que esta acumulación de células, si continua durante un largo periodo de tiempo, puede traducirse en el desarrollo de un tumor y que la administración de melatonina estabilizará el crecimiento celular de manera que exista un número compensado de células en el tejido mamario en cada ciclo reproductor. Tal y como se utiliza aquí, el término melatonina abarca también análogos de me latonina que tienen un efecto inhibidor de la ovulación cuando se administra a la mujer. Dichos análogos de melatonina incluyen 6-fluormelatonina, -hidroxitriptamina, - metoxiindol y -metoxitriptamina. Otros de tales análogos de melatonina incluyen los descritos en las patentes USA y , incorporadas aquí solo con fines de referencia. La melatonina (o el análogo de melatonina) se administra diariamente en dosis suficientes para suprimir la subida normal de la hormona leutinizante y evitar así laovulación. En general, la melatonina se administra en cantidades que oscilan entre 2 y 0 mg por díapor70kgdepeso corporal de la mujer que recibe la melatonina, aproximadamente. Con preferencia, se administran diariamente alrededor de a 00 mg de melatonina, en especial de 7, a 0 mg. La melatonina puede ser administrada todos los días durante el ciclo de la mujer. Se ha encontrado, sin embargo, que la administración de melatonina únicamente durante un periodo de 1 a14días aproximadamente del ciclo que precede inmediatamente al día normal de la ovulación de la mujer, es suficiente para conseguir un efecto anticonceptivo. La ovulación se presenta normalmente en el día decimocuarto del ciclo o, alternativamente, entre los días noveno y decimoseptimo del ciclo de la mujer. Este regimen es el preferido para la administración de la melatonina. El tipo de regimen seleccionado puede afectar a la cantidad de melatonina administrada diariamente. La cantidad proporcionada en cada dosis diaria puede variar también con el método de administración seleccionado. La melatonina puede administrarse a la mujer bien oralmente, parenteralmente o bien en forma de un implanto. La administración más conveniente es cuando la melatonina se encuentra en una forma de dosificación oral, tal como cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones. Se prefieren las cápsulas o tabletas. Las cápsulas pueden prepararse mezclando el compuesto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y llenando entonces cápsulas de gelatina con la mezcla de acuerdo con los procedimientos convencionales. Alternativamente, la melatonina puede mezclarse con un o más lubricantes, tal como ácido esteárico o estearato de magnesio, agentes mejoradores del sabor, elementos desintegrantes, incluyendo almidón de patata y ácido algínico, aglutinantes, tales como gelatina y almidón de maiz, y/o bases para tabletas incluyendo lactosa, almidón de maiz y sucrosa, tras lo cual se prensa para formar las tabletas. Como alternativa a la administración oral, la melatonina puede administrarse parenteralmente o en forma de un implanto sólido. Para la administración parenteral, la melatonina se proporciona en dosis inyectables de una solución o suspensión de la hormona en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehiculo farmacéutico. El vehiculo puede comprender agua o un aceite y, opcionalmente, puede contener también un surfactante y otro adyuvante farmacéuticamente aceptable. Aceites adecuados incluyen aquellos de origen animal, vegetal, de petróleoosintético, incluyendo aceites de cacahuete, soja, maiz, sesamo, ricino y mineral. Los 3

4 vehiculos líquidos preferidos incluyen agua, salina, soluciones acuosas de azucar y glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol. La melatonina puede administrarse también en forma de un implanto, el cual se formula de manera que proporcione una liberación retardada de la melatonina en el tiempo. Para preparar el implanto, la melatonina puede comprimirse para formar pequeños cilindros los cuales se colocan dentro de un material de vaina fisiológicamente aceptable, tal como un polímero biodegradable o poroso, de acuerdo con la tecnología de implantos convencional. En una modalidad preferida de esta invención, la melatonina se administra en combinación con progestógeno. El progestógeno se añade para inducir una sangria cíclica parecida a la sangria cíclica de la regla menstrual y para proporcionar las ventajas normalmente asociadas con la administración de porgestógenos en los anticonceptivos de vía oral convencionales. Cualquier compuestos progestacionalmente activo es adecuado para utilizarse como el componente progestógeno en la presente invención. Progestógenos adecuados incluyen progesterona y sus derivados. El progestógeno actualmente preferido es noretindrona (es decir, 19-nor-17α -etinil-17- β-hidroxi-4-androsten-3-ona) y norgestrel (13βetil-17α-etinil-17β-hidroxigon-4-en-3-ona). Otros progestógenos incluyen el acetato de clormadinona (acetato de 6-cloro-17-hidroxi-pregna- 4,6-dieno-3,-diona), noretinodrel (17α-etinil- 17-hidroxi-estr-()-eno), acetato de medroxiprogesterona (17α-acetoxi-6α-metil -pregn-4-eno- 3,-diona), acetato de megestrol (17α-acetoxi -6-metil-pregna-4,6-dieno-3,-diona), linestrenol (17α-etinil-17β-hidroxi-estr-4-eno), quingestrona (3 -ciclopentiloxi-pregna-3,-dieno--ona), acetato de noretindrona (17β-acetoxi-17α-etinilestr-4-en-3-ona), acetato de etinodiol (3β,17βdiacetoxi-17α-etinil -estr-4-eno), dimetisterona [17β-hidroxi-6α-metil-17 -(1-propinil)-androst-4- en-3-ona], y levonorgestrel. Para la administración de una combinación de melatonina y unprogestógeno, resultan adecuados varios regimenes. Por ejemplo, suponiendo un ciclode28días, la melatonina y el progestógeno pueden administrarse durante 21 días aproximadamente, seguido por administración de la melatonina sin el progestógeno durante 7 días aproximadamente. En un segundo regimen, la melatonina y el progestógeno se administran durante 21 días aproximadamente y a continuación se suspenden ambos durante 7 días aproximadamente. En un tercer regimen, la melatonina se administra durante -14 días aproximadamente, seguido por la administración del progestógeno durante 7-14 días aproximadamente durante un total combinado de 24 días, con preferencia 21 días aproximadamente. Ni la melatonina ni el progestógeno se administran durante los 7 días restantes del ciclo. Un cuarto regimen comprende la adminintración de placebo durante los primeros días, seguido por la administración de melatonina durante alrededor 3-7 días y luego por la administración del progestógeno a través de 21 días de la medicación. De nuevo, ni la melatonina ni el progestógeno se administran durante los 7 días restantes del ciclo. En otro regimen, se administra un progestógeno durante 21 días aproximadamente. La melatonina se administra en combinación con el progestógeno durante 1-12 días aproximadamente (con preferencia durante 3- días aproximadamente) en el ciclo medio, justo antes del día normal de ovulación de la mujer en cuestión. Al término de 21 días aproximadamente, se retira el progestógeno durante 7 días aproximadamente. Como se ha indicado anteriormente, los anticonceptivos convencionales con solo progestógeno, dosificados en los días 21-28, no han resultado ser muy eficaces. La adición de melatonina resuelve la ineficacia de administrar únicamente progestógeno. El componente porgestógeno de estos anticonceptivos se administra generalmente en una cantidad de 7, a 2.00 microgramos por día, con preferencia de 7, a 800 microgramos por día, aproximadamente. Más preferiblemente, el progestógeno se administra en una cantidad de 7, a microgramos por día apoximadamente. La cantidad real de porgestógeno porporcionado en cada dosis diaria dependerá del progestógeno particular elegido, de su potencia relativa y del método de admninistración seleccionado. Por ejemplo, una cantidad inferior de un progestógeno más potente puede conseguir los mismos resultados que una cantidad mayor de un progestógeno menos potente. Como se ha indicado anteriormente, la cantidad de progestógeno puede varias también con el modo de administración, necesitándose normalmente dosis más pequeñas para la administración de un implanto o inyección intravenosa que para la administración oral. En cualquiera de los regimenes sugeridos anteriormente, en aquellos días en los cuales se administran tanto la melatonina como el progestógeno, los dos componentes activos se combinan y administran convenientemente juntos, aunque también pueden ser administrados por separado. En una modalidad alternativa de la presente invención, se puede añadir una pequeña cantidaddeunestrógeno en cualquiera de los regimenes de melatonina o melatonina-progestógeno antes indicado. El estrógeno puede añadirse, si se desea, para estabilizar la melatonina al impedir cualquier ovulación furtiva que podria ocurrir posiblemente en el caso de que se administrara la melatonina en ausencia de un estrógeno. Se puede emplear cualquier estrógeno convencional como componente adecuado de las composiciones anticonceptivas de la presente invención. Los estrógenos actualmente preferidos son etinilestradiol (es decir, 17α -etinil-3,17β-dihidroxiestra-1,3,()-trieno) y mestranol (17α-etinil- 17β-hidroxi-3-metoxiestra-1,3, -()trieno). Otros estrógenos adecuados incluyen estradiol (3,17β-dihidroxi-estra- 1,3,()-trieno), estriol -(3,-16α,17β-trihidroxiestra-1,3,()-trieno), estrona (3-hidroxi-estra- 1,3,()-trieno-17-ona), dietilestilbestrol, quinestradiol (3-ciclopentiloxi-16α,17β -dihidroxiestra-1,3,()-trieno) y sulfato de estrona. El estrógeno puede administrarse diariamente durante los 21 días del ciclo de 28 días en cualquiera de los regimenes antes ofrecidos, pero con prefe- 4

5 rencia se administra solo antes del día normal de la ovulación. En general, el estrógeno se administra en una cantidad de 2 a 0 microgramos por día, con preferencia a 0 microgramos por día, aproximadamente. Al igual que con el progestógeno, la cantidad real de estrógeno usado en una dosis diaria dependerá del estrógeno particular seleccionado y de su potencia relativa. El etinilestradiol, por ejemplo, tiene una potencia biológica doble que el mestranol. Teniendo en cuenta los efectos secundarios perjudiciales del estrógeno, convenientemente se utilizará lacantidad mínima de estrógeno necesaria para estabilizar la melatonina. El estrógeno puede combinarse con la melatonina y/o porgestógeno en cualquiera de los regimenes sugeridos anteriormente. En un regimen alternativo, se administra un estrógeno al comienzo del ciclo de la mujer durante -13 días aproximadamente, seguido por la administración de melatonina durante 1-17 días aproximadamente (con preferencia, durante 3- días aproximadamente) antes de su día normal de ovulación, tras lo cual se administra un progestógeno en el día 21 de su medicación. En otra modalidad de esta invención, la melatonina puede administrarse como una pildora bien sola o bien en combinación con un estrógeno y/o progestógeno. En esta modalidad, la melatonina se administra en dosis diarias de 0 a.000 mg aproximadamente, con preferencia una dosis de por lo menos mg, durante un periodo post-coital de 1- días. Si la melatonina se administra en combinación con un progestógeno y/o un estrógeno, el progestógeno se administra preferiblemente en una cantidad diaria comprendida entre y mg aproximadamente y el estrógeno se administra en una cantidad diaria del orden de 2, a 2 mg aproximadamente. En la modalidad preferida de esta invención, las composiciones anticonceptivas de la misma se administran en una forma de dosificación oral, con preferencia en forma de pildoras o cápsulas. Las pildoras o cápsulas pueden envasarse de cualquier modo adecuado para conseguir el suministro y uso apropiados. Con preferencia, se envasan en forma de un dispositivo o envase farmacéutico en el cual las formas de dosificación unitaria diarias se proporcionan o disponen en un orden secuencial contiguo que permitirá alamujercogerlas pildoras para tomar la formulación adecuada en el momento también adecuado de su ciclo reproductor. Dispositivos o envases adecuados incluyenelenvasedeplástico de burbujas convencional que contienen burbujas individuales para 21 o 28 pildoras, en función del regimen seleccionado, en una lámina de plástico flexible. Las burbujas están selladas herméticamente por una lámina de plástico que puede romperse para liberar una pildora al presionar la burbuja. En el primer día de su medicación, que generalmente es el primer día después del cese del fujo de sangre del último periodo menstrual, se extrae de su cavidad individual la primera de la secuencia, tanto si contiene anticonceptivo como si contiene placebo y se ingiere. La siguiente pildora de la secuencia se toma al siguiente día y así sucesivamente hasta que el envase está vacio. Se comienza un nuevo envase en el día siete del siguiente ciclo. En el disposi tivo dispensador se pueden colocar anotaciones o instrucciones adecuadas para guiar o instruir a la usuaria del uso adecuado de los anticonceptivos por vía oral. Como se ha indicado anteriormente, se ha descubierto también que la administración de melatonina en las cantidades de los regimenes descritos anteriormente, puede ser eficaz para evitar el cancer de mama. Este descubrimiento proporciona una importante ventaja para las mujeres que ingieran melatonina o las composiciones de esta invención conteniendo melatonina como anticonceptivo. Por otro lado, la melatonina y las composiciones a base de la misma de esta invención pueden administrarse a mujeres postmenopaúsicas como un método para evitar el cancer de mama. La melatonina se administra convenientemente a la mujer post-menopáusica en dosis diaria de 2 a 00 mg aproximadamente, como anteriormente se ha expuesto. Se puede combinar un progestógeno y/o un estrogeno con la melatonina y administrarse en las cantidades y regimenes anteriormente expuestos, para evitar la inducción del cancer de mama. La presente invención será descrita e ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, los cuales se ofrecen a título informativo y no limitativo. Ejemplo I La eficacia anticonceptiva de la melatonina fue estudiada en una paciente, referida aquíporlas iniciales S.B., nacida el 21 de septiembre de 190. En las figuras IA, IB, IC y ID, respectivamente, se muestran la concentración, en su sangre, de hormona leutinizante (LH), hormona estimulante de foliculos (FSH), porgestrona y estradiol para cada día de su ciclo, pormediadas en cinco ciclos consecutivos. Como se ilustra en las figuras, esta paciente tenía una subida preovulatoria normal de LH y un pico de FSH seguido por una subida post-ovulatoria de progestrona. En las figuras, la leyenda PHC representa la concentración de hormona en plasma. En cada una de tres ciclos, la paciente fue suministrada intravenosamente con 0 mg de melatonina en una solución fisiológica de glucosa en salina desde el día 9 de su ciclo durante los 6días consecutivos. Las figuras IIA, IIB, IIC y IID muestran los efectos de la administración de melatonina durante el primer ciclo (Enero de 1983). Las figuras muestran un ciclo anovulatoria después de las inyecciones. Las figuras IIIA-IIID muestran los resultados de la administración de melatonina en el segundo ciclo (Mayo de 1983) y las figuras IVA-IVD muestran los resultados de la administración de melatonina en el tercer ciclo (Noviembre de 1984). Estas figuras muestran también un ciclo anovulatorio después de la inyección de melatonina. Los datos muestran tres ciclos en donde la administración de melatonina se tradujo en la supresión de la subida normal pre-ovulatoria de LH de la paciente. Los datos ilustran también que existió una supresión marginal de FSH y de estradiol pre-ovulatorio y una importante reducción de los niveles de porgestrona. La supresión de LH es una indicación suficiente de que la paciente no ovuló en ninguno de los tres meses en los cuales

6 se administró la melatonina. Ejemplo II Las concentraciones de LH, FSH, progestrona y estradiol en el plasma de una paciente fueron medidas diariamente durante tres de los ciclos menstruales de la paciente. Se determinó lacon- centración media de cada hormona para cada día del ciclo. La concentración media del pico de LH de la paciente fue de 29 ng/ml y el promedio de su pico FSH fue de 4 ng/ml. Su nivel medio de progestrona en el pico de la fase leuteal de su ciclo fue de 14, ng/ml y la concentración media de su pico de estradiol de 0,6 ng/ml. El pico de LH de la paciente se presentó en el decimoquinto día de su ciclo. La paciente fue administrada con una inyección intravenosa de 00 mg de melatonina en una solución de glucosa en salina en cada uno de los días 7 a 12 de su ciclo. La concentración de las cuatro hormonas en su plasma fue medida durante todo este ciclo, como anteriormente. Se encontró que la administración de melatonina afectaba a las concentraciones de hormonas, como sigue: pico PHC LH 1 ng/ml FSH 29 ng/ml estradiol 0,4 ng/ml progestrona 0,3 ng/ml. Estos datos indican que la paciente no ovuló durante este ciclo; los estudios realizados han demostrado que para la ovulación es necesario un pico de concentración LH de por lo menos ng/ml. Ejemplo III Una mujer que presentaba un ciclo menstrual normal de 28 días con 3- días de flujo sanguíneo menstrual moderado (pérdida de sangre ±0 ml.) fue administrada con inyecciones intravenosas de mg de melatonina en una solución de glucosa en salina durante 7 días consecutivos, comenzando en el día 8 de su ciclo. En los días de su ciclo, la mujer fue administrada por vía oral con 0,7 mg de noretindrona por día. Durante todo su ciclo se midió diariamente la concentración de LH, FSH, porgestrona y estradiol en su sangre. La mujer no ovuló durante este ciclo (el pico PHC LH fue de 11 ng/ml). La mujer tuvo una pérdida mínima de sangre menstrual (±1 ml). Ejemplo IV Una mujer que tenía un ciclo menstrual normal de días (ovulación en el decimosegundo día) fue administrada con inyecciones intravenosas de 0 mg de melatonina en una solución de glucosa en salina en cada uno de los días 7- de su ciclo. La mujer no ovuló en este ciclo, aunque se encontró que el nivel de LH en su sangre no se habia suprimido uniformemente sino de un modo bastante errático con niveles comprendidos entre 0 y 180 ng/ml durante el ciclo. Su PHC FSH durante este ciclo fue normal para ella, su PHC de progesterona resultó algodeprimidaysuphc de estradiol durante el ciclo fue normal. Ejemplo V En un estudio en desarrollo, cuatro mujeres están tomando melatonina en cápsulas de gelatina. La melatonina está siendo administrada en dosis diarias de a 00 mg. Una evaluación preliminar indica una absorción satisfactoria de la melatonina del tracto gastrointestinal sin efectos secundarios negativos (tales como diarreas o nauseas). A continuación se ofrecen dos ejemplos que muestran modalidades específicas para la producción de tabletas de acuerdo con la presente invención. Ejemplo 1 Una receta para la producción de tabletas, conteniendo cada una de ellas 7 mg de melatonina, es como sigue: Ingredientes Cantidad Melatonina g. Avicel ph 2 (celulosa microcristalina) 0 g. Fosfato dicálcico 143,6 g. Agente colorante 0,4 g. Carmelosa reticulada 4g. Estearato de magnesio 2g. Todos los ingredientes son tamizados por separado a través de un tamiz de 80 mcm. Los primeros cinco ingredientes se mezclan entre sí durante minutos aproximadamente. Se añade el estearato de magnesio y la mezcla resultante se combina durante minutos más. La masa en polvo resultante se comprime en una máquina tableteadora rotativa. Ejemplo 2 Una receta para 1.00 tabletas, conteniendo cada una 7 mg de melatonina y 0, mg de noretisterona, es como sigue: Ingredientes Cantidad Melatonina 112, g. Noretindrona micronizada 0,7 g. Agente colorante 0,27 g. Polivinilpirrolidona 2,17 g. Agua desionizada q.s. avicel ph 2 28,68 g. Agente colorante 0,07 g. Estearato de magnesio 0,72 g. Agente colorante 0,037 g. La melatonina se moltura y se tamiza a través de un tamiz de mcm. Se mezclan previamente gramos de la melatonina con la noretindrona y el agente colorante, tras lo cual se tamiza en un tamiz de mcm. Se añade la melatonina restante a la mezcla y se combina hasta que el color del polvo es uniforme. Se disuelve la PVP en agua desionizada. La solución resultante se añade a la mezcla conteniendo melatonina y se combina. La mezcla se granula a través de un tamiz de 0 mcm. Los granulos se secan sobre una placa de horno a 0 C durante minutos. Los granulos se secan sobre un tamiz de 0 mcm. Los granulos de tamaño 0-0 mcm se separan y la fracción inferior a 0 mcm se vuelve a granular con más agua a través del tamiz de 0 mcm. La segunda fracción regranulada se seca durante minutos sobre las placas de un horno como anteriormente.

7 La fracción 1 y la fracción regranulada se combinan y se pesan. Las cantidades de los ingredientes restantes están ajustadas para tener en cuenta cualquier pérdida de granulado, en comparación conlacantidadteórica a obtener. Se mezcla el Avicel con un agente colorante y se tamiza sobre un tamiz de mcm. El granulado se mezcla con el Avicel coloreado. El estearato de magnesio se mezcla con el agente colorante restante y luego se combina con el granulado. El polvo se comprime en una máquina tableteadora excéntrica. Descrita suficientemente la naturaleza del invento, así como la manera de realizarse en la práctica, debe hacerse constar que las disposiciones anteriormente indicadas son susceptibles de modificaciones de detalle, en cuanto no alteren su principio fundamental

8 REIVINDICACIONES 1. Un método de obtención de una composición anticonceptiva para la mujer, caracterizado porque comprende combinar una cantidad anticonceptivamente eficaz de melatonina con un excipiente farmacéuticamente aceptable; y llenar entonces cápsulas de gelatina con la mezcla resultante. 2. Un método según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de melatonina por cápsula es del orden de 2 a mg aproximadamente. 3. Un método de obtención de una composición anticonceptiva para la mujer, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) mezclar conjuntamente melatonina, celulosa microcristalina y fosfato dicálcico, cada uno de tales componentes en forma de polvo y en una relación en peso: peso de 3:2:3 aproximadamente; y (b) comprimir la mezcla de polvos para formar tabletas en una máquina tableteadora rotativa, estando presente la melatonina en cantidades inhibidoras de la ovulación. 4. Un método según la reivindicación 3, caracterizado porque se mezcla además al menos un compuesto elegido del grupo consistente en un agente colorante, carmelosa reticulada y un lubricante, cada uno de tales componentes en una cantidad que no exceda del 1% en peso aproximadamente de la cantidad total de melatonina en la mezcla resultante.. Un método según la reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad de melatonina por tableta es del orden de 2 a 0 mg aproximadamente. 6. Un método según la reivindicación, caracterizado porque las tabletas se envasan de tal manera que una dosis unitaria diaria comprenda de 2 a mg aproximadamente de melatonina. 7. Un método según la reivindicación 3, caracterizado porque se mezcla un progestógeno con los componentes de la etapa (a), siendo la relación en peso:peso de progestógeno a melatonina del orden de 1: a 1: aproximadamente. 8. Un método según la reivindicación 7, caracterizado porque la relación peso:peso de progestógeno a melatonina es de 1: aproximadamente. 9. Un método según la reivindicación 3 o 7, caracterizado porque se mezcla un estrógeno con los componentes de la etapa (a), siendo la relación peso:peso de estrógeno a melatonina de 1: a 1:2.00 aproximadamente.. Un método según la reivindicación 7, caracterizado porque las tabletas se envasan de tal manera que una dosis unitaria diaria comprende de 2 a mg aproximadamente de melatonina y de 7, a 0 microgramos aproximadamente de progestógeno. 11. Un método según la reivindicación 7, caracterizado porque el progestógeno se elige del grupo consistente en noretindrona, norgestrel, acetato de clormadinona, noretinodrel, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, linestrenol, quingesterona, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, dimetisterona y levonorgestrel. 12. Un método según la reivindicación 9, caracterizado porque el estrógeno se elige del grupo consistente en etinilestradiol, mestranol, estradiol, estrona, dietilestilbestrol, quinestradiol y sulfato de estrona. 13. Un método de obtención de una composición anticonceptiva para la mujer, caracterizado porque comprende: (a) molturar melatonina para formar partículas de 0 a micras aproximadamente de diámetro; (b) disolver un agente dispersante farmacéuticamente aceptable en una pequeña cantidad de agua y añadir la solución resultante a las partículas de la etapa (a); (c) granular la mezcla resultante a través de un tamiz; (d) secar los granulos en un horno a unos 0 C durante minutos aproximadamente; (e) añadir celulosa microcristalina a los granulos secos; (f) añadir un lubricante a la mezcla de celulosagranulos; y (g) comprimir la mezcla resultante para formar tabletas; - proporcionándose la melatonina en cada una de las tabletas en cantidades inhibidoras de la ovulación, siendo la relación peso:peso de melatonina a celulosa microcristalina de 3:0,7 aproximadamente, siendo la cantidad de vehiculo del 2% en peso aproximadamente de la cantidad de melatonina y siendo la cantidad de lubricante inferior al 1% en peso aproximadamente de la cantidad de melatonina. 14. Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque la cantidad de melatonina por tableta es del orden de 2 a 0 mg aproximadamente. 1. Un método según la reivindicación 14, caracterizado porque las tabletas se envasan para porporcionar dosis diarias que comprenden de 2 a mg aproximadamente de melatonina. 16. Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque se mezcla un progestógeno micronizado con la melatonina en la etapa (a), siendo la relación peso:peso de progestógeno:melatonina de 1: a 1:0 aproximadamente, y disminuyéndose la cantidad de celulosa microcristalina en la cantidad correspondiente del progestógeno añadido. 17. Un método según la reivindicación 16, caracterizado porque el progestógeno se elige del grupo consistente en noretindrona, norgestrel, acetato de clormadinona, noretinodrel, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, linestrenol, quingesterona, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, dimetisterona y levonorgestrel.

9 Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque se mezcla un agente colorante con la celulosa microcristalina y con el lubricante. 19. Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque el agente dispersante es polivinilpirrolidona y el lubricante es estearato de magnesio o ácido esteárico.. Un método según la reivindicación 13, caracterizado porque el secado de la etapa (d) se efectúa en un secador de lecho fluido en lugar de hacerlo en un horno. 21. Un método según la reivindicación 13 o 16, caracterizado porque se mezcla un estrógeno conlamelatoninaenlaetapa(a),siendolarelación peso: peso de estrógeno:melatonina de 1: a 1:2.00 aproximadamente y disminuyéndose la cantidad de celulosa microcristalina en la cantidad correspondiente del estrógeno añadido. 22. Un método según la reivindicación 21, caracterizado porque el estrógeno se elige del grupo consistente en etinilestradiol, mestranol, estradiol, estrona, dietilestilbestrol, quinestradiol y sulfato de estrona. 23. Un método de obtención de una composición anticonceptiva para la mujer, caracterizado porque comprende combinar una cantidad anticonceptivamente eficaz de melatonina en polvo con un vehículo farmacéutico que comprende agua, salina, soluciones acuosas de sucrosa, propilenglicol, polietilenglicol o un aceite fisiológicamente aceptable, para formar una solución o suspensión de melatonina en dicho vehículo. 24. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque cada dosis unitaria de solución o suspensión comprende de 2 a mg aproximadamente de melatonina. 2. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque se mezcla un progestógeno micronizado con la melatonina antes de combinar ésta con el vehículo y porque cada dosis unitarias de la solución o suspensión resultante comprende de 2 a 0 mg aproximadamente de melatonina y de 7, a 2.00 mg aproximadamente de progestógeno. 26. Un método según la reivindicación 2, caracterizado porque el progestógeno se elige del grupo consistente en noretindrona, norgestrel, acetato de clormadinona, noretinodrel, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, linestrenol, quingesterona, acetato de noretindrona, acetato de atinodiol, dimetisterona y levonorgestrel. 27. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque se mezcla un estrógeno con el progestógeno y la melatonina y porque cada dosis unitaria de la solución o suspensión resultante comprende de 2 a 00 mg aproximadamente de estrógeno. 28. Un método de obtención de una composición anticonceptiva para la mujer, caracterizado porque comprende comprimir una cantidad anticonceptivamente eficaz de melatonina a una configuración cilíndrica y colocar entonces la melatonina comprimida en un material de vaina fisiológicamente aceptable que comprende un polímero biodegradable o poroso o silicona sintética, para formar así un implanto de liberación retardada. 29. Un método según la reivindicación 28, caracterizado porque la silicona es polidimetilsiloxano.. Un método de obtención de una composición anticonceptiva para la mujer, caracterizado porque comprende dispersar una cantidad anticonceptivamente eficaz de melatonina en un polímero o silicona sintética, biodegradable, fluido, fisiológicamente aceptable; y moldear la dispersión resultante a una forma sólida adecuada para la formación de un implanto de liberación retardada. 31. Un método según la reivindicación 28 o, caracterizado porque la melatonina se mezcla previamente con una cantidad anticonceptivamente eficaz de un progestógeno. 32. Un método según la reivindicación 1, 3, 13, 23, 28 o, caracterizado porque en lugar de la melatonina se emplea un análogo de melatonina. 33. Un método según la reivindicación 1, caracterizado porque se mezcla un progestógeno micronizado con la melatonina, siendo la relación peso:peso de progestógeno:melatonina del orden de 1: a 1: aproximadamente. 34. Un método según la reivindicación 33, caracterizado porque el progestógeno se elige del grupo consistente en noretindrona, norgestrel, acetato de clormadinona, noretinodrel, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, linestrenol, quingesterona, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, dimetisterona y levonorgestrel. 6 9

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