Eficacia del letrozol versus citrato de clomifeno en el tratamiento de infertilidad en pacientes con síndrome de ovario poliquístico

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1 Critically Appraised Topics Eficacia del letrozol versus citrato de clomifeno en el tratamiento de infertilidad en pacientes con síndrome de ovario poliquístico Autores: Pablo Flores Fernández Nicolás Quilodrán Ruiz Internos Ginecología Hospital Carlos Van Buren Docente: Dra. Verónica Chamy Picó. Fecha: Miércoles 15 de Febrero 2012 Bottom line En los últimos años, se ha utilizado a los inhibidores de la aromatasa como tratamiento de infertilidad en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. No existe evidencia acerca de la eficacia de este tratamiento, en comparación con el citrato de clomifeno, que es el gold estándar en la actualidad. Pregunta clínica En pacientes infértiles con síndrome de ovario poliquístico, El uso de inhibidores de la aromatasa es tan efectivo como el uso de Citrato de Clomífero para lograr un embarazo a término? Paciente: Pacientes infértiles con diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico. Intervención: Letrozol. Comparación: Citrato de clomifeno. Outcome: Tasa de nacidos vivos. Tipo de estudio: Revisión sistemática de la literatura, metaanálisis y estudio clínico randomizado. Background El citrato de clomifeno es el fármaco más usado para inducción de la ovulación en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Se trata de un modulador selectivo del receptor de estrógenos, cuya acción se basa en una unión prologada (días) a los receptores nucleares de estrógenos con débil efecto estrogénico y marcada acción antiestrogénica, lo que se traduce en: 1)

2 Disminución del feedback negativo a nivel hipotalámico, 2) Aumento de la secreción de GnRH a nivel hipotalámico y 3) Incremento en la secreción de gonadotrofinas a nivel hipofisiario. Se ha visto una tasa acumulativa de ovulación a los 6 meses de 80% y una tasa de embarazo prácticamente del 40%. Sin embargo, existe un grupo de pacientes resistente a esta terapia. Se considera como resistencia al tratamiento con citrato de clomifeno a aquellas pacientes que no han presentado ovulación ni fase lútea normal luego de 6 ciclos de tratamiento con citrato de clomifeno (se inicia empíricamente con 50 mg durante 5 días, si no se consigue ovulación, se incrementa en 50 mg durante el siguiente ciclo, y así sucesivamente hasta un máximo de 250 mg/día. La FDA no ha aprobado en el tratamiento de la infertilidad dosis mayores a 100 mg/día; la ACOG no recomienda dosis mayores a 150 mg/día). En este grupo de pacientes, se ha comenzado a estudiar como terapia alternativa el uso de inhibidores de la aromatasa. Los inhibidores de la aromatasa son un grupo de medicamentos que bloquean la síntesis de estrógenos, mediante la inhibición de la aromatasa, que cataliza la conversión de androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, teniendo como efecto una disminución del feedback negativo a nivel hipotalámico. Esto provoca un aumento en la secreción de GnRH a nivel hipotalámico, que conlleva un aumento en la secreción de FSH a nivel hipofisiario, que se traducirá en una mayor estimulación del desarrollo de los folículos ováricos. Podemos clasificar a los inhibidores de la aromatasa en 2 grandes grupos: esteroidales y no esteroidales. Los inhibidores esteroidales son derivados de la androstenediona, que actúa como falso sustratos uniéndose en forma irreversible al sitio de unión del andrógeno. En la actualidad, existen inhibidores de: primera, segunda y tercera generación. Dentro de los inhibidores de la aromatasa de primera generación se encuentra la aminoglutetimida, un inhibidor esteroidal no específico que causa adrenelectomía médica (efectos secundarios: letargia, náuseas, rash cutáneo y fiebre). En la segunda generación, se encuentra el formestano, que es más selectivo y tiene menos efectos colaterales; sin embargo, debe ser administrado por vía intramuscular, provocando muchas reacciones adversas locales. En la

3 tercera generación se incluyen 2 inhibidores no esteroidales (anastrozol y letrozol) y 1 inhibidor esteroidal (exemestano). Anastrozol y letrozol son inhibidores de la aromatasa selectivos, reversibles y de alta potencia. Son considerablemente más potentes que la aminoglutetimida y con dosis de tan sólo 1 a 5 mg, los niveles de estrógenos disminuyen entre un 97 a 99%. Se absorben completamente por vía oral, tienen una vida media aproximada de 45 hrs (rango hrs) y se eliminan principalmente por vía hepática. Como principales efectos colaterales se describen: intolerancia gastrointestinal, astenia, bochornos, cefalea, dolor lumbar. Estrategia de búsqueda Términos de búsqueda: (("Aromatase Inhibitors"[Mesh]) OR "Clomiphene"[Mesh]) AND "Polycystic Ovary Syndrome"[Mesh] Sitios de búsqueda: PubMed, Tripdatabase. Artículos encontrados: Revisiones sistemáticas de la literatura : 35 Estudios clínicos : 563 Artículo seleccionado Título: Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome (Review) Autores: Donghong He, Fengyan Jiang

4 Referencia: Donghong He, Fengyan Jiang Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome. Reproductive Biomedicine Online Jul; 23(1):91-6. Epub 2011 Apr 3. Tipo de estudio: Revisión sistemática de la literatura, meta-análisis. Descripción del estudio Revisión sistemática de la literatura y meta-análisis publicado el 2011 por Reproductive Healthcare, Elsevier. Los estudios incluidos fueron: Atay 2006, Bayar 2006, Aygen 2007, Badawy 2009, Dehbashi 2009, Zeinalzadeh Objetivo primario Outcomes Primarios Comparar la efectividad y seguridad clínica del letrozol versus el citrato de clomifeno como inductores de la ovulación en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Tasa de ovulación Tasa de embarazo clínico Outcomes secundarios Criterios de inclusión Tasa de aborto Grosor endometrial Folículos maduros Tasa de embarazo múltiple Tipos de estudio: estudios clínicos randomizados. Tipo de participantes: mujeres con síndrome ovario poliquístico oligo/anovulatorias según los criterios de diagnóstico fijados por el consenso Rotterdam. Tipo de intervención: 1) Letrozol versus citrato de clomifeno como inductor de la ovulación. 2) Al menos 1 de los siguientes outcomes: tasa de ovulación, tasa de embarazo, grosor endometrial, folículos maduros, tasa de embarazo múltiple, tasa de aborto, tasa de síndrome de hiperestimulación ovárica.

5 Criterios de exclusión 1) Otras causas de infertilidad. 2) Datos insuficientes acerca de metodología. 3) Resultados incompletos. Validez interna 1. Responde esta revisión a una pregunta lógica y específica? Sí 2. Los criterios de inclusión y exclusión son claros y atingentes a la Sí pregunta? 3. Es la búsqueda lo suficientemente amplia? Sí 4. Hubo evaluación de sesgo en los estudios primarios? Sí 5. Hubo 2 revisores independientes? Sí 6. Se evaluó la heterogeneidad de los estudios? Sí Comentarios: 1) El metaanálisis sí responde a una pregunta lógica, ya que, el citrato de clomifeno es efectivo sólo en un grupo específico de las pacientes con síndrome de ovario poliquístico y las terapias alternativas actuales conllevan riesgos muchas veces inaceptables, siendo necesaria la búsqueda de una nueva terapia costo-efectiva y segura desde el punto de vista clínico. Es una pregunta específica, porque busca responder una interrogante acotada y relevante. 2) Sí, salen claramente especificados en los materiales y métodos, siendo atingentes a la pregunta clínica desde el punto de vista de los participantes, la intervención y el tipo de estudios. 3) Sí, se realizó una búsqueda en distintas bases de datos: Pubmed, Embasse, CBMDisc y CNKI, sin restricción en cuanto al lenguaje. Cuando no se encontraron los textos completos vía internet, se procedió a contactar directamente a los autores de los trabajos.

6 4) Sí, se realizó una evaluación de sesgo en los estudios primarios de acuerdo a las recomendaciones explicitadas en el Cochrane Handbook. 5) En cuanto a la reproductibilidad del análisis, se menciona que hubo dos revisores independientes realizaron independientemente el análisis de si existía sesgo en los estudios primarios y que resolvieron las discrepancias mediante consenso. 6) Sí, se evaluó la heterogeneidad entre los distintos estudios mediante el test de Chi cuadrado, utilizándose un P< a 0,1 como indicador de heterogeneidad significativa. Si existía heterogeneidad, se utilizaron las siguientes técnicas para explicarla: modelo random-effect, análisis por subgrupos y análisis de sensibilidad excluyendo los trabajos con potencial sesgo en los resultados.

7 Resultados Respecto al sesgo de publicación, no se encontraban en el metaanálisis los funnel plots de los trabajos primarios, pero los autores describen que los funnels plots no mostraban asimetría sugerente de sesgo de publicación. Aplicabilidad 1) Es mi paciente similar a los pacientes del estudio? No, ya que los trabajos que cumplieron los criterios de inclusión del metaanálisis, son de poblaciones con características demográficas muy

8 distintas a la nuestra (5 estudios asiáticos y 1 estudio africano). Por lo tanto, los resultados podrían no ser extrapolables a la población chilena. 2) Fueron considerados todos los outcomes relevantes para las pacientes? No, puesto que la mayoría de los outcomes evaluados en los trabajos primarios eran outcomes intermedios. El outcome más relevante para la paciente desde el punto de vista clínico en este caso era la tasa de nacidos, el cual no fue evaluado en ninguno de los estudios primarios seleccionados en este metaanálisis. 3) Es la intervención aplicable a nuestro medio? En vista a los resultados y los pocos efectos adversos observados en este metaanálisis, se puede decir que es una intervención potencialmente aplicable en Chile. Sin embargo, es perentorio realizar un estudio prospectivo en la población Latinoamericana que considere al menos la respuesta clínica al fármaco, los efectos adversos y un análisis de costo-efectividad. 4) Son los potenciales beneficios superiores a los daños y costos? Es difícil poder obtener conclusiones con la evidencia actual. Se necesitan nuevos estudios que evalúen la respuesta al fármaco en una población similar a la nuestra. Conclusiones Los autores del metaanálisis concluyen que éste tiene varias limitaciones: 1) Muchos de los estudios se realizaron en poblaciones asiáticas. 2) No existe una estandarización en la dosis de letrozol a administrar. 3) Existe la posibilidad de que estudios con resultados confundentes, que no apoyaran ninguna de las terapias en comparación, quedaran sin publicar, creando un potencial riesgo de sesgo de publicación. 4) Uno de los estudios seleccionados en este metaanálisis (Aygen 2007), posee un n muy pequeño. Nosotros concordamos con los autores en los puntos antes expuestos y en base a la evidencia actual, no podemos concluir qué tan efectivos son los inhibidores de la aromatasa, en comparación con el citrato de clomifeno, en lograr un embarazo a término en pacientes infértiles con síndrome de ovario poliquístico.

9 Debido a esto, es sumamente importante la realización de nuevos estudios que consideren las observaciones hechas anteriormente. Referencias