ESCUELA DE EXCELENCIA EN ENTRENAMIENTO DE TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS - AVISOS -

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1 ESCUELA DE EXCELENCIA EN ENTRENAMIENTO DE TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS - AVISOS -

2 ASISTENCIA Y REGISTRO DE DATOS ES OBLIGATORIA LA ASISTENCIA AL 80% DE LAS SESIONES PARA LA ENTREGA DEL CERTIFICADO FINAL

3 EVALUACIONES Es obligatorio el registro de evaluaciones continuas para la entrega del certificado de participación en el curso. Realizaremos 04 evaluaciones (cada 5 sesiones) Cada evaluación será de 10 preguntas de opción múltiple. Nota mínima aprobatoria: 14. LOS PARTICIPANTES QUE NO HAYAN ASISTIDO AL 80% DE LAS CLASES A LA FECHA ( ) PODRAN CONTINUAR SU PARTICIPACIÓN CERTIFICADA SI APRUEBAN AL PRIMERA EVALUACION. ESTO SE PERMITIRA POR ESTA UNICA OPORTUNIDAD.

4 Resultado: NO COMPATIBLE 6/12 Hermano Haploidéntico Paciente 1 Paciente 2

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6 INTRODUCCION El trasplante alogénico representa un potencial tratamiento curativa muchos trastornos hematológicos benignos y malignos. Existe una limitada disponibilidad de donantes emparentados HLA completamente compatibles (~30%). En EEUU esta valor está ~20% debido a la reducción del número de componentes de la familia. Las posibilidades del uso de TPH se han incrementado debido a la evolución de las estrategias de selección del donante. Los avances en TPH de cordón umbilical y haploidénticos han logrado resultados comparables con los de donantes voluntarios no emparentados. La posibilidad de recibir un TPH depende de las políticas del centro trasplantador que definen la estrategia de búsqueda y selección de donantes alternativos. DONANTE O NO DONANTE vs. TRASPLANTE O NO TRASPLANTE.

7 INTRODUCCION La compatibilidad alélica para HLA-A/B/C/DRB1/DQB1 definida como un match 10/10 o una segunda opción con 1 mismatch, definido como una compatibilidad 9/10, es el estándar en la mayoría de centros trasplantadores del mundo. Debido al gran polimorfismo del sistema HLA y a pesar de la gran cantidad de donantes registrados, los pacientes europeos o de EEUU encuentra donantes entre un 20-40% de casos, y sólo un 10% de las minorías étnicas.

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11 IDENTIFICACION DEL DONANTE NO EMPARENTADO

12 IDENTIFICACION DE DONANTES VOLUNTARIOS NO EMPRENTADOS Actualmente existen más de 21 millones de donantes voluntarios no emparentados en el registro mundial. El 60% de los pacientes del noreste europeo pueden encontrar donante 10/10. Minorías étnicas: Sólo encuentran donante el 5-6% de los Afroamericanos. Probabilidades NMDP (10/10): Alta: 95% Intermedia: 50% Baja: menor de 5% PROBLEMAS: Registros carecen de HLA alta resolución. Sólo 50% de los donantes serológicos son compatibles 10/10 en alta resolución. Buena parte éxito de la búsqueda se basa en alelo DRB1 y haplotipos DRB1- DQB1.

13 HAPLOTIPOS MAS FRECUENTES EN POBLACION CAUCASICA 10-20% de esta población tienen estos haplotipos A*0201 B*4402- Cw*0501 DRB1*1101 DQB1*0301 A*0201 B*4402 Cw*0501 DRB1*1104 DQB1*0301 A*0201 B*4402 Cw*0704 DRB1*1101 DQB1*0301 El 70% de los pacientes que encuentran donantes tienen estos haplotipos

14 OTROS CRITERIOS PARA INICIAR LA BUSQUEDA ALELOS POCO FRECUENTES (menor al 5%) ASOCIACIONES POCO FRECUENTES A*0302, A*0205, A*0206, A*3004, B*1804, B*3502, B*4405, B*5102, DRB1*1303, DRB1*0402/ 03/05/07/08 and DRB1*1102/ 03 B-Cw, DRB1-B3, DRB1- DQB1 PROBABILIDADES DE ENCONTRAR UN DONANTE EN 6 MESES (basada en la frecuencia de alelos y haplotipos) - ALTA (>95%) - INTERMEDIA (50%) - BAJA(<5%)

15 FORMULA PARA LA BUSQUEDA Si obviamos al grupo intermedio (poca utilidad), la probabilidad de identificar un donante 10/10 es ALTA (98%) si se consideran los siguientes hallazgos: Por lo menos un haplotipo común de 4 dígitos (alta resolución) y.. 2 alelos infrecuentes en B/C o asociaciones DRB1-DQB1 en el segundo haplotipo. La probabilidad en el resto de pacientes se considera BAJA (26%)

16 SELECCION DEL DONANTE NO EMPARENTADO

17 CRITERIOS DE SELECCION LA COMPATIBILIDAD HLA (CRITERIO DE SELECCIÓN PRINCIPAL) El gold estándar actual para la selección de un donante HLA es el match a alta resolución en los loci HLA-A, HLA-B, HLA-C, DRB1, and DQB1 loci. Sin embargo, este tipo de donantes 10/10 no están disponibles con frecuencia por que que actualmente una compatibilidad de al menos 8/10 alelos es aceptable (óptimo 9/10) La tipificación en alta resolución de los pares donante/receptor es MANDATORIA Las diferencias en HLA-DQA1 y DPA1 parecen no tener influencia en el resultado del trasplante. El rol de las incompatibilidades en los loci HLA-DPB1 y DQB1 es aún controversial.

18 NMDP ( ) parejas donante/receptor. A partir de 1992 más casos en alta resolución.

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23 No es habitualmente considerado, marginalmente NS. Débilmente inmunogénicos. 46% de los mismatch en DRB1. Adecuada selección de disparidades de bajo riesgo.

24 Aparente impacto positivo sobre la posibilidad de recurrencia en C y DPB1. Efecto Injerto contra enfermedad

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26 Efecto Positivo en sobrevida con varias combinaciones de mismatch en DPB1

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28 DESEQUILIBRIOS DE LINAJE El número de diferentes a.a entre alelos del MHC es significativo, con hasta 20 o más residuos de a.a contribuyendo a la naturaleza única de cada alelo. En las moleculas HLA I del humano existen aprox. 60 alelos A, 110 alelos B y 40 alelos C. Para el caso de MHC II se sabe que el numero de alelos del gen de la cadena β HLA-DR varia de 2 a 5 en los diferentes haplotipos y 122 alelos para DRB han sido reportados. La prediccion teórica establece que, a un tiempo y combinaciones aleatorias dada, todas las combinaciones alélicas ocurren en la especie y ninguna combinación debería tener una frecuencia mayor que otra. Esta distribucion aleatoria teorica no se observa en la practica y algunas combinaciones ocurren mas frecuente que lo predicho. Este fenomeno es conocido como Desequilibrio de linaje.

29 DESEQUILIBRIOS DE LINAJE

30 Existen ya datos sobre la frecuencia alélica en el mundo.

31 Possible evidence for convergent evolution. (a) Nucleotide sequence alignment of exon-2 of the most common alleles of HLA-B*52:01 and B*51:01 groups. The alleles B*52:01:01 and B*52:01:02 differ only by one nucleotide replacement at the third nucleotide of codon 23. The allele B*52:01:02 shares the same nucleotide with B*52:01:02. A putative distinct origin for B*52:01:01 and B*52:01:02 can be postulated; B*52:01:02 may have originated from a gene conversion event in which B*51:01:01 was the recipient of a DNA fragment of a minimal size of 14 nucleotides spanning codons The donor of this fragment may be B*40:02:01; many other alleles of HLA-B have identical sequence in the donor segment and could be alternative donor candidates. (b) Distribution of B-C haplotypes bearing the alleles B*52:01:01 and B*52:01:02. Frequency maps for all alleles at all loci are available at Adapted from Solberg et al. [20].

32 A pesar de trasplantar con HLA 10/10 a nivel alélico de donante no relacionado. Aún hay EICH agudo. NO sólo las discrepancias en HLA son responsables de EICH: Genes No HLA. No hay certeza que se hereden en bloque con los genes HLA (cromosoma 6) Se han estudiado algunos de estos genes: familia TNF (citosinas inflamatorias), MICA (68 alelos), MICB (25 alelos), microsatélites. El 30% de los pacientes se pierden en el proceso de búsqueda de donante GENES NO HLA: PUEDEN HEREDARSE COMO UN SOLO BLOQUE GENETICO!!!! ESTAN PRESENTES EN LOS DESEQUILIBRIOS DE LINAJE!!!!!

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34 CRITERIOS DE SELECCION ESTADO SEROLOGICO DE CMV El menor riesgo de desarrollar infección por CMV es cuando el donante y el receptor son seronegativos. El mayor riesgo de desarrollar reactivació e infección por CMV es cuando el donante es seropositivo y el receptor seronegativo. 3 versus 13%; P=0.005 (21 versus 48%; P<0.001)

35 CRITERIOS DE SELECCION EDAD Y SEXO Se prefiere como donante un HOMBRE JOVEN. En caso de no existir, mujer nulípara o con el menor número de hijos. La selección de donantes mayores de 45 años están relacionados a mayor TRM y RECAIDAS Las mujeres están en riesgo de desarrollar inmunización por las gestaciones previas o abortos Los Ag menores menores de histocompatibilidad del cromosoma Y pueden ser atacados por los linfocitos T de una donante mujer: 1. Mayor incidencia de GVHD crónico (66% vs 38%. P=0.02) 2. Menor tasa de recaída (6% vs. 23%. P=0.046)

36 CRITERIOS DE SELECCION GRUPO ABO Se prefiere como elegir donante-receptor del mismo grupo sanguíneo. En caso de no ser posible se prefieren incompatibilidades menores sobre las mayores. DISTANCIA Elegir el donante que se encuentre más próximo al lugar de origen para reducir tiempos de traslado y costos de los procedimientos.

37 El grupo ABO es heredado independientemente del HLA. El 30-40% de los TPH alogénicos son incompatibles a ese nivel. TIPOS DE INCOMPATIBILIDAD: MENOR: Donante O // Receptor A, B ó AB. Habilidad de los linfocitos B del donante de producir isoaglutininas contra el receptor. MAYOR: Donante A, B ó AB // Receptor O. Isoaglutininas preformadas del receptor contra el donante. BIDIRECCIONAL: Ej. Donante A, Receptor B (y viceversa).

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40 IDENTIFICACION DE UNIDADES DE CORDON UMBILICAL

41 IDENTIFICANDO UNIDADES DE CU Actualmente en el registro mundial hay 683,743 unidades tipificadas. Se tipifica habitualmente HLA I a nivel serológico y HLA II - DRB1 a nivel alélico. 20% de los pacientes sin donante no relacionado tienen unidades de CU disponibles. VENTAJAS: Disponibilidad rápida de unidades con dosis registrada y verificadas para decartar contaminación infecciosa. Presencia de células T naive (permite mayor disparidad HLA). Acceso potencial de las minorías étnicas (menor restricción HLA) DESVENTAJAS: Baja dosis para un paciente adulto: riesgo de excesivo retardo o falla del injerto. CONDICIONES CBU mínimo 4/6 HLA 2.5 x 10 7 x kg del receptor de células nucleadas (TNC) previas al congelamiento Y/o 1 x 10 5 CD34+ x kg del receptor

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44 SELECCION DE LA UNIDAD DE CORDON UMBILICAL

45 DOSIS CELULAR PREVIA AL CONGELAMIENTO // COMPATIBILIDAD HLA En pacientes pediátricos y adultos - EUROCORD (para asegurar el prendimiento): 2.5 x 10 7 TNC/Kg 1.7 x 10 5 CD 34+ células/kg

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47 Se puede mejorar los resultados ante mayores disparidades (mismatch) incrementando la dosis de TNC.

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51 INCOMPATIBILIDAD ABO en TPH DE CORDON UMBILICAL Agosto Noviembre 2005, 95 pacientes adultos. Ningún caso de aplasia pura de la serie roja Mayor retardo en el prendimientos de plaquetas a los 90 días en los casos de incompatibildad ABO menor. Mayor requerimiento transfusional de plaquetas y GR en incompatibilidades mayores.

52 CULTIVOS Y MARCADORES DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS Aunque las pruebas para CMV en el injerto no son rutinarias, la infección por CMV de la madre durante la gestación puede existir. Se debe tener información del estatus serológico CMV de la madre (IgM) para cada bolsa. Si es positivo, debe tenerse información de PCR en plasma materno y muestras de sangre completas guardadas junto a la bolsa de CU.

53 RECOMENDACIÓN FINAL UNIDADES 6/6: TNC 2.5 x 10 7 células/kg UNIDADES 5/6: TNC 2.5 x 10 7 células/kg UNIDADES 4/6: TNC x 10 7 células/kg UNIDADES DOBLES (HLA 4/6): TNC 2 x 10 7 células/kg

54 ALGORITMO PARA SELECCIÓN DE UNIDADES CU

55 SELECCION DE DONANTE HAPLOIDENTICO

56 CONCEPTOS GENERALES Virtualmente TODOS tenemos por lo menos un familiar parcialmente compatible en un haplotipo disponible inmediatamente para servir como donante. En los pacientes que no tienen hermanos compatibles debe tipificarse al resto de la familia. Padres, hermanos, hijos. Los resultados con trasplante haploidéntico para la mayoría de neoplasias malignas son comparables o hasta mejores para aquellos obtenidos con donantes voluntarios no relacionados o cordón umbilical. Durante años se han realizado estos trasplantes mediante un costoso procedimiento de depleción de células T para evitar casos de EICH severos. Hoy existen regímenes de depleción efectiva in vivo (sin necesidad de manipulación del injerto)

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60 Related Haploidentical HSCT from Italy GENOVA (Hodgkin s Disease)

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75 El tráfico de leucocitos de forma transplacentaria durante la gestación induce microquimerismos entre la madre y el hijo, los cuales son estables y duraderos. De esta forma se generaría major tolerancia al TPH haploidéntico.

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78 GRACIAS POR SU ATENCION!! Próximas Sesiones: setiembre 2015: Primera Conferencia en TPH (IREN SUR- Arequipa) 3 de octubre 2015: Evaluación del Receptor y el Donante. Contraindicaciones TPH. Dra. Shirley Quintana. Primera Evaluación Escuela TPH

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