Consumo de pescado, ácidos grasos omega-3 y desenlaces cardiovasculares. Dr. Martin Lajous

Transcripción

1 Consumo de pescado, ácidos grasos omega-3 y desenlaces cardiovasculares Dr. Martin Lajous

2 Agenda Pescado, ω-3 y enfermedad coronaria Pescado, ω-3 y accidente vascular cerebral Pescado, ω-3 y fibrilación auricular Pescado, ω-3 e insuficiencia cardiaca congestiva Intervenciones hipotéticas en consumo de pescado

3 Ácidos Grasos Polinsaturados ω-3 Saturadas Acido α-linolenéico (ALA) Grasa Polinsaturadas AGPI ω-3 Ácido eicosapentaenóico (EPA) Monoinsaturadas Ácido docosahexaenóico (DHA)

4 Generación de la hipótesis Mortalidad por enfermedad coronaria 5 veces mayor en Dinamarca en comparación con Groenlandia Ácidos grasos polinsaturados omega-3 Esquimales 14 g/d Daneses 3 g/d Estudios ecológicos Feskens E, Kromhout D Ann NY Acad Scie 1993

5 AGPI ω-3 y efectos biológicos Mozaffarian D and Rimm E, JAMA 2006

6 Ensayo DART (Diet and Reinfarction Trial) Ensayo clínico de prevención secundaria en 2,033 hombres con infarto al miocardio reciente Burr et al, Lancet 1989

7 AGPI ω-3 en dieta y paro cardiaco Estudio de 334 casos de paro cardiaco repentino y 493 controles poblacionales Dieta se midió retrospectivamente con cónyuge Siscovick D, JAMA 1995

8 AGPI ω-3 en eritrocitos y paro cardiaco OR=0.1 (IC95% ) comparando el cuartil mayor de ω-3 en eritrocitos con el cuartil menor Siscovick D, JAMA 1995

9 AGPI ω-3 en dieta y muerte cardiaca repentina Estudio prospectivo de 20,551hombres Ausencia de asociación con infarto no fatal Albert CM, JAMA 1998

10 AGPI ω-3 en sangre y muerte cardiaca repentina Estudio de casos y controles libres de enfermedad coronaria anidado en una cohorte prospectiva Ausencia de asociación con infarto no fatal Albert CM, New Eng J Med 2002

11 AGPI ω-3 y mortalidad coronaria Análisis conjunto de 11 estudios prospectivos Evidencia consistente: HR pooled =0.74 (IC95%0.61, 0.89) Jakobsen et al., AJCN 2009

12 AGPI ω-3 y enfermedad coronaria Asociación con eventos coronarios no fatales parece ser menor Jakobsen et al., AJCN 2009

13 Ensayos clínicos Mozaffarian D, JAMA 2006

14 Ensayo GISSI-Prevenzione 11,323 pacientes postinfarto Complemento de 1g/d de AGPI ω-3 RR 0.47 para muerte súbita Reducción significativa en el nivel de triglicéridos en el grupo de intervención Marchioli R et al., Circulation 2002

15 Ensayo JELIS 18,645 pacientes hipercolesterolémicos Complemento de 1800 mg/d de EPA + estatina Reducción 19% eventos coronarios Reducción en eventos no fatales Para prevención secundaria no efecto en eventos fatales 0.87 Yokoyama M et al., Lancet 2007

16 Efecto umbral Consumo mayor a 250 mg por día de ω-3 no parece aumentar el beneficio para muerte coronaria Esto representa únicamente 225 calorías Mozaffarian D, JAMA 2006

17 Probable presencia de umbral En Japón el promedio de consumo de ω-3 es 900 mg/d A dosis bajas ω-3 importantes para prevenir muerte cardiaca Dosis más alta probablemente afecta factores intermedios (presión arterial, colesterol) Mozaffarian D, Lancet 2007

18 Ensayo clínico prevención secundaria Estudio aleatorizado 4837 pacientes post-infarto bajo tratamiento antihipertensivo, antitrombótico y estatinas 4 margarinas suplementadas: EPA-DHA (400 mg), ALA (2 g), EPA-DHA y placebo Seguimiento a 40 meses; 671 eventos cardiovasculares Kromhout et al, New Eng J Med 2011

19 Ensayo clínico prevención secundaria Kromhout et al, New Eng J Med 2011

20 Ensayos clínicos de prevención secundaria No hay evidencia de un efecto en prevención secundaria RR mortalidad cardiovascular =0.91 (IC95% 0.84, 0.99) Kwak et al, Arch Int Med 2012

21 Consumo de pescado y AVC

22 Meta-análisis de estudios prospectivos 2 a 4 veces por semana vs. <1 vez al mes He K et al, Stroke 2004

23 Metaanálisis de estudios prospectivos Asociación fundamentalmente en AVC isquémico He K et al, Stroke 2004

24 Subanálisis en JELIS Tanaka K et al, Stroke 2008

25 Consumo de pescado y fibrilación auricular

26 Conducción eléctrica normal ECG

27 Fibrilación auricular Narayan SM et al., Lancet 1997

28 AGPI ω-3 y arritimia Modulación excitabilidad celular Menor incidencia de arritmias Pepe S and McLennan PL, J Nutr 1996 Xiao YF et al., PNAS 2003

29 AGPI ω-3 y fibrilación auricular Estudio Evaluación de dieta Desenlace RR (95% CI) CHS (2004) Denmark (2005) Rotterdam (2006) Finland (2009) Atún o pescado al horno; pescado frito ECG anual + egreso hospitalario 0.69 (0.52, 0.91) AGPIs dieta Egreso hospitalario 1.34 (1.02, 1.76) AGPIs dieta Pescado total ECG cada 3 años+ reportes medico general+ egreso hospitalario 1.18 (0.88,1.57) AGPIs suero Registro 0.65 (0.44,0.96) WHI (2010) AGPIs dieta ECG a 3 y 6 años 1.02 (0.73,1.44) ARIC (2012) AGPIs dieta y suero Egreso hospitalario ECG, certificado de defunción 1.00 (0.81, 1.24) CHS (2012) AGPIs plasma ECG anual + egreso hospitalario 0.71 (0.57, 0.89) Mozaffarian D et al, Circulation 2004; Frost L et al., AJCN 2005; Brouwer IA et al, Am Heart J 2006; Virtanen JK et al, Circulation 2009; Berry JD et al, J Cardiol 2010; Gronroos NN et al, PLoS ONE 2012; Wu JYH et al, Circulation 2012

30 Población de estudio Health Professional s Follow-Up Study Fibrilación auricular // 733 casos Dieta Dieta Dieta Dieta N=51,529 N=38,437 Exclusiones Fibrilación auricular prevalente Evaluación de dieta inadecuada Consumo de complemento de aceite de pescado Lajous M et al., no publicado

31 Resultados consumo de pescado Table 2. Multivariate hazard ratios (95% confidence interval) of atrial fibrillation according to servings per week of total fish, tuna, dark fish and other types of fish Total fish < 1/month Cases 27 Person-years p for trend Age-Adjusted ( ) 1.03 ( ) 0.90 ( ) 0.78 ( ) 0.09 Multivariate ( ) 1.01 ( ) 0.84 ( ) 0.73 ( ) 0.02 Types of fish* < 1/month Tuna Cases 120 Person-years Servings 1-3.9/month 1-1.9/week 2-3.9/week >= 4/week Servings 1-1.9/month 2-3.9/month 1-1.9/week >= 2/week p for trend Age-Adjusted ( ) 1.13 ( ) 1.06 ( ) 0.80 ( ) 0.06 Multivariate ( ) 1.12 ( ) 1.05 ( ) 0.88 ( ) 0.24 Dark fish Cases Person-years Age-Adjusted Multivariate ( ) 1.01 ( ) 0.94 ( ) 0.70 ( ) 0.12 Other fish Cases Person-years Age-Adjusted ( ) 1.06 ( ) 0.93 ( ) 0.45 ( ) Multivariate ( ) 0.98 ( ) 0.91 ( ) 0.51 ( ) 0.01 Fish and nutrients are adjusted for energy intake. Health seeking behavior score includes multivitamin use, routine physical exam, rectal exam, colonoscopy/sigmoidoscopy. Adjusted for age, 2-year follow-up period, BMI (kg/m 2, <22, , , , 30), alcohol intake (0, , , , >= 30g/day), smoking (never, former, current <15 and current 15 cigarettes/day, missing), healthy beahavior score (0, 1, 2, 3/4), physical activity (quintiles), calories (quintiles), fiber (quintiles), saturated fat (quintiles), trans fat (quintiles), meat intake (serv/wk, <0.25, , 1-1.9, 2-4.9, 5), and coffee intake (cups/day, <=0.5, 0.6-1, 1.1-3, >3). * Fish types are mutually adjusted. Lajous M et al., no publicado

32 Resultados consumo de AGPI ω-3 Table 3. Multivariate hazard ratios (95% confidence interval) of atrial fibrillation according to quintiles of energyadjusted dietary marine n-3 polyunsaturated fatty acids (DHA + EPA) Quintiles of intake p for trend Cases 152 Person-years Median daily intake, g Age-Adjusted ( ) 1.08 ( ) 0.85 ( ) 0.87 ( ) 0.24 Multivariate* ( ) 0.97 ( ) 0.76 ( ) 0.79 ( ) 0.07 Nutrients are adjusted for total energy intake. Healthy score index includes regular multivitamin use, routine physical exam, rectal exam, colonoscopy/sigmoidoscopy. *Adjusted for age, 2-year follow-up period, BMI (kg/m 2, <22, , , , 30), alcohol intake (0, , , , >= 30g/day), smoking (never, former, current <15 and current 15 cigarettes/day, missing), healthy beahavior score (0, 1, 2, 3/4), physical activity (quintiles), calories (quintiles), fiber (quintiles), saturated fat (quintiles), trans fat (quintiles), red meat intake (serv/wk, <0.25, , 1-1.9, 2-4.9, 5) and coffee intake (cups/day, <=0.5, 0.6-1, 1.1-3, >3). Diferencias en distribución de edad y determinación de exposición Consumo de AGPI ω-3 fue casi dos veces el de Rotterdam, WHI y Dinamarca Lajous M et al., no publicado

33 Consumo de pescado e insuficiencia cardiaca congestiva

34 Insuficiencia cardiaca congestiva Puede estar vinculada a enfermedad coronaria o puede presentarse por si sola Disfunción diastólica relacionada a la edad

35 Consumo de pescado e ICC Estudio prospectivo de 93,676 mujeres Pescado al horno HR <1/mes vs. 5/semana =0.70 (IC95% ) Pescado frito HR <1/mes vs. 1/semana =1.48 (IC95% ) Ajustando por infarto al miocardio Belin RJ et al., Circulation 2011

36 AGPI ω-3 plasma e ICC Mozaffarian et al., Ann Int Med 2011

37 Mercurio y enfermedad coronaria

38 Mercurio y Metilmercurio Combustión de carbón, actividades mineras, incineración, producción de cloro Atmosfera lluvia lagos/oceanos Conversión microbial a metilmercurio orgánico Bioacumulación en cadena alimenticia acuática Mayor nivel en especies carnivoras longevas (pez espada, tiburón) Menor nivel en especies pequeñas (salmón, camarón)

39 Metil mercurio y salud Inhibe sistema antioxidante Efectos neurológicos bien documentados en exposiciones altas Se desconoce efectos de una exposición crónica de baja intensidad Preocupación sobre efecto en ECV y neurodesarrollo

40 Mercurio y Enfermedad Cardiovascular Resultados inconsistentes En los estudios donde se reporto el mayor riesgo el beneficio de consumo de pescado siguió siendo benéfico Mozaffarian et al., JAMA 2004

41 Mercurio en uñas y ECV No parece haber evidencia sólida de riesgo de ECV por consumo de bajas dosis de metilmercurio Mozaffarian et al., NEJM 2011

42 Conclusiones Mozaffarian D and Rimm E, JAMA 2006

43 Pero Consumo de pescado ECV

44 Intervenciones hipotéticas Condicional Pescado 1986 ECV Marginal Pescado 1986 ECV

45 Objetivo

46 Estandarización l E[ Y L l] Pr[ L l]

47 Qué es la fórmula G? k j j j j g j j j j j l C N Y a A l L Y k ] 0,, 1 Pr[ 0 1,, 1 s s s g s s s C N Y a l l f j s s s s g s s s s s s C N Y a A l L N Y ] 0,, 0 Pr[ 0],, 0 Pr[ 1 j j j g j j j j j C N Y a A l L N Robins JM et al., Adv Longitudinal Data Analysis, 2009 ] Pr[ ] [ l L l L E Y l

48 Estandarización l E[ Y L l] Pr[ L l]

49 Intervenciones hipotéticas

50 Características de la población Table 1. Baseline characteristics of eligible participants in the Health Professionals Follow-up Study (1990) and Nurses Health Study (1986) HPFS (25,972 men) ) NHS (53,799 women) Age, years 56.7 (9.3) 52.1(7.1) Family history of MI (age 60 or less), % History of oral contraceptive use, % na 50 Menopausal status, % na 55 Postmenopausal hormone use, % na 17 Current smoker, % 7 21 Daily aspirin use, % 12 9 Vitamin E supplement use, % Multivitamin supplement use, % Body mass index, kg/m (3.2) 25.1 (4.6) Physical activity, hrs/week 7.3(8.2) 1.9 (3.0) Energy intake, Kcal/day 1892(537) 1768 (512) Trans fatty acids, mg/day 1.5(0.6) 1.7 (0.5) Alcohol, g/day 10.1(14.1) 6.4 (10.8) Cereal fiber, g/day 6.9(4.4) 4.5 (3.1) Red meat, servings/week 6.2(4.4) 6.2 (3.6) Fish, servings/week 2.3(1.9) 2.1 (1.6) Values are means (SD) or percentages. Lajous M et al., no publicado

51 Riesgo de enfermedad coronaria Riesgo de enfermedad coronaria a 22 años NHS ,891 casos de enfermedad coronaria Riesgo observado Curso natural No pescado porciones semanales Intervenciones sobre pescado 3 = 0.80 (IC95% 0.71, 0.97) Lajous M et al., no publicado

52 Riesgo de enfermedad coronaria a 22 años NHS 22-year Population Risk 95% confidence Intervention risk risk ratio Ratio interval Total CHD No intervention Observed risk= fish servings/wk Cases= fish servings/wk ( 0.84, 1.01 ) Person-time= fish servings/wk ( 0.75, 0.98 ) 3 fish servings/wk ( 0.71, 0.97 ) 5 fish servings/wk ( 0.62, 1.06 ) Meat replacement for 1 fish servings/wk ( 0.83, 1.02 ) Meat replacement for 2 fish servings/wk ( 0.75, 0.97 ) Meat replacement for 3 fish servings/wk ( 0.71, 0.96 ) Meat replacement for 5 fish servings/wk ( 0.62, 1.05 ) Estimates based on the parametric g-formula adjusted for age, parental history of myocardial infarction, oral contraceptives, BMI, smoking, menopausal status, hormone replacement therapy, physical activity, aspirin, vitamin E supplements, multivitamins, high blood pressure, high cholesterol, diabetes, angina or CABG, stroke, aspirin, calories, trans fats, alcohol, cereal fiber, red meat and fish intake. Lajous M et al., no publicado

53 Riesgo de enfermedad coronaria Riesgo de enfermedad coronaria a 18 años HPFS ,866 casos de enfermedad coronaria 5 Riesgo observado Curso natural No pescado porciones semanales Intervenciones sobre pescado 3 = 1.04 (IC95% 0.91, 1.22) Lajous M et al., no publicado

54 Riesgo de enfermedad coronaria a 18 años HPFS 18-year Population Risk 95% confidence Intervention risk risk ratio Ratio interval Total CHD No intervention Observed risk= fish servings/wk Cases= fish servings/wk ( 0.88, 1.09 ) Person-time= fish servings/wk ( 0.89, 1.13 ) 3 fish servings/wk ( 0.91, 1.22 ) 5 fish servings/wk ( 0.84, 1.33 ) Meat replacement for 1 fish servings/wk ( 0.87, 1.09 ) Meat replacement for 2 fish servings/wk ( 0.88, 1.12 ) Meat replacement for 3 fish servings/wk ( 0.89, 1.20 ) Meat replacement for 5 fish servings/wk ( 0.82, 1.28 ) Estimates based on the parametric g-formula adjusted for age, parental history of myocardial infarction, physical activity, smoking, BMI,high blood pressure, high cholesterol, diabetes, angina or CABG, stroke, aspirin, calories, trans fats, alcohol, cereal fiber, red meat and fish intake. Lajous M et al., no publicado

55 Porqué la diferencia por sexos? Ausencia de beneficio de consumo de pescado en hombres Presencia de un efecto umbral Esta población masculina consumió sustancialmente más pescado durante el seguimiento Hombres están mas conscientes de su riesgo cardiovascular y cambian su dieta en presencia de aumento de presión arterial, colesterol o glucosa

56 Porqué la diferencia por sexos? Enf. Pescado 1986 Hiperlipidemia Pescado 1990 coronaria Presencia de confusión variante en el tiempo en hombres

57 HPFS: Método tradicional Table 4.1. Odds ratios (95% confidence intervals) of coronary heart disease according to servings per week of fish in the Health Professionals Follow-up Study* servings/week 0 < Multivariate** baseline fish only ( ) 1.14 ( ) 1.15 ( ) 1.24 ( ) 1.39 ( ) + all baseline covariates ( ) 1.07 ( ) 1.07 ( ) 1.09 ( ) 1.13 ( ) simple updated fish only ( ) 1.17 ( ) 1.18 ( ) 1.29 ( ) 1.39 ( ) + baseline fish ( ) 1.13 ( ) 1.13 ( ) 1.22 ( ) 1.28 ( ) + all baseline covariates ( ) 1.12 ( ) 1.15 ( ) 1.21 ( ) 1.25 ( ) + intermediates ( ) 1.11 ( ) 1.13 ( ) 1.18 ( ) 1.21 ( ) * Simple update was used all dietary variables. Distribution of cases and person time refers to simple updated fish consumption. ** Adjusted for follow-up time (9 categories), family history of CHD, body mass index (6 categories), smoking (continous in cigarettes per day), physical activity (<0.5, , , , , 4.5 hours/week), alcohol (<1, 1-4.9, 5-9.9, 10 g/day), aspirin use (none, 1-21, 22 days/month), calories (quintiles), trans fatty acids (quintiles), cereal fiber (quintiles) and red meat (quintiles). Diabetes, stroke, angina or coronary artery by-pass grafting, high blood pressure and elevated cholesterol.

58 NHS: Método tradicional Table 4.2. Odds ratios (95% confidence intervals) of coronary heart disease according to servings per week of fish in the Nurses' Health Study* servings/week 0 < Multivariate** baseline fish only ( ) 1.03 ( ) 1.07 ( ) 0.97 ( ) 1.34 ( ) + all baseline covariates ( ) 1.00 ( ) 0.95 ( ) 0.87 ( ) 1.13 ( ) simple updated fish only ( ) 0.90 ( ) 0.81 ( ) 0.77 ( ) 0.84 ( ) + baseline fish ( ) 0.86 ( ) 0.76 ( ) 0.73 ( ) 0.76 ( ) + all baseline covariates ( ) 1.02 ( ) 0.95 ( ) 0.88 ( ) 0.92 ( ) + intermediates ( ) 0.99 ( ) 0.91 ( ) 0.84 ( ) 0.88 ( ) *Simple update was used all dietary variables. Distribution of cases and person time refers to simple updated fish consumption. ** Adjusted for follow-up time (10 categories), family history of CHD, body mass index (6 categories), smoking (non smoker, current 1-4.9, , , 30 cigarettes per day), physical activity (<0.5, , , , , 4.5 hours/week), alcohol (<1, 1-4.9, 5-9.9, 10 g/day), menopause, hormone replacement therapy, aspirin use (none, 1-21, 22 days/month), multivitamin supplement use, vitamin E supplement use, calories (quintiles), trans fatty acids (quintiles), cereal fiber (quintiles) and red meat (quintiles). Diabetes, stroke, angina or coronary artery by-pass grafting, high blood pressure and elevated cholesterol.

59 Es la misma pregunta?

60 Conclusiones intervenciones hipotéticas Un aumento en la ingesta de pescado en edad adulta reduce el riesgo de ECV en mujeres pero no en hombres Bajo las condiciones habituales de ausencia de confusión residual, ausencia de mala especificación de modelos y ausencia de error de medida la fórmula-g paramétrica nos permitió estimar lo que hubiésemos observado bajo distintas intervenciones hipotéticas En contraste con métodos tradicionales pudimos estimar riesgos absolutos y fue posible definir explícitamente intervenciones de sustitución

61 Conclusiones Consumo moderado de pescado o ω-3 parece reducir el riesgo de mortalidad coronaria Para prevención primaria una ingesta de 250 mg/d parece ser adecuada Aunque la información es más limitada el consumo de pescado y/o se asocia con una menor incidencia de enfermedad coronaria no fatal, AVC, fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca congestiva No parece haber evidencia sólida del riesgo de ECV por consumo de bajas dósis de metilmercurio

62 Para la elaboración de constancias, favor de enviar lista de participantes, presenciales con: Profra. Berta Luz Téllez