OPTIMIZACION EN PROCESO DE PRODUCCION DE MEDICAMENTOS ESTERILES EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

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1 OPTIMIZACION EN PROCESO DE PRODUCCION DE MEDICAMENTOS ESTERILES EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA Yeison Camilo Malpica Gutierrez Homar Alirio Lopez Quintero de abril de

2 Índice 1. La industria farmacéutica LA VALIDACION EN LA INDUS- TRIA FARMACEUTICA DESPIROGENIZACION CALIFICACIÓN DE TUNEL DE DESPIROGENIZACION 6 2. AUTOMATIZACION TIPOS DE AUTOMATIZACION TECNOLOGÍAS DE AUTOMATI- ZACIÓN EMPLEADAS EN LA IN- DUSTRIA FARMACÉUTICA Grupo Grupo Grupo RAZONES PARA AUTOMATIZAR PLANTAS DE PRODUCCIÓN FAR- MACÉUTICA

3 MARCO TEORICO 1. La industria farmacéutica Los productos farmacéuticos son agentes químicos utilizados terapéuticamente para tratar enfermedades. Actualmente, los medicamentos son usados para prevención, así como para el tratamiento de enfermedades o sus consecuencias. Otra aplicación importante de los medicamentos en la actualidad es mantener la salud y aliviar el dolor durante la enfermedad. En nuestro caso el proceso que vamos a manejar es para productos inyectables que son medicamentos, soluciones y suspensiones esterilizadas empaquetadas administradas a través de una inyección hipodérmica. El uso de los inyectables esterilizados es un reejo de la verdadera necesidad terapéutica en el cuidado de pacientes. Cuando el paciente está inconsciente, o cuando el medicamento no es absorbido oralmente, este es administrado por medio de una inyección, produciendo una respuesta inmediata. Los materiales de los inyectables esterilizados son suministrados por medios físicos o químicos, estos incluyen la exposición a altas temperaturas, ionización de luz ultravioleta, radiación, adición de químicos esterilizadores, pasaje a través de varios tipos de ltros para remover las bacterias. Por lo tanto, en la esterilización y en el uso posterior del producto farmacéutico, el proceso no debe tener un efecto nocivo en el material. La preparación del inyectable esterilizado debe ser realizada evitando su contaminación y debe ser protegido durante su almacenamiento. Las productoras farmacéuticas están adoptando los estándares GMP. El GMP es un medio estándar de aseguramiento de la calidad de la producción farmacéutica y de salvaguardar la salud de los usuarios. El estándar GMP también es utilizado para reducir el error humano en la producción, para prevenir la contaminación de las medicinas y para establecer un sistema de producción que asegure una buena calidad[1, 2]. 3

4 Figura 1: Diagrama de ujo PROCESO DE PRODUCCION MEDICAMEN- TOS ESTERILES 1.1. LA VALIDACION EN LA INDUSTRIA FARMA- CEUTICA La validación es una parte integral de la garantía de calidad, implica el estudio sistemático de los sistemas, instalaciones y procesos destinados a determinar si cumplen con sus funciones previstas de forma adecuada y siempre según lo especicado. Un proceso validado es un proceso que ha demostrado que proporciona un alto grado de garantía de que los lotes que se han producido reúnen las especicaciones y han sido formalmente aprobados. El proceso validado debe garantizar la produccion de un producto en concordancia con la calidad requerida Una adecuada validación es beneciosa para el fabricante en muchos casos y 4

5 tiene las siguinetes ventajas: Se profundiza la comprensión de procesos; disminuye el riesgo y ayuda a la prevención de problemas y por lo tanto asegura el buen funcionamiento del proceso. Disminuye el riesgo de los costos defecto. Disminuye el riesgo de incumplimiento normativo. Un proceso plenamente validado puede requerir menos controles en proceso y pruebas de producto nal. La validación por lo tanto debe ser considerados en el siguientes situaciones: Proceso totalmente nuevo. Equipos nuevos de procesos y equipos que se modican para adaptarse a cambios en las prioridades. Proceso donde la prueba del producto nal es pobre y un indicador poco able de producto de calidad. Cuando se implemente cualquier nueva fórmula de fabricación o método de preparación, las medidas se deben tomar para demostrar su idoneidad para el procesamiento de rutina[3][4, 5] DESPIROGENIZACION Pirógenos son lipopolisacáridos derivados de la pared celular externa de las bacterias gram-negativas. Son los materiales tóxicos que se conocen como "endotoxinas", para distinguirlas de las sustancias tóxicas sintetizada y excretada por la bacteria intacta. Los pirógenos tienen numerosas actividades biológicas que incluyen la producción de de ebre, activación de los mecanismos de la coagulación y la inducción del choque. Por consiguiente, es esencial que las sustancias pirogénicas sean removidas o inactivadas y las bacterias causantes sean transformadas en inofensivas por la esterilización u otro tratamiento. Los pirógenos son hidrosolubles, por lo que es fácil que atraviesen membranas ltrantes. Suelen ser termorresistentes y se necesitan condiciones muy drásticas de temperatura para eliminarlos, y pocos materiales las soportarían. No son volátiles por lo que los podemos eliminar por destilación. No resisten la acción de oxidantes fuertes como hipocloritos y agua oxigenada. Son sensibles a radiaciones gamma. Se hidrolizan con ácidos y bases fuertes. A ph=2 se ionizan y es fácil eliminarlos con ltros ionizados. Se adsorben sobre partículas sólidas namente divididas debido a la alta supercie especica de estas partículas, como por ejemplo el carbón activo, caolin y bentonitas. Hay métodos que inactivan al pirógeno y otros que lo eliminan: 5

6 Inactivacion: Empleo de calor seco, a mas de 250ºC. Para usar este método el material ha de ser termoestable. Empleo de calor húmedo, este método necesita de condiciones especiales por lo que casi no se usa. Inactivacion por reacciones químicas: oxidación con agua oxigenada o lejías; alquilación con anhídrido acético; o hidrólisis ácidas o alcalinas. También podemos utilizar radiaciones ionizantes. Eliminación: Por lavado, con agua exenta de pirógenos. Por destilación. Por osmosis inversa Por ultraltracion. Mediante uso de ltros en profundidad. Mediante absorción, que se suele acoplar a procesos de ltración[4]. Figura 2: Tipico tunel de despirogenizacion CALIFICACIÓN DE TUNEL DE DESPIROGENIZACION Para realizar la calicación del túnel de despirogienizacion se deben evaluar los siguientes puntos: Integridad de ltros HEPA: Bajo la norma Federal Standard 209B. No se deben detectar fugas en el cuerpo, empaque y junta del ltro. Si existen, éstas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad. Conteo de partículas. (Calidad de Aire): Bajo la norma Informe 32 OMS. Clase A/B. No deben existir más 3530 partículas de 0,5 mm y 0 de 5,0 mm por m3. Bajo la norma Validation of aseptic pharmaceutical processes: Idealmente Clase 100 debería aplicar. Clase es citada como la máxima condición. Estudio de distribución de calor en la cámara vacía Normas de referencia: USP 26. Página Un rango de temperatura típico aceptable en la cámara vacía es +/- 15 C cuando la unidad está operando a no menos de 250 C. PHARMACEUTICAL PROCESS VALIDATION (Página 47): Las temperaturas en cada ciclo deben encontrarse a +/-15 C de la temperatura programada. (En periodo estable). Adicionalmente las diferencias de temperatura en cada punto entre ciclo y ciclo no deben ser mayores a 10 C. 6

7 Calicación del control del horno Normas de referencia: USP 26. Página Un rango de temperatura típico aceptable en la cámara vacía es +/- 15 C cuando la unidad está operando a no menos de 250 C. ˆ PHARMA- CEUTICAL PROCESS VALIDATION (Página 47): Las temperaturas en cada ciclo deben encontrarse a +/-15 C de la temperatura programada. (En periodo estable). Calicación de desempeño, Estudio de penetración de calor: USP 26: El valor FH no debe ser menor a 30 min. Cuando se despirogeniza a 250 C. Se sugiere 45 min por seguridad del 50 %[6]. 2. AUTOMATIZACION La automatización se ha entendido como una tecnología en la cual se aplican los sistemas mecánicos, electrónicos y computarizados, con el n de operar y controlar la producción, de bienes físicos de consumo, además involucra una gran variedad de sistemas y procesos que se ejecutan con mínima o ninguna intervención del ser humano. La Automatización es la ejecución automática y coordinada de las tareas necesarias para operar el proceso en forma óptima, ajustando su desempeño a los lineamientos establecidos por los organismos de dirección. La automatización libera al ser humano no solo del trabajo físico, si no también, y cada vez en mayor medida, de la actividad intelectual; por lo que las personas se ven obligadas a adoptar nuevas conductas y formas de pensar frente a los autómatas. La integración de las aplicaciones de control y gestión de producción se han convertido en una necesidad ineludible en la mayoría de las empresas de producción. Esta necesidad tiene su origen en la gran diversidad de soluciones que posee la empresa para llevar a cabo sus diferentes procesos productivos y de gestión. Muchos de estos productos provienen, por lo general, de diferentes proveedores de servicios. Otros emplean modelos conceptuales y paradigmas muy diferentes y no tienen, por consiguiente, la capacidad de comunicarse entre sí o integrarse a otros procesos[7] TIPOS DE AUTOMATIZACION Se ha clasicado la automatización en tres procesos diferentes de acuerdo a los requerimientos del proceso productivo, los volúmenes de producción y la variedad de productos que se fabrican: Automatización ja, se caracterizan por la secuencia única de operaciones de procesamiento y ensamble. Automatización programable o batch, la secuencia de operaciones es controlada por un programa y cambia para diferentes conguraciones del producto. 7

8 Automatización exible, en donde es posible fabricar productos de diferentes especicaciones sin pérdidas de tiempo, atribuibles a los cambios y ajustes de los equipos de proceso entre un producto y otro[8]. Figura 3: Tipos de automatización en función de los volúmenes de producción y variedad de producto TECNOLOGÍAS DE AUTOMATIZACIÓN EMPLEADAS EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA A nivel mundial el empleo de estas tecnologías por la industria farmacéutica se ha clasicado de acuerdo con el nivel de la organización en donde se utilizan, bien sea en funciones administrativas, en el diseño integrado de producto y proceso, en la planeación de la producción, o en el control de esta Grupo 1 Administración de tecnologías que apoyan la integración de los departamentos funcionales de la compañía. Entre estas se encuentran: planeación de requerimientos de manufactura (Material Requirements Planning, MRP), planeación de recursos de manufactura (Material Resources Planning, MRPII), justo a tiempo (Just in Time, JIT), tecnología de grupo (Group Technology, GT), inteligencia articial (Articial Intelligence, AI), intercambio electrónico de datos (Electronic Data Interchange, EDI) Grupo 2 Tecnologías que soportan las actividades de la planta para diseño, planeación y control del proceso y de productos. En este grupo están: diseño asistido por 8

9 computador (Computer Aided Design, CAD), diseño y bosquejos asistidos por computador (Computer Aided Design Draft, CADD), ingeniería asistida por computador (Computer Aided Engineering, CAE), control de procesos por computador (Computer Process Monitoring), planeación de procesos asistida por computador (Computer Aided Process Planning, CAPP) Grupo 3 Tecnologías basadas en el computador que son directamente empleadas en la planta para la producción, manipulación y transporte de materiales y productos. Aquí se encuentran: robots, máquinas de visión articial, máquinas de control numérico (Computer Numerical Control, CNC), controladores lógicos programables (Programming Logic Controller, PLC), manipuladores automatizados de materiales (AMH), sistemas automatizados de transporte (Automated Guided Vehicle Systems, AGVS), sistemas automatizados de almacenamiento y recuperación (AR/AS)[9] RAZONES PARA AUTOMATIZAR PLANTAS DE PRODUCCIÓN FARMACÉUTICA Los benecios de incorporar tecnologías de automatización en el campo farmacéutico, se reejan en: Flexibilización de los procesos de producción para la elaboración de diferentes productos que den respuesta a las demandas actuales y futuras de la organización. Disminución de la manipulación manual y almacenamiento intermedio de materiales en proceso. Mejoramiento y aseguramiento de la calidad y reproducibilidad de productos y posibilidad de vericar el estado del material en proceso; así como conabilidad en la información que se administra. Reducción de los niveles de inventario concepto JIT, disminución de inventarios en proceso. Aumento en la velocidad y eciencia para la transferencia entre etapas del proceso, incrementando la productividad. Reducción en los tiempos de limpieza y optimización en el empleo de sistemas de apoyo crítico. Mayor seguridad por la eliminación de la contaminación cruzada en los alrededores y protección para el personal. Eliminación de contaminación por derrames de producto en el proceso. Manejo eciente de la documentación en planta. 9

10 Integración en computador y control de todos los procesos y operaciones de producción incluyendo almacenamiento y control ambiental. Disminución de los niveles de accidentalidad, por sustitución de personal en tareas de alto riesgo. Mejoramiento del nivel de calicación del personal que opera las tecnologías. Aunque las razones que justican llevar a cabo un proceso de automatización en el sector farmacéutico industrial son sucientemente válidas, para algunas organizaciones la decisión de incorporar tecnologías de automatización a sus procesos productivos se pueden ver condicionadas por argumentos como: La gran variabilidad entre los principios activos y auxiliares de formulación procesados en los distintos lotes y la necesidad de emplear el mismo equipo y línea de producción, requiere estrictos procedimientos de limpieza radical entre unos y otros lotes de fabricación. El tipo de producción por lotes, característico de esta industria hace necesaria la realización de análisis y controles de calidad tipo o line, entre cada uno de estos. Los requerimientos en sistemas de apoyo crítico, necesarios para la operación de las tecnologías, elevan los costos de empleo de las mismas. En el caso de las materias primas empleadas en las líneas de producción de sólidos, se pueden presentar dicultades de manipulación en los equipos que conllevan a cambios radicales en las formulaciones. Los tiempos de alistamiento de equipos en algunos casos resultan superiores, por tratarse de tecnologías más complejas para su puesta a punto. Se suelen presentar diferencias en el desarrollo del equipo periférico automatizado de soporte, frente al desarrollo de las líneas de producción, dando lugar a diferencias en las velocidades de producción de las líneas y muy frecuentemente a la generación de cuellos de botella en la producción[9]. 10

11 Referencias [1] S. F. de México, Nueva farmacopea mexicana de la Sociedad farmacéutica de México. Ocina tipográca de la Secretaria de fomento, [2] A. Korolkovas and J. H. Burckhalter, Compendio esencial de química farmacéutica. Reverte, [3] U. S. P. Convention, Farmacopea de los Estados Unidos de América, USP 30, United States Pharmacopeial Convention, [4] P. D. Association, Depyrogenation. The Association, [5] P. D. Association, Validación de los métodos de calor seco empleados en la esterilización y despirogenación. A.E.F.I., [6] F. J. Carleton and J. P. Agalloco, Validation of pharmaceutical processes. Informa Health Care, [7] E. G. Moreno, Automatización de procesos industriales. Ed. Univ. Politec. Valencia, [8] S. M. Teja, Automatización neumática y electroneumática. Marcombo, [9] B. M. V. y Sandra B. Vallejo, Aspectos generales de la automatización industrial del sector farmacéutico, Abril 10 de 2006, p. 17, Nov