FARMACOTERAPIA DE LA ACIDEZ GÁSTRICA, ÚLCERAS PÉPTICAS Y ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO

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1 Capítulo 36 / Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad por refl ujo gastroesofágico 967 S ECCI Ó N V I Medicamentos que afectan la función gastrointestinal 36 C A P Í T U LO FARMACOTERAPIA DE LA ACIDEZ GÁSTRICA, ÚLCERAS PÉPTICAS Y ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO Willemijntje A. Hoogerwerf y Pankaj Jay Pasricha Las enfermedades acidopépticas son trastornos en los que el ácido gástrico y la pepsina son factores patogénicos necesarios, pero por lo general insufi cientes. Si bien los cáusticos por sí mismos, normalmente el ácido y la pepsina en el estómago, no producen daños ni síntomas por los mecanismos de defensa intrínsecos. Las barreras que impiden el refl ujo del contenido gástrico al esófago constituyen la principal defensa de este órgano. Cuando fallan dichas barreras protectoras y se da el refl ujo, puede haber dispepsia, esofagitis erosiva, o ambos. Los tratamientos se dirigen a disminuir la acidez gástrica, mejorar la presión del esfínter esofágico inferior o estimular la motilidad del esófago (véase cap. 37). En el estómago, el moco y el bicarbonato, estimulados por la generación local de prostaglandinas, protegen la mucosa gástrica. Si se alteran estas defensas, puede formarse una úlcera gástrica duodenal. El tratamiento y prevención de estos trastornos relacionados con el ácido consiste en disminuir el grado de acidez gástrica o incrementar la protección de la mucosa. El reconocimiento de un agente infeccioso, Helicobacter pylori, como un factor fundamental en la patogénesis de las enfermedades acidopépticas estimuló nuevos procedimientos en la prevención y tratamiento. FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN GÁSTRICA La secreción gástrica de ácido es un proceso continuo, complejo, al que contribuyen múltiples factores centrales y periféricos para un punto fi nal común: la secreción de H_ por las células parietales. Factores neuronales (acetilcolina [acetycholine, Ach]), paracrinos (histamina) y endocrinos (gastrina) regulan la secreción de ácido (fi g. 36-1). Sus receptores específi cos (receptores M3, H2 y receptor 2 de colecistocinina [cholecystokinin receptor 2, CCK2] respectivamente) se encuentran

2 en la membrana basolateral de las células parietales en el cuerpo y el fondo del estómago. El receptor H2 es un receptor acoplado a proteína G (G protein-coupled receptor, GPCR) que activa la vía Gs-adenilciclasacAMP-proteincinasa A (protein kinase A, PKA). La ACh y la gastrina envían señales a través de los GPCR que se acoplan a la vía Gq-fosfolipasa C (phospholipase C, PLC)-trifosfato de inositol (inositol triphosphate, IP3)-Ca2_ en las células parietales. Estas últimas, vías, dependientes del camp y Ca2_ activan la H_,K_-trifosfatasa de adenosina (ATPasa) (la bomba de protones), que intercambian iones hidrógeno y potasio a través de la membrana de la célula parietal. Esta bomba genera el gradiente iónico más grande conocido en vertebrados con un ph intracelular de 7.3 aproximadamente e intracanalicular alrededor de Sección VI / Medicamentos que afectan la función gastrointestinal Las estructuras más importantes para la estimulación de la secreción gástrica de ácido por el sistema nervioso central (SNC) son el núcleo motor dorsal del nervio vago, el hipotálamo y el núcleo del tracto solitario. Las fi bras eferentes que se originan en los núcleos motores dorsales descienden al estómago a través del nervio vago y hacen sinapsis con células ganglionares del sistema nervioso entérico (SNE). La Ach que se libera de las fi bras vagales posganglionares estimula directamente la secreción gástrica de ácido a través de los receptores muscarínicos M3 en la membrana basolateral de las células parietales. El SNC modula de manera predominante la actividad del SNE a través de la ACh, estimula la secreción gástrica de ácido en respuesta a la vista, el olfato, el gusto o la anticipación de alimento (la fase cefálica de la secreción de ácido). La ACh también afecta de manera indirecta las células parietales e incrementa la liberación de histamina por células parecidas a enterocromafi nes (enterochromaffi n-like, ECL) en el fondo del estómago y de gastrina por las células G del antro gástrico. Las células ECL, el origen de la secreción gástrica de histamina, suelen encontrarse en proximidad cercana con las células parietales. La histamina actúa como un mediador paracrino, que se difunde de su sitio de liberación a células parietales cercanas, en las que activa receptores H2. El sitio crítico de la histamina en la secreción gástrica de ácido se demuestra notablemente por la efi cacia de los antagonistas del receptor H2 para disminuir la secreción gástrica de ácido (véase más adelante en este capítulo). La gastrina, que elaboran las células G antrales, es el inductor más potente de la secreción de ácido. Múltiples vías estimulan la liberación de gastrina, e incluyen activación por el SNC, distensión local y componentes químicos del contenido gástrico. La gastrina estimula la secreción de ácido de manera indirecta porque induce la liberación de histamina por células ECL; también tiene, como una acción menor, un efecto directo en las células parietales. La somatostatina (SST), producida por las células D antrales, inhibe la secreción gástrica de ácido. La acidifi cación del ph luminal gástrico a _3 estimula la liberación de SST, que a su vez suprime la producción de gastrina en un asa de retroalimentación negativa. Las células que elaboran SST están disminuidas en pacientes con infección por H. Figura Regulación fisiológica y farmacológica de la secreción gástrica: base para la terapéutica de trastornos acidopépticos. Se muestran las interacciones entre una célula parecida a enterocromafín (ECL) que secreta histamina, una célula parietal que produce ácido y una célula epitelial superficial que secreta moco citoprotector y bicarbonato. Las vías fisiológicas, que se muestran en líneas negras sólidas pueden ser estimulantes (_) o inhibidoras (_). 1 y 3 indican posibles aferencias de fibras colinérgicas posganglionares, en tanto que 2 muestra una aferencia neural del nervio vago. Los agonistas fisiológicos y sus receptores de membrana respectivos incluyen receptores de acetilcolina (ACh), muscarínico (M) y nicotínico (N); gastrina, receptor 2 de colecistocinina (CCK2); receptor H2 de histamina (HIST) y prostaglandina E2 (PGE2), y receptor EP3. Las acciones farmacológicas se indican por líneas de guiones. Una X azul indica los blancos

3 de antagonismo farmacológico. Una flecha con guiones de color azul claro señala una acción farmacológica que simula o aumenta una vía fisiológica. Se muestran en azul los medicamentos que se utilizan para el tratamiento de trastornos acidopéptidos. Los NSAID son fármacos antiinflamatorios no esteroideos y son ulcerógenos. Capítulo 36 / Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad por refl ujo gastroesofágico 969 pylori y la consiguiente reducción del efecto inhibidor de la SST puede contribuir a la producción excesiva de gastrina. Defensas gástricas contra el ácido. La concentración extremadamente alta de H_ en la luz gástrica requiere grandes mecanismos de defensa para proteger el esófago y el estómago. La principal defensa del esófago es el esfínter esofágico inferior, que impide el refl ujo de los contenidos gástricos ácidos al esófago. El estómago se protege a sí mismo del ácido por varios mecanismos que requieren un fl ujo sanguíneo adecuado de la mucosa, tal vez por la actividad metabólica y los requerimientos de oxígeno altos de la mucosa gástrica. Una defensa fundamental es la secreción de una capa de moco que protege las células epiteliales del estómago. El moco gástrico es soluble cuando se secreta pero forma rápidamente un gel insoluble que recubre la superfi cie mucosa del estómago, retarda la difusión de iones y previene el daño de la mucosa mediante macromoléculas como la pepsina. La producción de moco se estimula por las prostaglandinas E2 e I2, que también inhiben directamente la secreción gástrica de ácido por las células parietales. En consecuencia, el alcohol, la aspirina y otros medicamentos que inhiben la formación de prostaglandinas disminuyen la secreción de moco y predisponen al desarrollo de una enfermedad acidopéptica. Una segunda parte importante de la defensa normal de la mucosa es la secreción de iones bicarbonato por células epiteliales gástricas superfi ciales. El bicarbonato neutraliza el ácido en la región de las células mucosas y en consecuencia aumenta el ph y previene el daño mediado por ácido. En la fi gura 36-1 se delinean la justifi cación y las bases farmacológicas para el tratamiento de las enfermedades acidopépticas. Se utilizan más comúnmente los inhibidores de la bomba de protón, seguidos de los antagonistas del receptor H2 de histamina. INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTÓN Química; mecanismo de acción; farmacología. Los supresores más potentes de la secreción gástrica de ácido son los inhibidores de la H_,K_-ATPasa gástrica (bomba protónica) (fi g. 36-2A). A las dosis usuales, estos medicamentos disminuyen la producción diaria de ácido (basal y estimulada) 80 a 95%. Se dispone para uso clínico de cinco inhibidores de la bomba de protón: omeprazol (PRILOSEC, RAPINEX, ZEGERID) y su isómero S, esomeprazol (NEXIUM), lansoprasol (PREVACID), rabeprazol (ACIPHEX) y pantoprazol (PROTONIX). Estos fármacos tienen sustituciones diferentes en sus grupos piridina, benzimidazol, o ambos, pero son notablemente similares en sus propiedades farmacológicas (véase Apéndice II). El omeprazol es una combinación racémica de isómeros R y S; el isómero S, esomeprazol (omeprazol S), se elimina menos rápidamente que el omeprazol R, lo que en teoría proporciona una ventaja terapéutica por el incremento de la semivida. A pesar de las afi rmaciones al contrario, todos los inhibidores de la bomba de protón tienen una efi cacia equivalente a dosis comparables. Los inhibidores de la bomba de protón son profármacos que requieren activarse en un ambiente ácido. Una vez que se absorben a la circulación sistémica, el profármaco se difunde a las células parietales del estómago y se acumula en los

4 canalículos secretorios de ácido. En este sitio, es activado por la formación de una sulfenamida tetracíclica catalizada por protón (fi g. 36-2), que atrapa el fármaco de tal manera que no puede retrodifundirse a través de la membrana canalicular. A continuación, la forma activada se une de manera covalente con grupos sulfhidrilo de cisteínas en la H+,K+- ATPasa, inactivando de manera irreversible la molécula de la bomba. La secreción de ácido sólo se reanuda después de sintetizarse e insertarse moléculas de la bomba en la membrana luminal, proporcionando una supresión prolongada (hasta 24 a 48 h) de la secreción de ácido, a pesar de las semividas en plasma mucho más cortas (0.5 a 2 h) de los compuestos originales. Debido a que bloquean el paso fi nal de la producción de ácido, los inhibidores de la bomba de protón son efi caces para suprimir el ácido prescindiendo de otros factores estimulantes. A fi n de evitar la degradación de los inhibidores de la bomba de protón por el ácido en la luz gástrica, las formas posológicas orales se proporcionan en diferentes formulaciones: 1) fármacos con cubierta entérica incluidos en cápsulas de gelatina (omeprazol, esomeprazol y lansoprazol); 2) gránulos con cubierta entérica en polvo para suspensión (lansoprazol); 3) tabletas con cubierta entérica (pantoprazol, rabeprazol y omeprazol), y 4) fármaco en polvo combinado con bicarbonato de sodio (omeprazol). Las tabletas de liberación tardía y de cubierta entérica sólo se disuelven en un ph alcalino, en tanto que la combinación de omeprazol con bicarbonato de sodio simplemente neutraliza el ácido gástrico; ambas estrategias mejoran de manera importante la biodisponibilidad oral de estos medicamentos lábiles al ácido. Hasta fecha reciente, el requerimiento de una cubierta entérica implicaba un desafío para proporcionar inhibidores de la bomba de protón a pacientes en quienes no se dispone de la vía oral de administración (Freston et al., 2003). Estos enfermos y en los que es necesario suprimir de inmediato el ácido pueden tratarse en la actualidad por vía parenteral con pantoprazol o lansoprazol, ambos aprobados para administración intravenosa en Estados Unidos. Un bolo intravenoso aislado de 80 mg de pantoprazol inhibe la producción de ácido un 80 a 90% en el transcurso de una hora y esta inhibición persiste hasta 21 h, lo que permite que la dosifi cación una vez al día proporcione el grado deseado de hipoclorhidria. La dosis de pantoprazol intravenoso para la enfermedad por refl ujo gastroesofágico aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos es de 40 mg/día hasta 10 días. Se utilizan dosis más altas (p. ej., 160 a 240 mg en dosis divididas) para el tratamiento de padecimientos hipersecretorios como el síndrome de Zollinger-Ellison. En Europa, pero no en Estados Unidos, se dispone de una formulación intravenosa de esomeprazol. Farmacocinética. Debido a que la activación del fármaco requiere un ph ácido en los canalículos ácidos de las células parietales y tomando en cuenta que el alimento estimula la producción de ácido, como ideal, estos medicamentos deben proporcionarse alrededor de 30 min antes de las comidas. La administración concurrente de alimento puede reducir un poco el índice de absorción de los inhibidores de la bomba de protón, pero se piensa que este efecto no es clínicamente importante. Cabría

5 predecir que el uso concomitante de otros fármacos que inhiben la secreción de ácido, como los antagonistas del receptor H2, disminuyan la 970 Sección VI / Medicamentos que afectan la función gastrointestinal efectividad de los inhibidores de la bomba de protón, pero se desconoce la importancia clínica de esta posible interacción. Una vez que los inhibidores de la bomba de protón se encuentran en el intestino delgado, se absorben con rapidez, se unen de manera muy intensa a proteínas y se metabolizan extensamente por citocromo p450 (cytochrome P450, CYP) hepático, en particular CYP2C19 y CYP3A4. Se identifi caron varias formas de CYP2C19. Es más probable que los asiáticos, en comparación con los caucásicos o los afroestadounidenses, tengan el genotipo CYP2C19 que se correlaciona con el metabolismo lento de inhibidores de la bomba de protón (23 comparado con 3%, respectivamente), un hecho que se ha sugerido que contribuye a la efi cacia, toxicidad, o ambas, más alta en este grupo étnico (Dickson y Stuart, 2003). Aunque el genotipo CYP2C19 se correlaciona con la magnitud de la supresión gástrica de ácido por inhibidores de la bomba de protón en pacientes con enfermedad por refl ujo gastroesofágico, no se ha comprobado que el genotipo CYP2C19 prediga la efi cacia clínica de estos medicamentos (Chong y Ensom, 2003). Debido a que no todas las bombas o todas las células parietales se activan de manera simultánea, la supresión máxima de la secreción de ácido requiere varias dosis de inhibidores de la bomba de protón. Por ejemplo, tal vez se necesiten dos a cinco días de tratamiento con dosis una vez al día a fi n de lograr la inhibición del 70% de las bombas de protón que se observa en estado constante (Wolfe y Sachs, 2000). Con mayor frecuencia, la dosifi cación inicial (p. ej., dos veces al día) reducirá el tiempo para obtener la inhibición plena pero aún no se comprueba que mejore el resultado fi nal del paciente. Debido a que la inhibición de la bomba de protón es irreversible, se suprimirá la secreción de ácido durante 24 a 48 h, o más, hasta que se sintetizan nuevas bombas de protón y se incorporan en la membrana luminal de las células parietales. La insufi ciencia renal crónica no causa acumulación del medicamento con la dosifi cación una vez al día de inhibidores de la bomba de protón. Las afecciones hepáticas reducen sustancialmente la depuración de esomeprazol y lansoprazol. En consecuencia, se recomienda reducir la dosis de esomeprazol en pacientes con hepatopatía grave y debe considerarse el lansoprazol. Efectos adversos e interacciones farmacológicas. Los inhibidores de la bomba de protón suelen causar notablemente pocos efectos adversos. Las acciones secundarias más comunes son náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, fl atulencia y diarrea. Se han publicado asimismo miopatía subaguda, artralgias, cefaleas y exantemas cutáneos. Como se comentó, los inhibidores de la bomba de protón son metabolizados por CYP hepático, y en consecuencia pueden interferir con la eliminación de otros fármacos que se depuran por esta vía. Se ha observado que los inhibidores de la bomba de protón interactúan con warfarina (esomeprazol, lansoprazol, omeprazol y rabeprazol), diazepam (esomeprazol y omeprazol) y ciclosporina (omeprazol y rabeprazol). Entre los inhibidores de la bomba de protón, sólo el omeprazol inhibe CYP2C19 (y en consecuencia disminuye la depuración de disulfi ram, fenitoína y otros medicamentos) e induce la expresión de CYP1A2 (incrementando en consecuencia la depuración de imipramina, varios medicamentos antipsicóticos, tacrina y teofi lina). El tratamiento prolongado con omeprazol disminuye la absorción de vitamina B12, pero aún no se aclara la importancia clínica de este efecto. La pérdida de acidez gástrica también suele afectar la biodisponibilidad de medicamentos, ketoconazol, ésteres de ampicilina y sales de hierro. Es mucho más frecuente y grave la hipergastrinemia con inhibidores de la bomba de protón que con antagonistas del receptor H2 y Figura Inhibidores de la bomba de protón. A, Inhibidores de la H_,K_-ATPasa gástrica (bomba de protón). B, Conversión de omeprazol en una sulfenamida en los canalículos secretorios ácidos de las células parietales. La sulfenamida interactúa de manera covalente

6 con grupos sulfhidrilo en la bomba de protón e inhibe así de manera irreversible su actividad. Los otros tres inhibidores de la bomba de protón sufren conversiones análogas. Capítulo 36 / Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad por refl ujo gastroesofágico 971 aproximadamente en 5 a 10% de quienes utilizan omeprazol por tiempo prolongado ocurren valores de gastrina _500 ng/l. La hipergastrinemia puede predisponer a hipersecreción de rebote del ácido gástrico cuando se suspende el tratamiento (véase más adelante en este capítulo) y asimismo promover el crecimiento de tumores gastrointestinales. En ratas, la administración prolongada de inhibidores de la bomba de protón causa hiperplasia de células parecidas a enterocromafi nes y el desarrollo de tumores gástricos carcinoides. Aunque las concentraciones de gastrina observadas en ratas son casi diez veces más altas de las que se observan en el hombre, preocupa este hallazgo por la posibilidad de complicaciones similares de los inhibidores de la bomba de protón en el hombre, en quien no existe una prueba inequívoca. Los inhibidores de la bomba de protón tienen un registro de seguimiento de 25 años aproximadamente de uso en todo el mundo sin que hayan surgido preocupaciones mayores sobre su seguridad (Klinkenberg-Knol et al., 1994; Kuipers y Meuwissen, 2000). Usos terapéuticos. Los inhibidores de la bomba de protón se utilizan principalmente para promover la cicatrización de úlceras gástricas y duodenales y tratar la enfermedad por refl ujo gastroesofágico (gastroesophageal refl ux disease, GERD), incluida esofagitis erosiva, complicada o que no responde al tratamiento con antagonistas del receptor H2. Los inhibidores de la bomba de protón también son los fármacos fundamentales en el tratamiento de estados hipersecretorios patológicos, incluido el síndrome de Zollinger-Ellison. El lansoprazol lo aprobó la FDA para el tratamiento y la prevención de recurrencias de úlceras gástricas relacionadas con fármacos antiinfl amatorios no esteroideos (nonsteroidal antiinfl ammatory drugs, NSAID) en pacientes que utilizan continuamente estos medicamentos. Además, todos los inhibidores de la bomba de protón están aprobados por la FDA para disminuir el riesgo de recurrencia de úlceras duodenales relacionadas con infecciones por H. pylori. Las aplicaciones terapéuticas de los inhibidores de la bomba de protón se comentan ampliamente más adelante en este capítulo en Trastornos acidopépticos específi cos y estrategias terapéuticas. Uso en niños. En niños, el omeprazol es seguro y efi caz en el tratamiento de la esofagitis erosiva y la enfermedad por refl ujo gastroesofágico (GERD). Los pacientes más jóvenes suelen tener mayor capacidad metabólica, lo que explica la necesidad de dosis más altas de omeprazol por kilogramo en niños comparados con adultos. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2 La descripción del bloqueo selectivo del receptor H2 de histamina fue un acontecimiento sobresaliente en el tratamiento de la enfermedad acidopéptica (Black, 1993). Antes que se dispusiera de antagonistas del receptor H2, el cuidado estándar incluía simplemente neutralizar el ácido en la luz gástrica, por lo general con resultados inadecuados. El antecedente prolongado de seguridad y efi cacia con antagonistas del receptor H2 dio lugar fi nalmente a que se dispusiera de estos medicamentos sin prescripción. Sin embargo, en la práctica clínica los inhibidores de la bomba de protón están sustituyendo cada vez más a los antagonistas del receptor H2.

7 Química; mecanismos de acción; farmacología. Los antagonistas del receptor H2 inhiben la producción de ácido por competencia reversible de la unión de histamina a los receptores H2 en la membrana basolateral de las células parietales. En Estados Unidos se dispone de cuatro antagonistas del receptor H2 diferentes, que varían principalmente en su farmacocinética (véase Apéndice II) y propensión a interacciones farmacológicas (fi g. 36-3): cimetidina (TAGAMET), ranitidina (ZANTAC), famotidina (PEPCID) y nizatidina (AXID). Estos medicamentos son menos potentes que los inhibidores de la bomba de protón pero, no obstante, suprimen alrededor del 70% la secreción gástrica de ácido durante 24 h. Los antagonistas del receptor H2 inhiben de manera predominante la secreción basal de ácido, lo que explica su efi cacia en la supresión de la secreción nocturna de ácido. Debido a que el determinante más importante de la cicatrización de una úlcera duodenal es el grado de acidez nocturna, en la mayor parte de los casos la terapéutica adecuada es la dosis nocturna de antagonistas del receptor H2. La ranitidina y la nizatidina también suelen estimular la motilidad GI, pero se desconoce la importancia clínica de tal efecto. Figura Histaminas y antagonistas del receptor H Sección VI / Medicamentos que afectan la función gastrointestinal Se dispone de los cuatro antagonistas del receptor H2 para administración oral en productos para prescripción y sin receta; asimismo, de preparados intravenosos e intramusculares de cimetidina, ranitidina y famotidina. Cuando no existe la opción de la vía oral o nasogástrica, es posible administrar estos medicamentos en bolos intravenosos intermitentes o mediante venoclisis continua (cuadro 36-1). Esta última controla mejor el ph gástrico, pero no se ha comprobado que sea más efi caz para prevenir una hemorragia clínicamente importante en pacientes graves. Farmacocinética. Los antagonistas del receptor H2 se absorben rápidamente después de administrarlos por vía oral, y alcanzan concentraciones séricas máximas en el transcurso de 1 a 3 h. La absorción puede estimularse por alimento o disminuirse con antiácidos, pero probablemente estos efectos no tienen importancia clínica. Se obtienen con rapidez valores terapéuticos después de las dosis intravenosas y se conservan durante 4 a 5 h (cimetidina), 6 a 8 h (ranitidina) o 10 a 12 h (famotidina). A diferencia de los inhibidores de la bomba de protón, sólo un porcentaje pequeño de antagonistas del receptor H2 se une a proteínas. Cantidades pequeñas (_10 a casi 35%) de estos medicamentos se metabolizan en el hígado, pero una afección hepática no es en sí misma una indicación para ajustar las dosis. Estos fármacos y sus metabolitos se excretan a través de los riñones por fi ltración y secreción tubular renal y es importante reducir las dosis de antagonistas del receptor H2 en pacientes con disminución de la depuración de creatinina. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no depuran cantidades importantes de estos medicamentos. Reacciones adversas e interacciones farmacológicas. Igual que los inhibidores de la bomba de protón, los antagonistas del receptor H2 suelen tolerarse bien, con una incidencia baja (_3%) de efectos adversos. Las acciones secundarias suelen ser menores e incluyen diarrea, dolor de cabeza, somnolencia, fatiga, dolor muscular y estreñimiento; las menos comunes comprenden las que afectan el SNC (confusión, delirio, alucinaciones, lenguaje farfullante y dolores de cabeza), que ocurren principalmente con la administración intravenosa de estos medicamentos o en personas de edad avanzada. El uso de cimetidina en dosis altas por tiempo prolongado (en la actualidad es raro su empleo clínico)

8 disminuye la unión de la testosterona al receptor de andrógeno e inhibe una CYP que hidroxila estradiol. Clínicamente, estos efectos pueden causar galactorrea en mujeres y ginecomastia, disminución de la cuenta de espermatozoides e impotencia en varones. Diversos informes asociaron antagonistas del receptor H2 con varias discrasias sanguíneas, incluida trombocitopenia. Los antagonistas del receptor H2 cruzan la placenta y se eliminan por la leche materna. Aunque estos fármacos no se han acompañado de un riesgo teratogénico palpable, conviene ser cauteloso cuando se utilizan en el embarazo (véase más adelante en este capítulo). Todos los medicamentos que inhiben la secreción gástrica de ácido pueden alterar el índice de absorción y la biodisponibilidad subsecuente de antagonistas del receptor H2 (véase Antiácidos más adelante en este capítulo). Las interacciones farmacológicas con antagonistas del receptor H2 ocurren principalmente con cimetidina y su uso ha disminuido notablemente. La cimetidina inhibe la CYP (p. ej., CYP1A2, CYP2C9 y CYP2D6) y por consiguiente puede aumentar las concentraciones de diversos medicamentos que son sustratos para estas enzimas. La ranitidina también interactúa con las CYP hepáticas, pero con una afi nidad de sólo 10% de la cimetidina; en consecuencia, la ranitidina apenas interfi ere con el metabolismo hepático de otros fármacos. La famotidina y la nizatidina son incluso más seguras a este respecto, sin interacciones farmacológicas signifi cativas mediadas por inhibición de la CYP hepática. El uso concomitante de antagonistas del receptor H2 puede incrementar ligeramente la concentración sanguínea de alcohol, pero no es probable que sea clínicamente importante. Usos terapéuticos. Las principales indicaciones terapéuticas de antagonistas del receptor H2 son promover la cicatrización de úlceras gástricas y duodenales, tratar la GERD no complicada y prevenir la ocurrencia de úlceras por estrés. En Trastornos acidopépticos específi cos y estrategias terapéuticas, más adelante en este capítulo, se proporciona información adicional sobre las aplicaciones terapéuticas de los antagonistas del receptor H2. TOLERANCIA Y REBOTE DE LOS MEDICAMENTOS SUPRESORES DE ÁCIDO Se ha descrito bien tolerancia a los efectos supresores de ácido de los antagonistas del receptor H2 y tal vez explica la disminución del efecto terapéutico con la administración continua del medicamento (Sandevik et al., 1997). Es posible desarrollar tolerancia en el transcurso de tres días de iniciada la terapéutica y ser resistente al incremento posológico. En ocasiones la disminución de la sensibilidad a estos fármacos resulta del efecto de la hipergastrinemia secundaria a la estimulación de la liberación de histamina por células parecidas a enterocromafi nes (ECL). Los inhibidores de la bomba de protón no causan este fenómeno, a pesar de aumentos incluso mayores de la gastrina endógena, probablemente porque su sitio de acción es distal al efecto de la histamina en la liberación de ácido. Por otra parte, cuando se discontinúa cualesquiera de estas clases de medicamentos, puede haber Cuadro 36-1 Dosis intravenosas de antagonistas del receptor H2 CIMETIDINA RANITIDINA FAMOTIDINA Bolo intermitente 300 mg cada 6-8 h 50 mg cada 6-8 h 20 mg cada 12 h Venoclisis continua mg/h mg/h mg/h Capítulo 36 / Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad por refl ujo gastroesofágico 973

9 incrementos de rebote de la secreción de ácido que indican posiblemente cambios en la función y justifi can una disminución gradual del fármaco o sustitución con alternativas (p. ej., antiácidos) en pacientes con riesgo. FÁRMACOS QUE INCREMENTAN LA DEFENSA DE LA MUCOSA Análogos de la prostaglandina: misoprostol Química; mecanismo de acción; farmacología. La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) son las principales prostaglandinas que sintetiza la mucosa gástrica. Se unen al receptor EP3 en células parietales (véase cap. 26) y estimula la vía Gi, y en consecuencia disminuyen el AMP cíclico intracelular y la secreción gástrica de ácido. La PGE2 también puede prevenir la lesión gástrica por efectos citoprotectores que incluyen estimulación de la secreción de mucina y bicarbonato y aumento del fl ujo sanguíneo de la mucosa. Aunque en animales de laboratorio dosis más pequeñas de las necesarias para suprimir el ácido suelen proteger la mucosa gástrica, en el hombre no se ha demostrado lo mismo de manera convincente; al parecer, el efecto clínicamente más importante es la supresión de ácido (Wolfe y Sachs, 2000). Debido a que los NSAID disminuyen la formación de prostaglandinas por inhibición de la ciclooxigenasa, los análogos sintéticos de la prostaglandina proporcionan una conducta lógica para reducir el daño de la mucosa inducido por NSAID (véase más adelante en este capítulo). El misoprostol (15-desoxi-16-hidroxi-16-metil-PGE1; CYTOTEC) es un análogo sintético de la prostaglandina E1. Las modifi - caciones estructurales incluyen un grupo éster metilo adicional en C1 que aumenta la potencia y duración del efecto antisecretorio, transferencia de un grupo hidroxilo de C15 a C16, y adición de un grupo metilo que aumenta la bioactividad oral, la duración de la acción antisecretoria y la seguridad. El grado de inhibición de la secreción gástrica de ácido por misoprostol se relaciona directamente con la dosis; las orales de 100 a 200 µg inhiben de manera signifi cativa la secreción basal de ácido (hasta 85 a 95%) o la estimulada por alimento (inhibición hasta 75 a 85%). La dosis usual que se recomienda para la profi laxia de úlceras es de 200 µg cuatro veces al día. Farmacocinética. El misoprostol se absorbe rápidamente después de su administración oral y a continuación se desesterifi ca en forma rápida y extensa para formar ácido de misoprostol, el metabolito principal y activo del medicamento. Parte de esta conversión suele ocurrir en las células parietales. Una dosis aislada inhibe la producción de ácido en el transcurso de 30 min; el efecto terapéutico llega al máximo a los 60 a 90 min y dura hasta 3 h. El alimento y los antiácidos disminuyen el índice de absorción del misoprostol, lo que retrasa y disminuye las concentraciones máximas del metabolito activo en plasma. El ácido libre se excreta sobre todo por la orina, con una semivida de eliminación de 20 a 40 min aproximadamente. Efectos adversos. Hasta en 30% de pacientes que reciben misoprostol ocurre diarrea, con dolor del abdomen y cólicos, o sin ellos. Al parecer se relacionan con la dosis y de manera característica se inician en el transcurso de las dos primeras semanas de iniciar la terapéutica y suelen resolverse de manera espontánea en el transcurso de una semana; en

10 casos más graves o prolongados tal vez sea necesario discontinuar el medicamento. El misoprostol puede causar exacerbaciones clínicas de enfermedades infl amatorias del intestino (véase cap. 38) y debe evitarse en pacientes con estos trastornos. Está contraindicado durante el embarazo porque puede aumentar la contractilidad uterina. Usos terapéuticos. El misoprostol está aprobado por la FDA para prevenir la lesión de la mucosa inducida por fármacos antiinfl amatorios no esteroideos (NSAID). Sin embargo, rara vez se utiliza por sus efectos adversos y la inconveniencia de la dosifi cación cuatro veces al día. Se utilizan asimismo inhibidores de la bomba de protón y antagonistas del receptor H2 a fi n de disminuir los efectos secundarios gastrointestinales de los NSAID, pero sólo el lansoprazol está aprobado por la FDA para esta indicación. SUCRALFATO Química; mecanismo de acción; farmacología. Cuando existe daño inducido por ácido, la hidrólisis de proteínas de la mucosa mediada por pepsina contribuye a erosiones y ulceraciones de la mucosa. Este proceso puede inhibirse mediante polisacáridos sulfatados. El sucralfato (CARAFATE) es el octasulfato de sacarosa al que se añadió Al(OH)3. En un ambiente ácido (ph _4), el sucralfato se somete a un enlace transversal (entrecruzamiento) extenso para producir un polímero viscoso, adherente, que se fi ja en las células epiteliales y los cráteres de úlceras hasta por 6 h después de una dosis aislada. Además de inhibir la hidrólisis de proteínas de la mucosa por la pepsina, el sucralfato puede tener efectos citoprotectores adicionales, que incluyen estimulación de la producción local de prostaglandinas y factor de crecimiento epidérmico. El sucralfato también une sales biliares; en consecuencia, algunos clínicos lo utilizan para tratar pacientes con síndrome de esofagitis o gastritis biliar (cuya existencia es motivo de controversia). Usos terapéuticos. En los últimos años disminuyó el uso del sucralfato para el tratamiento de la enfermedad acidopéptica. No obstante, debido a que el aumento del ph gástrico puede ser un factor en el desarrollo de neumonía nosocomial en pacientes graves, el sucralfato puede tener una ventaja sobre los inhibidores de la bomba de protón y los antagonistas del receptor H2 para la profi laxia de úlceras por estrés (véase más adelante en este capítulo). Debido a su mecanismo de acción único, el sucralfato también suele utilizarse en varios otros padecimientos que se acompañan de infl amación/ulce- 974 Sección VI / Medicamentos que afectan la función gastrointestinal ración de la mucosa que tal vez no respondan a la supresión de ácido, incluida mucositis oral (úlceras por radiación y aftosas) y gastropatía por refl ujo biliar. Asimismo, se ha utilizado sucralfato por enema rectal en proctitis por radiación y úlceras rectales solitarias. Debido a que el sucralfato se activa por ácido, debe tomarse con el estómago vacío 1 h antes de las comidas. Es necesario evitar la administración de antiácidos en el transcurso de 30 min después de una dosifi cación; la usual es 1 g cuatro veces al día (en una úlcera duodenal activa) o 1 g dos veces al día (para el tratamiento de sostén). Efectos adversos. El efecto secundario más común del sucralfato es estreñimiento (alrededor del 2%). Ya que puede absorberse un poco de

11 aluminio, es necesario evitar este medicamento en pacientes con insufi - ciencia renal que tienen el riesgo de sobrecarga de aluminio. Asimismo, en estos enfermos no deben combinarse antiácidos que contienen aluminio con sucralfato. Este último forma una capa viscosa en el estómago que puede inhibir la absorción de otros medicamentos, entre los que se incluyen fenitoína, digoxina, cimetidina, ketoconazol y antibióticos de la fl uoroquinolona. En consecuencia, el sucralfato debe tomarse cuando menos 2 h después de administrar otros fármacos. La naturaleza pegajosa del gel viscoso que produce el sucralfato en el estómago también puede propiciar bezoares en algunos pacientes, en particular en quienes presentan gastroparesia subyacente. ANTIÁCIDOS Aunque consagrados por tradición, los antiácidos se han sustituido en gran parte por medicamentos más efi caces y convenientes. No obstante, los pacientes continúan utilizándolos para una diversidad de indicaciones y es importante que la profesión médica conozca un poco su farmacología (véase cuadro 36-2 para una comparación de los preparados antiácidos de uso común). Muchos factores, que incluyen buen sabor, determinan la efectividad y elección del antiácido. Aunque el bicarbonato de sodio neutraliza con efectividad el ácido, es muy hidrosoluble y se absorbe rápidamente en el estómago y las cargas de álcali y sodio pueden implicar un riesgo en pacientes con insufi ciencia cardíaca o renal. Según el tamaño de la partícula y la estructura del cristal, el CaCO3 neutraliza con rapidez y efectividad el H_ gástrico, pero la liberación de CO2 por el bicarbonato o antiácidos que lo contienen suele causar eructos, náuseas, disfunción abdominal y fl atulencia. El calcio también puede inducir secreción de ácido por rebote, que requiere una administración más frecuente. Las combinaciones de hidróxido de Mg2_ (que reaccionan rápidamente) y Al3_ (de reacción lenta) proporcionan Cuadro 36-2 Composición y capacidades de neutralización de preparados antiácidos populares CAPACIDAD NEUTRALIZANTE PRODUCTO Al(OH)3 * Mg(OH)2 * CaCO3 * SIMETICONA* DE ÁCIDO Tabletas Gelusil Melox de disolución rápida Mylanta de doble potencia Riopan plus de doble potencia Magaldrate, Rolaids ricos en calcio Tums EX Líquidos Melox TC Leche de magnesia Mylanta de potencia máxima Riopan Magaldrate, *Contenido, miligramos por tableta o por 5 ml. Capacidad neutralizante de ácido, miliequivalentes por tableta o por 5 ml. En Estados Unidos el mercado de antiácidos es en líquido. La tendencia actual de utilizar nuevamente nombres comerciales bien conocidos para introducir nuevos productos que contienen un ingrediente activo diferente al esperado es una causa de confusión que puede representar un peligro para los pacientes. Los expertos en seguridad en medicamentos recomiendan a los clínicos referirse al ingrediente activo aunado al nombre (marca) comercial cuando seleccionan productos sin prescripción (populares).

12 Capítulo 36 / Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad por refl ujo gastroesofágico 975 una capacidad de neutralización relativamente equilibrada y sostenida y muchos expertos las prefi eren. El megaldrato es un complejo de hidroximagnesio de aluminato que se convierte rápidamente con el ácido gástrico en Mg(OH)2 y Al(OH)3 que se absorben mal y en consecuencia proporciona un efecto antiácido sostenido. Aunque en teoría las combinaciones fi jas de magnesio y aluminio contrarrestan entre sí sus efectos adversos en el intestino (el Al3_ puede relajar el músculo liso del estómago y producir retraso del vaciamiento gástrico y estreñimiento, en tanto que el Mg2_ tiene los efectos opuestos), en la práctica no siempre se logra este equilibrio. En muchos preparados antiácidos se incluye simeticona, un agente tensoactivo que puede disminuir la formación de espuma y en consecuencia el refl ujo esofágico. Sin embargo, otras combinaciones fi jas, en particular las que incluyen aspirina, que se venden para indigestión ácida son elecciones irracionales, potencialmente inseguras, en pacientes predispuestos a úlceras gastroduodenales y no deben utilizarse. La efi cacia relativa de los preparados antiácidos se expresa en miliequivalentes de capacidad de neutralización del ácido (defi nida como la cantidad de HCl 1N, expresada en miliequivalentes, que puede llevar a un ph de 3.5 en el transcurso de 15 min); según los requerimientos de la FDA, los antiácidos deben tener una capacidad de neutralización cuando menos de 5 meq por dosis. Debido a las discrepancias entre las capacidades de neutralización in vitro e in vivo, en la práctica las dosis del antiácido se ajustan simplemente para aliviar los síntomas. En úlceras no complicadas, se administran antiácidos por vía oral 1 a 3 h después de las comidas y al acostarse. Este régimen, que proporciona alrededor de 120 meq de una combinación de Mg-Al por dosis, puede ser casi tan efi caz como la dosifi cación convencional con un antagonista del receptor H2. En síntomas graves o refl ujo no controlado, pueden administrarse antiácidos con tanta frecuencia como 30 a 60 min. En general, los antiácidos deben proporcionarse en forma de suspensión, ya que probablemente tiene una capacidad de neutralización mayor que las formas posológicas en polvo o tabletas. Si se emplean estas últimas, deben masticarse muy bien para obtener un efecto máximo. Los antiácidos se eliminan del estómago vacío en 30 min aproximadamente. Sin embargo, la presencia de alimento es sufi ciente para elevar el ph gástrico casi a 5 alrededor de 1 h y prolongar los efectos neutralizantes de los antiácidos durante unas 2 a 3 horas. El grado de absorción de los antiácidos varía y en consecuencia sus efectos sistémicos. En general, casi todos estos medicamentos pueden elevar el ph urinario alrededor de una unidad de ph. Los antiácidos que contienen Al3_, Ca2_ o Mg2_ se absorben en forma menos completa que los que contienen NaHCO3. Cuando la función renal es normal, las acumulaciones moderadas de Al3_ y Mg2_ no implican ningún problema; sin embargo, en la insufi ciencia renal, el Al3_ absorbido puede contribuir a osteoporosis, encefalopatía y

13 miopatía proximal. Alrededor de 15% del Ca2_ que se administra por vía oral se absorbe y causa hipercalcemia pasajera. Aunque ello no es un problema en pacientes normales, la hipercalcemia tan pequeña como 3 a 4 g de CaCO3 al día puede ser problemática en enfermos con uremia. Con anterioridad, cuando se administraban dosis grandes de NaHCO3 y CaCO3 comúnmente con leche o crema para el tratamiento de la úlcera péptica, ocurría con frecuencia el síndrome de leche y alcalinos (alcalosis, hipercalcemia e insufi ciencia renal). En la actualidad es raro este síndrome y suele resultar del consumo prolongado de grandes cantidades de Ca2_ (cinco a 40 tabletas de 500 mg de carbonato de calcio al día) con leche. Los pacientes pueden ser asintomáticos o presentar el inicio insidioso de hipercalcemia, secreción reducida de hormona paratiroidea, retención de fosfato, precipitación de sales de Ca2_ en el riñón e insufi ciencia renal. Por la alteración del ph gástrico y urinario, los antiácidos pueden afectar varios medicamentos (p. ej., hormonas tiroideas, alopurinol y antimicóticos del imidazol), porque modifi can los índices de disolución y absorción, biodisponibilidad y eliminación renal. Los antiácidos de Al3_ y Mg2_ también son notables por su propensión a quelar otros fármacos que se encuentran en el tubo gastrointestinal (GI) y formar complejos insolubles que pasan a través del tubo GI sin absorberse. En consecuencia, suele ser prudente evitar la administración concurrente de antiácidos y medicamentos para absorción sistémica. Es posible evitar casi todas las interacciones administrando los antiácidos 2 h antes o después de proporcionar otros fármacos. OTROS SUPRESORES DE ÁCIDO Y CITOPROTECTORES Los antagonistas del receptor muscarínico M1 pirenzepina y telenzepina (véase cap. 7) pueden reducir la producción basal de ácido 40 a 50% y se han utilizado desde hace mucho tiempo para el tratamiento de pacientes con enfermedad ulcerosa péptica en otros países aparte de Estados Unidos. El receptor de acetilcolina (ACh) en la célula parietal en sí misma es del subtipo M3 y se piensa que estos fármacos suprimen la estimulación neural de la producción de ácido por acciones en los receptores M1 de ganglios intramurales (fi g. 36-1). Debido a su efi cacia relativamente mala, efectos secundarios anticolinérgicos importantes e indeseables y el riesgo de trastornos hematológicos (pirenzepina), rara vez se utilizan hoy en día. Con la esperanza de proporcionar un inicio de acción más rápido y una supresión sostenida del ácido, se están desarrollando para uso clínico inhibidores reversibles de la H_,K_-ATPasa gástrica (p. ej., el derivado de la pirrolopiridazina AKU517). Se estudian asimismo antagonistas del receptor de gastrina CCK2 en células parietales. Aún es necesario determinar la función precisa que tendrán estos agentes en el tratamiento de trastornos acidopépticos. 976 Sección VI / Medicamentos que afectan la función gastrointestinal En algunas partes de Asia se utiliza para el tratamiento de úlceras la rebamipida (ácido propiónico 2-[4-clorobenzoilamino]-

14 3[2{1H}-quinolinona-4-il]). Al parecer, tiene efecto citoprotector porque incrementa la generación de prostaglandinas en la mucosa gástrica y elimina especies de oxígeno reactivo. Asimismo, en Japón principalmente, se utiliza para el tratamiento de úlceras ecabet (GASTROM; ácido 12-sulfodehidroabiético monosódico), que al parecer aumenta la formación de PGE2 y PGI2. En Europa se ha utilizado con éxito moderado para el tratamiento de úlceras la carbenoxolona, un derivado del ácido glicirrízico que se encuentra en la raíz del orozuz. Aún no se aclara su mecanismo de acción exacto, pero es posible que altere la composición y cantidad de mucina. Desafortunadamente, la carbenoxolona inhibe la isoenzima tipo 1 de la deshidrogenasa de 11β -hidroxiesteroide, que protege al receptor mineralocorticoide de la nefrona distal de la activación por cortisol; en consecuencia, causa hipopotasiemia e hipertensión por activación excesiva del receptor mineralocorticoide (véase cap. 59). Los compuestos de bismuto (véase cap. 37) pueden ser tan efi caces como la cimetidina en pacientes con úlcera péptica y se prescriben con frecuencia combinados con antibióticos a fi n de erradicar H. pylori y evitar la recurrencia de úlceras. Los compuestos de bismuto se unen a la base de la úlcera, promueven la producción de mucina y bicarbonato y tienen efectos antibacterianos importantes. Estos fármacos son un componente importante de muchos regímenes anti-helicobacter (véase más adelante en este capítulo); sin embargo, dada la disponibilidad de medicamentos más efi caces, rara vez se utilizan compuestos de bismuto aislados como agentes citoprotectores. TRASTORNOS ACIDOPÉPTICOS ESPECÍFICOS Y ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS El éxito de los fármacos supresores de ácido en una diversidad de padecimientos depende críticamente de su capacidad para conservar el ph intragástrico arriba de un cierto blanco, por lo general un ph de 3 a 5; este blanco varía en cierto grado con la enfermedad que se trata (fi g. 36-4). Enfermedad por refl ujo gastroesofágico En Estados Unidos, es común la enfermedad por refl ujo gastroesofágico (GERD) y se estima que uno de cada cinco adultos tiene síntomas de pirosis o regurgitación gastroesofágica cuando menos una vez a la semana. Aunque casi todos los casos siguen un curso relativamente benigno, en algunas personas la GERD puede causar esofagitis erosiva grave cuyas secuelas importantes incluyen formación de estrecheces y metaplasia de Barrett (sustitución del epitelio escamoso por epitelio cilíndrico intestinal), que a su vez se acompaña de un riesgo pequeño pero importante de adenocarcinoma. Casi todos los síntomas de GERD indican los efectos lesivos del contenido acidopéptico del refl ujo en el epitelio esofágico y proporcionan la justifi cación para suprimir el ácido gástrico. Los objetivos de la terapéutica de la GERD son resolver completamente los síntomas y curar la esofagitis. A fi n de obtener estos objetivos, son claramente más efi caces los inhibidores de la bomba de protón que los antagonistas del receptor

15 H2. Los índices de cicatrización después del tratamiento durante cuatro y ocho semanas con inhibidores de la bomba de protón fl uctúan entre 80 y 90%, en tanto que las tasas de curación correspondientes con antagonistas del receptor H2 son de 50 a 75%, respectivamente. De hecho, los inhibidores de la bomba de protón son tan efi caces que se aconseja su uso empírico como un ensayo terapéutico en quienes se sospecha que la GERD tiene un sitio en la patogénesis de los síntomas. Debido al espectro clínico amplio asociado con la GERD, la conducta terapéutica se adapta mejor a la gravedad de cada paciente (fi g. 36-5). En general, la dosis óptima para cada enfermo se determina basándose en el control del síntoma y no se recomienda medir rutinariamente el ph esofágico para guiar la dosifi cación. Las estrecheces que acompañan a la GERD también responden mejor a inhibidores de la bomba Figura Éxito comparativo del tratamiento con inhibidores de la bomba de protón y antagonistas del receptor H2. Los datos muestran los efectos de un inhibidor de la bomba de protón (administrado una vez al día) y un antagonista del receptor H2 (proporcionado dos veces al día) para elevar el ph gástrico a los límites blanco (es decir, ph 3 en úlceras duodenales, ph 4 en GERD y ph 5 en la erradicación de H. pylori con antibióticos). (Adaptado de Wolfe y Sachs, 2000, con autorización.) Capítulo 36 / Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad por refl ujo gastroesofágico 977 de protón que a los antagonistas del receptor H2; de hecho, el uso de los primeros reduce la necesidad de dilataciones esofágicas. Por desgracia, una de las otras complicaciones de la GERD, el esófago de Barrett, al parecer es más resistente al tratamiento, ya que se ha demostrado de manera convincente que ni la supresión de ácido ni la cirugía antirrefl ujo producen regresión de la metaplasia o disminuyen la incidencia de tumores. En el cuadro 36-3 se incluye una lista de los resúmenes para el tratamiento de la GERD con inhibidores de la bomba de protón y antagonistas del receptor H2 de histamina. Aunque algunos pacientes con síntomas leves de la enfermedad pueden tratarse con dosis nocturnas de antagonistas del receptor H2, suelen requerirse dosis dos veces al día. Los antiácidos sólo se recomiendan para enfermos con episodios leves, poco frecuentes, de pirosis. En general, los medicamentos procinéticos (véase cap. 37) no son particularmente útiles para la GERD, sea solos o combinados con medicamentos que suprimen ácido. La GERD es un padecimiento crónico que requiere tratamiento por tiempo prolongado. Algunos expertos aconsejan métodos de disminución gradual que intentan conservar la remisión sintomática disminuyendo la dosis del inhibidor de la bomba de protón o cambiándolo a un antagonista del receptor H2. Otros expertos sugieren un tratamiento intermitente por demanda con inhibidores de la bomba de protón para alivio sintomático en pacientes que respondieron al inicio pero continúan presentando síntomas. Sin embargo, muchos enfermos seguirán necesitando inhibidores de la bomba de protón y varios estudios sugieren que estos medicamentos son mejores que los antagonistas del receptor H2 para conservar la remisión en la enfermedad por refl ujo gastroesofágico

16 (GERD). Síntomas graves y ácido intercurrente nocturno. En pacientes con síntomas graves de manifestaciones extraintestinales de la GERD, quizá Figura Lineamientos generales para el tratamiento médico de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD). Sólo se muestran los medicamentos que suprimen la producción de ácido o lo neutralizan. (Adaptado de Wolfe y Sachs, 2000, con autorización.) Cuadro 36-3 Regímenes farmacológicos antisecretorios para el tratamiento y sostén de la enfermedad por refl ujo gastroesofágico (GERD) FÁRMACO DOSIS Antagonistas del receptor H2 Cimetidina 400*/800* mg bid Famotidina 20/40 mg bid Nizatidina 150*/300* mg bid Ranitidina 150/300 mg bid Inhibidores de la bomba de protón Esomeprazol 20/40 mg diarios/40* mg bid Lansoprazol 30*/60* mg diarios/30* mg bid Omeprazol 20/40* mg diarios/20* mg bid Pantoprazol 40/80* mg diarios/40* mg bid Rabeprazol 20/40* mg diarios/20* mg bid bid, dos veces al día. *Señala uso no indicado en la etiqueta. 978 Sección VI / Medicamentos que afectan la función gastrointestinal sea necesario administrar dos veces al día un inhibidor de la bomba de protón. Sin embargo, es difícil, si no imposible, que los pacientes se tornen aclorhídricos (incluso con dosis dos veces al día de inhibidores de la bomba de protón) y dos terceras partes o más de los enfermos continuarán produciendo ácido, en particular por las noches. Este fenómeno, llamado ácido intercurrente nocturno, se ha relacionado como una causa de los síntomas resistentes en algunos pacientes con enfermedad por refl ujo gastroesofágico. Sin embargo, las disminuciones del ph gástrico por la noche durante el tratamiento en general no se acompañan de refl ujo ácido al esófago, y la justifi cación de la supresión de la secreción ácida nocturna (en caso de ser posible), está por establecerse. No obstante, los pacientes que continúan con síntomas durante la administración dos veces al día de inhibidores de la bomba de protón suelen tratarse añadiendo un antagonista del receptor H2 por la noche. Si bien ello puede suprimir adicionalmente la producción de ácido, el efecto dura poco tiempo probablemente, como se describió, debido al desarrollo de tolerancia (Fackler et al., 2002). Tratamiento de las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad por refl ujo gastroesofágico (GERD). Con pruebas de grado variable, se ha relacionado el refl ujo de ácido con una diversidad de síntomas atípicos, incluyendo dolor torácico no cardíaco, asma, laringitis, tos crónica y otros padecimientos de oídos, nariz y garganta. En algunos enfermos con estos trastornos se han utilizado con cierto éxito inhibidores de la bomba de protón, por lo general en dosis más altas y por periodos más prolongados que los que se utilizan en pacientes con síntomas más clásicos de enfermedad por refl ujo gastroesofágico. Enfermedad por refl ujo gastroesofágico y embarazo. Se estima que en 30 a 50% de los embarazos ocurre pirosis, con una incidencia de casi 80% en algunas poblaciones (Richter, 2003). En la inmensa mayoría de los casos, la GERD se alivia poco después del parto y en consecuencia no representa la exacerbación de un padecimiento preexistente. No obstante, debido a su prevalencia alta y al hecho de que puede contribuir a las náuseas del embarazo, con frecuencia requiere tratamiento. La elección terapéutica en estos casos se complica por la escasez de datos sobre la mayor parte de los medicamentos de uso común. En general, casi todos los fármacos que se utilizan para el tratamiento de la GERD corresponden a la categoría B de la FDA, con excepción del omeprazol (categoría C de la FDA).

17 Los casos leves de GERD durante el embarazo deben tratarse de manera conservadora; se considera que los medicamentos de primera línea son los antiácidos o el sucralfato. Si persisten los síntomas, pueden utilizarse antagonistas del receptor H2 y en estos casos la ranitidina tiene el expediente de seguimiento mejor establecido. Los inhibidores de la bomba de protón se reservan para mujeres con síntomas rebeldes o enfermedad por refl ujo complicada. Se considera que en estas pacientes el lansoprazol es la elección preferida entre los inhibidores de la bomba de protón, según datos en animales y la experiencia disponible en mujeres embarazadas. Enfermedad ulcerosa péptica La fi siopatología de la enfermedad ulcerosa péptica se considera mejor como un desequilibrio entre los factores de defensa de la mucosa (bicarbonato, mucina, prostaglandina, óxido nítrico y otros péptidos y factores del crecimiento) y los lesivos (ácido y pepsina). En promedio, los pacientes con úlceras duodenales producen más ácido que los testigos, en particular por la noche (secreción basal). Aunque en enfermos con úlceras gástricas la producción de ácido es normal o incluso está disminuida, rara vez, si acaso, ocurren úlceras cuando no existe por completo ácido. En estos pacientes tal vez contribuyen a la lesión, por concentraciones relativamente más bajas de ácido, una defensa de la mucosa muy débil y la producción reducida de bicarbonato. H. pylori y medicamentos exógenos, como los fármacos antiinfl amatorios no esteroideos (NSAID), interactúan en formas complejas para producir una úlcera. Hasta 60% de las úlceras pépticas se acompañan de infección gástrica por H. pylori. Esta infección puede deteriorar la producción de somatostatina por células D y, con el tiempo, disminuir la inhibición de la producción de gastrina y dar por resultado un incremento de la producción de ácido y formación reducida de bicarbonato duodenal. Los NSAID también se acompañan con mucha frecuencia de úlceras pépticas (hasta en 60% de los pacientes, en particular los que presentan complicaciones como hemorragia). Al parecer, la lesión tópica por la presencia luminal del medicamento tiene un sitio menor en la patogénesis de estas úlceras, como lo indica el hecho de que estas lesiones pueden ocurrir con dosis muy bajas de aspirina (10 mg) o la administración parenteral de fármacos antiinfl amatorios no esteroideos. Por el contrario, los efectos de estos medicamentos son de mediación sistémica; el elemento crítico es la supresión de la forma constitutiva de ciclooxigenasa 1 (COX-1) en la mucosa y una disminución de la producción de las prostaglandinas citoprotectoras PGE2 y prostaglandina I2. En el cuadro 36-4 se resumen las recomendaciones actuales para la farmacoterapia de úlceras gastroduodenales. Los inhibidores de la bomba de protón alivian los síntomas de úlceras duodenales y promueven con mayor rapidez la cicatrización que los antagonistas del receptor H2, aunque las dos clases de medicamentos son muy efi caces en estos casos. La úlcera péptica es una enfermedad crónica y cabe esperar su recurrencia en el transcurso de un año en la mayoría de los pacientes que no reciben supresión profi láctica de ácido. Con el reconocimiento del sitio de H. pylori como un factor etiopatogénico mayor en gran parte de las úlceras pépticas (véase más adelante en este capítulo), la prevención de recaídas

18 se dirige a eliminar este microorganismo del estómago. En la actualidad, se utiliza principalmente la supresión prolongada de ácido, uno de los aspectos fundamentales de la prevención de úlceras en pacientes negativos a H. pylori o, en algunos casos, a fi n de prevenir al máximo recurrencias en enfermos que tuvieron complicaciones que ponen en peligro la vida. Claramente, el pantoprazol o el lansoprazol intravenoso es el tratamiento de elección en pacientes con úlceras agudas con hemorragia. El benefi cio teórico de la supresión máxima de ácido en estos casos es acelerar la cicatrización de la úlcera subyacente. Además, un ph gástrico más alto fomenta la formación del coágulo y retarda su disolución. Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori. H. pylori, un bacilo gramnegativo, se asocia con gastritis y el desarrollo subsecuente de úlceras gástricas y duodenales, adenocarcinoma gástrico y linfoma de células B del estómago (Suerbaum y Michetti, 2002). Debido al sitio crítico de H. pylori en la patogénesis de las úlceras pépticas, el cuidado Capítulo 36 / Farmacoterapia de la acidez gástrica, úlceras pépticas y enfermedad por refl ujo gastroesofágico 979 estándar en pacientes con úlceras gástricas o duodenales es la erradicación de esta infección. A condición de que los pacientes no estén tomando NSAID, esta estrategia suprime casi completamente el riesgo de recurrencia de la úlcera. También está indicado erradicar H. pylori en el tratamiento de linfomas del tejido linfoide asociado a la mucosa del estómago que pueden regresar signifi cativamente después de este tratamiento. Se han propuesto muchos regímenes para erradicar H. pylori. La revisión de la literatura basada en pruebas sugiere que el régimen ideal en estos casos debe proporcionar una tasa de curación cuando menos de 80%. En la selección de un régimen de erradicación infl uyen cinco consideraciones importantes (Graham, 2000) (cuadro 36-5). Primero, los regímenes con un antibiótico aislado son inefi caces para erradicar la infección por H. pylori y conducen a resistencia microbiana. El tratamiento combinado con dos o tres antibióticos (aunados a la terapéutica supresora de ácido) se acompaña de la tasa más alta de erradicación de H. pylori. Segundo, un inhibidor de la bomba de protón o un antagonista del receptor H2 aumentan signifi cativamente la efectividad de los regímenes de antibióticos para H. pylori que contienen amoxicilina y claritromicina. Tercero, al parecer es mejor un régimen de 10 a 14 días de tratamiento que los regímenes terapéuticos de lapsos más cortos; en Estados Unidos, suele preferirse un curso terapéutico de 14 días. Cuarto, la adaptabilidad defi ciente del paciente se relaciona con los efectos secundarios dependientes de los medicamentos, que presentan hasta la mitad de los pacientes que reciben regímenes con tres medicamentos, y la inconveniencia de regímenes con tres o cuatro fármacos administrados varias veces al día. Se dispone de empaques que combinan las dosis diarias en una unidad conveniente y pueden mejorar la adaptabilidad del paciente (cuadro 36-5). Finalmente, cada vez se reconoce más el surgimiento de resistencia a la claritromicina y el metronidazol como un factor importante

19 en el fracaso para erradicar H. pylori. La resistencia a la claritromicina se relaciona con mutaciones que impiden la unión de los antibióticos a los ribosomas del patógeno y es un fenómeno de todo o nada. En contraste, la resistencia al metronidazol es relativa más bien que absoluta y puede incluir varias adaptaciones por las bacterias. Cuando existen pruebas in vitro de resistencia al metronidazol, debe utilizarse amoxicilina en lugar de ese fármaco. En áreas con una frecuencia alta de resistencia a claritromicina y metronidazol, suele ser efi caz el régimen terapéutico con cuatro medicamentos durante 14 días (tres antibióticos combinados con un inhibidor de la bomba de protón). Úlceras relacionadas con fármacos antiinfl amatorios no esteroideos (NSAID). Quienes utilizan NSAID por tiempo prolongado tienen 2 a 4% de riesgo de presentar una úlcera sintomática, hemorragia gastrointestinal o perforación. Como ideal, en pacientes con una úlcera deben suspenderse absolutamente estos medicamentos. Cuando es necesario continuar el tratamiento, pueden considerarse inhibidores selectivos de COX-2, aunque ello no elimina el riesgo de formación subsecuente de una úlcera, y la posible asociación de estos fármacos con sucesos cardiovasculares adversos exige cautela (véase cap. 25). Es posible que cicatricen las úlceras a pesar de continuar utilizando NSAID, cuando se utilizan medicamentos supresores de ácido, por lo general en dosis más altas y por tiempo considerablemente más prolongados que el de los regímenes estándar (p. ej., ocho semanas o más). Una vez más, son superiores los inhibidores de la bomba de protón a los antagonistas del receptor H2 y el misoprostol a fi n de promover la cicatrización de úlceras activas (tasas de cicatrización de 80 a 90% con inhibidores de la bomba de protón comparadas con 60 a 75% con antagonistas del receptor H2) Cuadro 36-4 Recomendaciones para el tratamiento de úlceras gastroduodenales FÁRMACO ÚLCERA ACTIVA TERAPÉUTICA DE SOSTÉN Antagonistas del receptor H2 Cimetidina 800 mg al acostarse/400 mg dos veces al día 400 mg al acostarse Famotidina 40 mg al acostarse 20 mg al acostarse Nizatidina/ranitidina 300 mg después de la cena o al acostarse/150 mg 150 mg al acostarse dos veces al día Inhibidores de la bomba de protón Lansoprazol 15 mg (DU; reducción del riesgo de NSAID) diariamente 30 mg (GU incluyendo asociada con NSAID) diariamente Omeprazol 20 mg/día Rabeprazol 20 mg/día Análogos de la prostaglandina Misoprostol 200 g cuatro veces al día (prevención de úlcera asociada con NSAID)* DU, úlcera duodenal (duodenal ulcer); GU, úlcera gástrica (gastric ulcer). *Sólo se ha demostrado directamente que 800 g/día de misoprostol reducen el riesgo de complicaciones de la úlcera como perforación, hemorragia u obstrucción (Rostom et al., 2004). 980 Sección VI / Medicamentos que afectan la función gastrointestinal y prevenir la recurrencia de úlceras gástricas y duodenales cuando se administran NSAID continuamente (Lanza, 1998). Úlceras relacionadas con estrés. Las úlceras por estrés son úlceras gástricas o duodenales que ocurren en el contexto de una enfermedad profunda o un traumatismo que requiere cuidado intensivo. La causa de las úlceras relacionadas con estrés difi ere poco de la de otras úlceras pépticas, incluidos ácido e isquemia de la mucosa. Debido a las limitaciones para la administración oral de medicamentos en muchos pacientes con úlceras relacionadas con estrés, se han utilizado extensamente antagonistas del receptor H2 por vía intravenosa a fi n de reducir la incidencia de hemorragias GI debidas a úlceras por estrés. En la actualidad, en que se dispone de inhibidores de la bomba de protón para

20 administración intravenosa, es probable que se demuestre que son igual de benéfi cos. Sin embargo, existe cierta preocupación sobre el riesgo de neumonía secundaria a la formación de colonias de bacterias en el estómago en un medio alcalino. En estos casos, al parecer, el sucralfato proporciona una profi laxia razonable contra hemorragias, sin aumentar el riesgo de neumonía por aspiración, pero es menos conveniente (Cook et al., 1998). Síndrome de Zollinger-Ellison. Los pacientes con este síndrome forman gastrinomas pancreáticos o duodenales que estimulan la secreción de cantidades muy grandes de ácido, en ocasiones en casos de neoplasia endocrina múltiple tipo I. Ello suele conducir a una ulceración gastroduodenal grave y otras consecuencias de la hiperclorhidria no controlada. Los inhibidores de la bomba de protón son claramente los medicamentos de elección, por lo general administrando la dosis usual para úlceras pépticas dos veces al día con el objetivo terapéutico de reducir la secreción de ácido a 1 a 10 mmol/hora. Dispepsia no ulcerosa. Este término se refi ere a síntomas parecidos a úlceras en pacientes que carecen de una ulceración gastroduodenal franca. Puede asociarse con gastritis (con H. pylori o sin él) o el uso de NSAID, pero aún hay controversias sobre la patogénesis de este síndrome. Aunque en pacientes con dispepsia no ulcerosa se utiliza rutinariamente tratamiento empírico con fármacos supresores de ácido, no existen pruebas convincentes de su benefi cio en estudios clínicos controlados. RESUMEN CLÍNICO El control de la enfermedad acidopéptica representa un triunfo importante de la farmacología moderna. Se considera que los inhibidores de la bomba de protón son superiores para suprimir el ácido en casi todas las enfermedades acidopépticas clínicamente importantes, incluidas la enfermedad por refl ujo gastroesofágico, úlceras pépticas y úlceras inducidas por NSAID. Los inhibidores de la bomba de protón se utilizan asimismo combinados con antibióticos para erradicar la infección por H. pylori y en consecuencia participan en la prevención de úlceras pépticas recurrentes. Estos medicamentos han sustituido en gran parte el uso de misoprostol y sucralfato, aunque el último aún es una alternativa de costo bajo para la profi laxia contra úlceras por estrés. El retraso en la inhibición máxima de la secreción de ácido con inhibidores de la bomba de protón (tres a cinco días) los torna menos adecuados para utilizarse según se requieran para aliviar síntomas. Si bien los antagonistas del receptor H2 son menos efi - caces que los inhibidores de la bomba de protón para suprimir la secreción de ácido en estos casos, tienen un inicio de acción más rápido que los torna útiles para el tratamiento de síntomas leves o poco comunes dirigido al paciente. 37 C A P Í T U LO