METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

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1 METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS DEFINICION Las lipoproteínas son partículas formadas por una fracción proteica denominada apolipoproteínas (Apo) y una fracción lipídica, cuya función es la de solubilizar y transportar lípidos en el plasma. ESTRUCTURA Se reconocen 4 tipos principales de lipoproteínas: los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las de baja densidad (LDL) y las de alta densidad (HDL). (Cuadro 1) 1) Quilomicrones: Son partículas visibles al microscopio. Tienen un diámetro de nm y densidad menor de 0.940, por lo que tienden a formar un sobrenadante en el plasma al dejarlo en reposo. Están constituidos en un 80 por triglicéridos, la mayor parte de origen dietario. 2) Lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL: Tienen un diámetro de nm, una densidad entre y Su componente lipídico fundamental son los triglicéridos (52), de origen endógeno, aunque contienen un 22 de colesterol libre y esterificado. 3) Lipoproteínas de baja densidad o LDL: Tienen un diámetro de nm y una densidad entre y Están constituidas fundamentalmente por colesterol en alrededor de un 47. 4) Lipoproteínas de alta densidad o HDL: Tienen un diámetro de 20 a 25 nm, una densidad entre y Contienen un 19 de colesterol. COMPOSICION DE LAS LIPOPROTEINAS Lípidios: Colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Apolipoproteínas (Apo) (Cuadro 2): Se describen 19 proteínas, de las cuales a sólo en 10 se les reconoce su composición, función y metabolismo. Apo A: Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hígado e intestino. Se transfieren activamente hacia y desde las HDL, VLDL y quilomicrones. Sus principales funciones son activar la lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en las HDL y a nivel periférico, translocar el colesterol libre desde el interior de la célula a la membrana, activando receptores Apo A1 con intervención de los transpotadores de colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en el hígado, riñón y tejidos extrahepáticos. Apo B: Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel hepático. La B 48 es componente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoproteínas de densidad intermedia o remanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulación de la síntesis de VLDL y del transporte a receptores específicos. Su catabolismo es principalmente hepático. Apo C: Se sintetizan a nivel hepático. Existen tres subclases C1, C2 y C3. Existe una transferencia activa intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones. La Apo C2 estimula el sistema lipasa lipoproteico y la C3 lo inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT. Apo E: Se sintetizan principalmente a nivel hepático. Existen tres isoformas E2, E3 y E4. Al igual que para Apo C hay transferencia intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones, su función es vectorizar las lipoproteínas hacia los receptores hepáticos y periféricos Apo E afines. RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNAS Existen receptores hepáticos y periféricos. Los receptores hepáticos son Apo E afines: receptor de remanentes de quilomicrones (B48:E); el LDL related protein (LRP); el receptor compartido de los remanentes de VLDL (IDL) y LDL (B100:E) y el receptor scavenger de HDL2 (SR-B1). A nivel celular, existen receptores de LDL (B100) y de HDL (A1), de remanentes de quilomicrones y de VLDL y los scavenger SR-A para LDL alteradas (acetiladas, oxidadas o glicosiladas) presentes en los macrófagos y los SR-B1. SISTEMAS ENZIMATICOS Las principales enzimas son la lipasa lipoproteica periférica, la lipasa lipoproteica hepática, la lecitin colesterol acyl transferasa y la proteína transportadora de colesterol éster.. La lipasa lipoproteica periférica, es sintetizada en las células, translocada a la superficie de la pared vascular y liberada por la heparina. Es activada por la Apo C2 e inhibida por la Apo C3 y es sensible a la insulina. Es responsable de la catabolización de quilomicrones y VLDL. La lipasa lipoproteica hepática, está regulada por la síntesis de colesterol a nivel hepático, es responsable del catabolismo de los remanentes de quilomicrones y de VLDL y de las HDL2.

2 La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre en las HDL, transfieriendo ácidos grasos desde los fosfolípidos al colesterol libre. Es estimulada por la Apo A1 y Apo C1. La proteína transportadora de colesterol éster (CEPT) es responsable del transporte de colesterol éster desde las HDL a VLDL, IDL y LDL y de triglicéridos desde las VLDL a HDL y LDL. METABOLISMO Quilomicrones: Se forman en el intestino. Contienen Apo A1 y A2 y la Apo B48. Su componente lipídico son los triglicéridos y el colesterol de la dieta (1/3 del colesterol que se absorbe) y por el colesterol proveniente de la bilis (2/3 restantes). Se absorben por vía linfática y en circulación reciben Apo C y E desde las HDL. En la pared vascular de los tejidos (especialmente adiposo y muscular) son hidrolizados por la lipasa lipoproteica periférica, liberando ácidos grasos y glicerol. Estos son captados a nivel tisular, originándose partículas denominadas remanentes de quilomicrones, con un contenido proporcional menor de triglicéridos. Estos transfieren Apo C y entregan Apo A1 a las HDL y son captados por los receptores hepáticos B48:E, en donde continúan su catabolismo por acción de la lipasa lipoproteica hepática. VLDL: Se forman en el hígado. Su síntesis está regulada por la formación de Apo B100 y por los triglicéridos sintetizados en el hígado. Contienen Apo B100, C y E y en circulación reciben Apo C y E desde las HDL. Al igual que los quilomicrones son hidrolizadas en los tejidos extrahepáticos por el sistema de lipasa lipoproteica periférica. Una proporción aproximadamente del 70, son rápidamente captadas como remanentes de VLDL por los receptores hepáticos Apo B100:E y otra parte sigue hidrolizando sus triglicéridos y pierde Apo E, transformándose en LDL. LDL: Son el producto del catabolismo de las VLDL. Contienen sólo Apo B100 y son ricas en colesterol libre y esterificado. Son principalmente captadas a nivel hepático por los receptores B100:E en competencia con las IDL y por los receptores periféricos B100. Los receptores la internalizan y permiten su catabolismo celular, liberando colesterol libre que inhibe a la hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMGCoAR), enzima clave para la síntesis de colesterol. El colesterol libre reduce la síntesis de receptores y estimula la acyl colesterol acyl transferasa (ACAT) que lo esterifica. En esta forma se regula la concentración del colesterol a nivel celular. Aproximadamente, entre 20 a 30 de las LDL son captadas por receptores inespecíficos de los macrófagos (Scavenger Receptor SR-A), que no tienen capacidad de contra-regulación, proporcionalidad que sube al reducirse la capacidad de captar e internalizar las LDL por los receptores específicos (Figura 2). HDL: Son fundamentales en el transporte reverso del colesterol desde los tejidos hacia el hígado, único órgano capaz de excretarlo (por la vía biliar). Sintetizadas por el intestino e hígado. Su forma naciente (HDLn) es una bilámina de fosfolípidos y ApoA. Interactúa con los sistemas transportadores transmembrana de colesterol (ATP Binding Cassette ABCA1 y G1/G4). El colesterol libre posicionado en la superficie de la molécula, es esterificado e internalizado por acción LCAT, dejando nuevos sitios para captar más colesterol, transformándose en partículas esféricas HDL3 y luego HDL2. El colesterol captado por las HDL puede dirigirse hacia el hígado para su excreción por la bilis por 2 vías principales: 1) Por acción de la CEPT transfieren el colesterol esterificado hacia las VLDL y LDL que entregan así el colesterol por receptores B100:E 2) Por captación selectiva de colesterol a través del receptor sacavenger SR-B1. La HDL no es catabolizada y vuelve a la periferia para captar más colesterol. Los receptores SR-B1 se encuentran principalmente en hígado, suprarrenales, ovarios y testículos. Cuando existe un incremento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, la CEPT condiciona un flujo de triglicéridos de VLDL hacia HDL y se transfiere el colesterol éster desde las HDL hacia las VLDL y LDL. Se generan HDL pequeñas, ricas en triglicéridos, más afines a la lipasa lipoproteica hepática y que van preferentemente a catabolismo terminal y excreción de la ApoA1 por vía renal. Esto explica la frecuente asociación observada en clínica, de triglicéridos altos y colesterol de HDL bajo. Este mismo fenómeno sucede con las LDL. Las LDL enriquecidas en triglicéridos son catabolizadas en el hígado por la lipasa lipoproteíca hepática y se hacen más densas y pequeñas, más oxidables y poco afines a los receptores fisiológicos de LDL y son mayormente captadas por los receptores de macrófagos SR-A (que no regulan el colesterol intracelular). Los macrófagos acumulan colesterol y se transforman en células espumosas características del daño vascular ateroesclerótico. DIETA Y METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

3 Las modificaciones de la dieta pueden modular los niveles de lipoproteinas circulantes, existiendo una gran variabilidad en la respuesta individual, la que se supone genéticamente condicionada. Colesterol de la dieta: Una gran proporción de la población puede mantener niveles aceptables de colesterol plasmático frente a un amplio rango de ingestión de colesterol. Ello se debe a la contraregulación de la síntesis endógena, esto es a mayor ingesta menor síntesis y vice-versa. Tambien existe una contraregulación de su absorción intestinal que oscila entre Sin embargo, existe una proporción de la población que responde incrementando significativamente los niveles del colesterol de LDL. Parece que estos sujetos presentan un defecto genético subyacente, ya sea una disminución del número y actividad de los receptores de LDL (como se ha descrito en la Hipercolesterolemia Familiar) o de los mecanismos de contraregulación hepática o intestinal en la Hipercolesterolemia Poligénica. Los hiperrespondedores elevan los niveles del colesterol de LDL, reduciendo el número de receptores hepáticos y periféricos de LDL. Al existir una mayor disponibilidad hepática de colesterol, se activan factores de transcripción (Steroid Receptor Proteins SRP-) que reducen la síntesis de receptores. Ello reduce el catabolismo de LDL y eleva el colesterol LDL. Grasas en la dieta: Las grasas saturadas e hidrogenadas elevan los niveles del colesterol de LDL y las mono- y poliinsaturadas lo reducen. El mecanismo no está aclarado, pero se piensa que modulan la expresión de los receptores de LDL y que ello se realizaría a través de cambios de la expresión de la Acyl Colesterol Acyl Transferrasa (ACAT), enzima clave en la esterificación del colesterol intracelular. Las grasas saturadas reducirían su expresión, incrementando la proporción de colesterol libre en el higado, lo que conduce a una reducción de la síntesis de receptores de LDL. En cambio, las mono- y poliinsaturadas, incrementarían la expresión de la ACAT, reduciendo el contenido de colesterol libre y aumentando la expresión de los receptores de LDL. Las grasas poliinsaturadas, especialmente las marinas (ω3), reducen la síntesis y secreción de VLDL, posiblemente por inhibición de los genes involucrados en su síntesis (FAS, FATP, ACS.). Las grasas poliinsaturadas ω3, estimulan el catabolismo de las VLDL, activando la oxidación de acyl-ácidos grasos a nivel peroxisomal. Fibra dietética: La fibra dietética soluble reduce el colesterol de LDL y atenúa las excursiones postprandiales de los quilomicrones. Su efecto se atribuye a su capacidad de adsorber sales biliares, reducir su pool, lo que incrementa el catabolismo del colesterol hepático. La reducción de la disponibilidad de colesterol en el hígado, incrementa la expresión de receptores de LDL. Ello parece ser causado por un receptor (Farnesoid X Receptor, FXR) que ejerce un efecto regulatorio entre el contenido de sales biliares y la actividad de la 7 alfa hidroxilasa, enzima clave de la síntesis de sales biliares a partir del colesterol y por la proteina ligante de sales biliares (I-BAPS), responsable del transporte de sales biliares a nivel hepato-biliar. Al reducirse el contenido de sales biliares, se activa la 7 alfa hidroxilasa. Su efecto sobre los quilomicrones se atribuye a interferencia con la absorción de las grasas. Glúcidos en la dieta: Un aporte excesivo de glúcidos, de preferencia mono- y di-sacáridos (glucosa, sacarosa, fructosa) incrementa la síntesis y secresión de VLDL y acelera el catabolismo de HDL. La glucosa posiblemente ejerce su efecto al incrementar la secreción de insulina. En cambio, la fructosa lo hace porque su vía metabólica preferencial es hacia síntesis de glicógeno y triglicéridos. BIBLIOGRAFIA 1. Arteaga A. Maiz A., Olmos P. y Velasco N. 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4 9. Barraus A, Jaspard B., Barbaras R. et als.: Pre beta HDL structure and metabolism. Biochim. Biophys Acta 1996; 1300 : Parks DJ., Blanchard SC., Bledsoe R.K. et. als. : Bile Acids: Natural ligands for an Orphan Nuclear receptor. Science 1999 ; 284 : CUADRO 1: COMPOSICION QUIMICA DE LAS FRACCIONES LIPOPROTEICAS FRACCION APO TRIGLICERIDOS COLESTEROL FOSFOLIPIDOS QUILOMICRONES VLDL LDL HDL CUADRO 2: APOLIPOPROTEINAS EN HUMANOS APOLIPO- CONCENTRACION ORIGEN FUNCIONES PROTEINA SERICA (mg/dl) A Intestino - Hígado Activa LCAT Capta Lípidos A Intestino - Hígado Capta Lípidos B Hígado Transporte VLDL IDL, LDL B48 < 5 Intestino Transporte quilomicrones C1 4.7 Hígado Activa LCAT C2 3-8 Hígado Activa lipasa lipoproteica C Hígado Inhibe lipasa lipoproteica E2 E3 E4 3-8 Hígado Transporte direccional (a receptor) de remanentes de quilomicrones e IDL

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