Cáncer de mama y ovario hereditario: prevención primaria y secundaria en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2

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1 REVISIÓN Cáncer de mama y ovario hereditario: prevención primaria y secundaria en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA Gemma Llort, Mercè Peris e Ignacio Blanco Unidad de Consejo Genético. Servicio de Prevención y Control del Cáncer. Instituto Catalán de Oncología. L Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. Diez años después de la identificación de los genes de predisposición hereditaria al cáncer de mama y ovario, BRCA1 y BRCA2, disponemos de estudios prospectivos observacionales que han evaluado la eficacia de las estrategias de prevención primaria y secundaria de neoplasias de mama y ovario en estas pacientes. La incorporación de la resonancia magnética mamaria al cribado del cáncer de mama en estas pacientes permite incrementar la sensibilidad del cribado y un diagnóstico más precoz del cáncer de mama, si bien aún no tenemos evidencia de que esta estrategia pueda tener un impacto en la mortalidad. Al no disponer de una estrategia eficaz para el cribado del cáncer de ovario, la salpingooforectomía bilateral profiláctica se considera la estrategia preventiva más eficaz para reducir el riesgo de cáncer de ovario. Además, también reduce de forma significativa el riesgo de cáncer de mama si se realiza antes de los 50 años. El manejo de estas pacientes deberá ser individualizado y multidisciplinario. Palabras clave: Cáncer de mama. Cáncer de ovario. Prevención. BRCA1. BRCA2. Hereditary breast and ovarian cancer: primary and secondary prevention for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers Ten years after the identification of the breast and ovarian cancer predisposition genes, BRCA1 and BRCA2, an emerging literature has explored the efficacy of strategies for primary as well as secondary prevention of breast and ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutations carriers. The integration of magnetic resonance imaging for breast cancer screening in BRCA carriers has achieved a higher sensibility of the screening, and an early detection of breast cancer. However, we don t have yet enough level of evidence that magnetic resonance imaging could reduce mortality in BRCA carriers. Because of the limitations of screening for ovarian cancer, bilateral prophylactic salpingo-oophorectomy has been established as one of the most effective strategies to prevent ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. This strategy also has a favorable effect on the reduction of risk of breast cancer if is performed before the age of 50. The management of this patients must be individualized and multidisciplinary. Key words: Breast cancer. Ovarian cancer. Prevention. BRCA1. BRCA2. El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer, con un riesgo acumulado a lo largo de la vida del 8,9% (8,8-9,1) 1. El cáncer de ovario tiene una incidencia menor, con un riesgo acumulado del 1,5% (11,5-1,6) 2. La mayoría de las neoplasias de mama y ovario son esporádicas (es decir, no hereditarias), pero se estima que aproximadamente Correspondencia: Dra. G. Llort. Unidad de Consejo Genético. Servicio de Prevención y Control del Cáncer. Instituto Catalán de Oncología. Gran Vía, km 2, L Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. Correo electrónico: gllort@iconcologia.net Recibido el ; aceptado para su publicación el entre un 5 y un 10% son el resultado de una predisposición hereditaria y principalmente están asociadas a mutaciones en los genes supresores de tumores, BRCA1 y BRCA2 (BReast CAncer genes 1 and 2). Desde la identificación de los genes BRCA1 y BRCA2 como causa del síndrome del cáncer de mama y ovario hereditario (CMOH) en 1994 y 1995, respectivamente, se han realizado múltiples estudios que han evaluado la función de estos genes y las vías en las que BRCA1 y BRCA2 participan tanto en células mamarias normales como tumorales. También se han estudiado su penetrancia, la correlación fenotipo-genotipo, factores modificadores (genéticos y ambientales), las implicaciones clínicas y las estrategias para la prevención de neoplasias en mujeres portadoras de mutación en estos genes. La detección de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en familias con criterios clínicos indicativos de CMOH ha permitido identificar a individuos con un riesgo elevado, significativamente superior a la población general, de presentar cáncer de mama y/u ovario. El manejo de estas pacientes debe ser individualizado y realizarse en un contexto multidisciplinario. Por ello un conocimiento más exhaustivo de los riesgos asociados a la presencia de una mutación en línea germinal en los genes BRCA1 o BRCA2 permitirá optimizar el diseño de estrategias para la prevención primaria o secundaria. Riesgos asociados a la presencia de mutación en los genes BRCA1/BRCA2 Riesgo de cáncer de mama y/u ovario en portadoras de mutación en los genes BRCA1/BRCA2 Las estimaciones del riesgo de desarrollar una neoplasia (penetrancia) en pacientes portadoras de mutación que se comunicaron inicialmente estaban sobrestimadas, pues se habían basado en familias de alto riesgo seleccionadas por la presencia de múltiples casos afectados de neoplasias de mama u ovario 3. Posteriormente, a partir de un metaanálisis en el que se incluyeron datos de 22 estudios de pacientes con cáncer de mama u ovario no seleccionadas por su historia familiar, se ha estimado que el riesgo acumulado a los 70 años para el cáncer de mama es del 65% en BRCA1 y del 45% en BRCA2, y para el cáncer de ovario del 39% (18-54%) para BRCA1 y del 11% (2,4-19%) para BRCA2 4. Un estudio publicado simultáneamente, en el que se incluyó a mujeres de origen judío asquenazí portadoras de una de las 3 mutaciones fundadoras en BRCA1 o BRCA2, obtuvo unas estimaciones del riesgo comparables 5. De todos modos, es importante recalcar que el riesgo de desarrollar cáncer no es el mismo para todas las portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2. Este riesgo puede estar influido por heterogeneidad alélica, genes modificadores y cofactores ambientales y hormonales 5, Med Clin (Barc). 2007;128(12):468-76

2 Riesgo de cáncer de mama y ovario asociado a la edad El conocimiento de cuál es el riesgo de desarrollar una neoplasia de mama u ovario en función del gen mutado y de la edad de la paciente es de extraordinario valor a la hora de asesorar y elegir una estrategia preventiva. El riesgo relativo (RR) de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 presenta un pico máximo a la edad de años, para disminuir progresivamente con la edad (de un RR de 30 para mujeres de menos de 40 años de edad se desciende a un RR de 14 para mujeres mayores de 60 años). Sin embargo, en mujeres portadoras de mutación en BRCA2 el RR a pesar de ser menor que en BRCA1 se mantiene constantemente elevado en todos los grupos de edad (con un RR de 10 a partir de los 40 años) y no es significativamente superior a edades más jóvenes 4. El RR de presentar cáncer de ovario empieza a incrementarse a partir de los 40 años en BRCA1 y a partir de los 50 años en BRCA2, y este riesgo continúa estando incrementado al menos hasta la séptima década para ambos genes 4. Riesgo de segundos tumores primarios en la mama en portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2 En la evaluación terapéutica inicial tras el diagnóstico de una neoplasia de mama en una paciente portadora de mutación en BRCA, es importante discutir el riesgo de un segundo tumor primario en la mama ipsolateral y/o contralateral. El riesgo estimado de desarrollar un cáncer en la mama contralateral en portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2 es de aproximadamente un 3% por año, similar para ambos genes 7-9. Es interesante que las neoplasias de mama bilaterales tiendan a parecerse en cuanto a receptores estrogénicos y grado tumoral 10. El impacto que la presencia de mutación en BRCA pueda tener en la tasa de recidivas y segundos tumores ipsolaterales después de una cirugía conservadora de mama y radioterapia complementaria es motivo de controversia. Clínicamente, a menudo es difícil distinguir si se trata en realidad de una recidiva o de un segundo tumor primario ipsolateral, si bien es más probable que las recurrencias precoces representen una recidiva y, además, suelen localizarse cerca del lecho tumoral. Sin embargo, las recurrencias tardías (> 5 años) son más indicativas de un segundo tumor primario. Inicialmente se comunicaron unas tasas de recidiva ipsolateral similares en pacientes portadoras de mutación que en no portadoras 11,12. Sin embargo, recientemente Seynaeve et al 13 han informado de una mayor frecuencia de recidivas locales precoces (2-5 años) y recurrencias locales tardías (> 5 años) probablemente segundos tumores primarios después de un tratamiento conservador. Hoy día, a pesar de que el tratamiento conservador de la mama es una opción correcta para mujeres portadoras de mutación en BRCA, es importante realizar un seguimiento estricto a fin de descartar el posible desarrollo de segundos tumores primarios en la mama 14. Riesgo de cáncer de ovario después de un cáncer de mama en portadoras de mutación En portadoras de mutación en BRCA1 o BRCA2 el cáncer de mama suele presentarse a edades más jóvenes que el cáncer de ovario, por lo que tras el diagnóstico de una neoplasia de mama es importante recordar que existe un riesgo significativo de que la paciente pueda desarrollar una neoplasia de ovario. Se ha estimado que este riesgo es de aproximadamente un 12,7% en mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 y del 6,8% en BRCA2. Además, un 25% de la mortalidad en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama en estadio I se asocia al diagnóstico posterior de un cáncer de ovario 15. Riesgo de cáncer de ovario en familias con criterios clínicos de cáncer de mama hereditario en las que no se ha detectado una mutación en los genes BRCA Hasta en un 75-80% de las familias que cumplen criterios indicativos de una predisposición hereditaria al CMOH no es posible identificar la mutación causal de dicha predisposición, lo que implica que el resultado genético sea indeterminado o no informativo. En nuestra serie de familias con criterios clínicos indicativos de una predisposición hereditaria al CMOH 16, la tasa de detección de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es del 22,3% (69/309), comparable con la tasa de detección del 26,3% que comunicó un estudio multicéntrico en familias españolas 17. Sin embargo, en familias de alto riesgo con casos de sólo cáncer de mama la tasa de detección de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es aún inferior, de aproximadamente un 15,4% 17. Recientemente Kauff Noah et al 18 han señalado que el riesgo de cáncer de ovario en estas familias en que no se ha identificado una mutación patogénica es similar al riesgo poblacional. Es necesario confirmar estos resultados en series más amplias, puesto que permitiría modificar las estrategias para la prevención primaria y secundaria del cáncer de ovario recomendadas clásicamente a estas mujeres. Estrategias para la detección precoz y el cribado en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 Durante la última década se han publicado numerosos estudios que exploran las estrategias preventivas en portadoras de mutación, desde la prevención primaria, dirigida a la reducción del riesgo principalmente quimioprevención y cirugías reductoras de riesgo (mastectomía profiláctica bilateral y salpingooforectomía bilateral), hasta las estrategias de prevención secundaria, que van dirigidas a la detección precoz del cáncer de mama y ovario con el objetivo de conseguir un mejor pronóstico de la enfermedad. En 1997 se publicaron las primeras recomendaciones para el seguimiento de mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2, basadas en la opinión de expertos, que incluían: a) autoexploración mamaria mensual a partir de los 18 años; b) exploración clínica mamaria cada 6 meses a partir de los años; c) mamografía anual a partir de los 25 años, y d) exploración ginecológica, ecografía transvaginal y determinación del marcador tumoral CA 125 cada 6-12 meses, a partir de los años 19. Posteriormente diversos grupos en EE UU y Europa han publicado recomendaciones muy similares para el seguimiento de estas mujeres 20,21. Desde entonces se han realizado estudios que han evaluado la eficacia de estas estrategias para la detección precoz del cáncer de mama y/o cáncer de ovario hereditarios, que seguidamente resumimos. Autoexploración mamaria. Aunque se recomienda la autoexploración mamaria mensual en mujeres de alto riesgo de cáncer hereditario, la efectividad de esta técnica no está demostrada. En mujeres con riesgo poblacional o moderado de presentar cáncer de mama, la autoexploración mamaria aumenta la probabilidad de que a la paciente se le realice una biopsia mamaria, pero no permite reducir la mortalidad por la neoplasia. Sin embargo, en pacientes portadoras de mutaciones en los genes BRCA es frecuente que el diagnóstico se realice tras la autoexploración mamaria 22, por lo que, a pesar de que no tengamos evidencia de su eficacia Med Clin (Barc). 2007;128(12):

3 TABLA 1 Resultados del cribado con mamografía en mujeres portadoras de mutación en BRCA Scheuer et al Brekelmans et al (2002) 22 (2001) 28 N.º de mujeres Tiempo medio de seguimiento, 24,1 (1,6-66) 36 (0-264) meses (intervalo) N.º de neoplasias de mama 12 (7,3%) 9 (7,03%) Diagnóstico por mamografía 5/12 (41,6%) 5/9 (55%) N.º de cáncer de intervalo* 6/12 (50%) 4/9 (44%) Ganglios axilares positivos 3/9 (33,3%) 5/9 (56%) Tumor < 1 cm 5/9 (55,5%) 2/9 (22%) *Entre 2 mamografías normales. en la reducción de la mortalidad, parece prudente recomendarla y educar a las pacientes de alto riesgo para que la realicen 23. Exploración clínica. La sensibilidad de la exploración clínica como modalidad aislada de cribado en mujeres asintomáticas portadoras de mutación es baja (6,7-25%) 24,25. Sin embargo, la exploración clínica puede mejorar la sensibilidad del cribado con mamografía en mujeres de alto riesgo hereditario. Es importante resaltar que en varios estudios entre un 8 y un 45% de las neoplasias de mama identificadas fueron clínicamente palpables y no visibles en la mamografía 26,27. En relación con la frecuencia, la mayoría de los grupos recomiendan que se realice la exploración clínica en el momento del cribado con mamografía y a los 6 meses 23. Mamografía. La sensibilidad de la mamografía en pacientes portadoras de mutación es baja. En los estudios publicados por Scheuer et al 22 y Brekelmans et al 28 en pacientes portadoras de mutación en BRCA incluidas en un programa de cribado con mamografía, con un seguimiento de 2-3 años, tan sólo un 38-55% de los tumores de mama se diagnosticaron mediante mamografía (tabla 1). Además, hasta un 45% de las neoplasias de mama en este grupo de mujeres se presentaron como cáncer de intervalo (entre 2 mamografías normales), con valores superiores a los que se consideran aceptables en programas de cribado poblacional. Por último, sólo el 22% de los tumores diagnosticados durante el cribado eran de tamaño inferior o igual a 1 cm y hasta el 56% de los casos presentaban ganglios positivos en el momento del diagnóstico 28. Estos resultados indican que en estas mujeres la mamografía, además de tener una sensibilidad baja, no permite el diagnóstico en estadios iniciales. La limitada sensibilidad de la mamografía que hemos observado en portadoras de mutación en BRCA puede deberse a varios factores, como la densidad mamaria, la rápida progresión de los tumores asociados a mutaciones BRCA o su crecimiento expansivo. Las mujeres portadoras de mutación comienzan el cribado a una edad joven, cuando todavía no se ha completado, o ni siquiera iniciado, el proceso de involución del parénquima mamario, por lo que sus mamas tienen mayor proporción de tejido fibroglandular, lo que se traduce en una mayor densidad mamaria. Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que la densidad mamaria radiológica es un factor de riesgo para cáncer de mama; en efecto, se ha estimado que el riesgo de cáncer de mama en mujeres con mayor densidad mamaria es de 2 a 6 veces superior Recientemente se han publicado los resultados de un estudio en el que se ha observado que la densidad mamaria en portadoras de mutación también se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama, con un RR similar al observado en población general 31. La densidad mamaria podría ser un marcador de riesgo y contribuir a una estimación más precisa del riesgo individual de desarrollar cáncer de mama en portadoras de mutación. Se desconoce la etiología de la densidad mamaria y su asociación con el riesgo de cáncer de mama. Si bien la densidad mamaria suele reducirse con la edad, otros factores ambientales como la exposición hormonal, el estilo de vida, la dieta y la ingesta de alcohol 32 influyen en ella. Recientemente un estudio realizado en gemelas monocigóticas y dicigóticas ha demostrado la implicación de factores genéticos y hereditarios en el porcentaje de la densidad mamaria radiológica 29. La identificación de los genes causantes de este fenotipo podría ser importante para entender los motivos de la enfermedad. Los tumores asociados a BRCA se caracterizan por una elevada tasa proliferativa y se presentan a una edad joven. Los factores histopatológicos asociados a tumores BRCA1 indican una mayor agresividad biológica; estos tumores suelen ser de grado III, con mayor frecuencia son negativos para receptores estrogénicos y progesterona, cerbb2 y ciclina D, y suelen sobreexpresar p53 33,34. Esta tasa de crecimiento superior podría favorecer la progresión de los tumores de un estado no detectable en la mamografía a un nódulo palpable en un período corto. Recientemente se ha descrito la asociación de los tumores BRCA1 con un fenotipo basaloide, que en general está asociado a un peor pronóstico, por lo que se podría esperar que tumores BRCA1 tuvieran una tasa de recurrencias superior 35. El fenotipo de tumores asociados a BRCA2 parece más similar al de los tumores no hereditarios. Por último, otra característica importante de los tumores BRCA es su crecimiento expansivo, con menor infiltración de la estroma, cuya infiltración radiológica son nódulos bien delimitados que no son indicativos de malignidad, lo que también puede contribuir a una menor sensibilidad de la mamografía 36. Ecografía mamaria. La ecografía permite detectar el cáncer de mama mamográficamente oculto en un pequeño porcentaje de mujeres. Tiene un valor predictivo modesto cercano al 10% en la mayoría de los estudios 37,38, por lo que es probable que se requieran nuevas exploraciones para su completa evaluación. Sin embargo, algunos de los estudios publicados en mujeres de riesgo alto indican que la ecografía presenta una sensibilidad ligeramente superior a la mamografía (tabla 2) 27, La ecografía tiene además varias ventajas respecto a la mamografía: no irradia, tiene un coste bajo, es fácil disponer de ella y su sensibilidad no se ve limitada por la densidad mamaria. Por todo ello es una técnica atractiva como para el cribado de intervalo a los 6 meses entre mamografías anuales en mujeres portadoras de mutación en BRCA. Resonancia magnética mamaria. Tras evidenciar las limitaciones del cribado con mamografía en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA, durante los últimos 5 años se han realizado, con el objetivo de conseguir optimizar el cribado para el cáncer de mama en estas mujeres, estudios que evalúan la resonancia magnética mamaria (RMM) en el cribado del cáncer de mama, determinando su eficacia en términos de sensibilidad, especificidad y estadio clínico al diagnosticar la neoplasia. Las principales ventajas de la RMM son que no irradia y que su sensibilidad no está limitada por la densidad mamaria. Sin embargo, su coste es elevado, y el tiempo de la exploración, prolongado. Está contraindicada en pacientes 470 Med Clin (Barc). 2007;128(12):468-76

4 TABLA 2 Resultados de sensibilidad y especificidad de los estudios prospectivos y no aleatorizados de cribado con resonancia magnética mamaria (RMM) en mujeres con mutación en BRCA y alto riesgo de cáncer de mama y ovario hereditario Kriege et al (2004) 24 Warner et al (2004) 42 MARIBS (2005) 41 Kuhl et al (2005) 40 Sensibilidad RMM 71,1% (55,7-83,6%) 77,3% (54,6-92,2%) 77% (60-90%) 91% Mamografía 40% (25,7-55,7%) 36,4% (17,2-59,3%) 40% (24-58%) 33% RMM + mamografía 88,9% (75,9-96,3%) 86,4% (65-97%) 94% (81-99%) 93% Ecografía mamaria 33% 40% Especificidad RMM 89,8% (88,9-90,7%) 95,4% (93-97,2%) 81% (80-83%) 97,2% Mamografía 95% (94,3-95,6%) 99,8% (98,7-100%) 93% (92-95%) 96,8% Ecografía mamaria 96% 90,5% TABLA 3 Características y resultados de los estudios prospectivos y no aleatorizados de cribado con resonancia magnética mamaria (RMM) en mujeres con mutación en BRCA y alto riesgo de cáncer Kriege et al (2004) 24 Warner et al (2004) 42 MARIBS (2005) 41 Kuhl et al (2005) 40 N.º de mujeres N.º de portadoras de mutación en BRCA1/ N.º de portadoras de mutación en BRCA N.º de portadoras de mutación en BRCA N.º de portadoras de mutación en ambos genes 1 Edad media, años (intervalo) 40 (19-72) 46 (25-65) 40 (31-55) 41 (27-59) N.º de CM 45 (6 CDIS) 22 (6 CDIS) 35 (6 CDIS) 43 (9 CDIS) CM diagnosticados por RMM 32 (71%) 17 (77%) 27 (77%) 30 (91%) CM diagnosticados por mamografía 18 (40%) 8 (36%) 14 (40%) 14 (33%) CM diagnosticados por ecografía mamaria 7 (33%) 17 (40%) CM diagnosticados por exploración clínica 2 (9%) 2 (5%) CM de intervalo* 5 (11%) 1 (4,5%) 2 (5,7%) 1 (2%) Tumor 1 cm 43% 67% 44,8% 29% Ganglios positivos 21% 9% 11% 16% CDIS: carcinoma ductal in situ; CM: cáncer de mama. *Entre 2 mamografías normales. con implantes metálicos y es mal tolerada por pacientes con claustrofobia. Recientemente se han publicado 4 grandes estudios prospectivos y no aleatorizados (tabla 3) que realizan casi simultáneamente RMM y mamografía, con o sin ecografía, para el cribado de mujeres portadoras de mutación en BRCA o mujeres con un riesgo alto de cáncer hereditario, comparando la sensibilidad, la especificidad y las tasas de detección de las diferentes exploraciones 24, Generalmente, la sensibilidad de la RMM oscila entre el 71 y el 100%, y es superior a la de la mamografía o la ecografía (tabla 2) 24, Un 79% de neoplasias se detecta mediante RMM, comparado con un 37% por mamografía. La mayor sensibilidad se obtiene si se combinan ambas exploraciones, con una sensibilidad del 88 al 94%. Es importante destacar que para el diagnóstico del carcinoma ductal in situ la mamografía es más sensible que la RMM. En uno de los estudios (MARIBS) las diferencias en sensibilidad entre mamografía y RMM fueron significativas en portadoras de mutación en BRCA1 (un 92 frente al 23%), pero no en portadoras de mutación en BRCA2 (el 58 frente al 50%) 41. Otro aspecto a destacar es la relativa baja especificidad de la RMM en la mayoría de los estudios. Sin embargo, hay evidencia de que la especificidad y la sensibilidad mejoran tras una primera ronda de cribado, y también con la experiencia del lector. En el estudio canadiense, después del primer año de cribado la especificidad de la resonancia se incrementaba del 81 al 91%. Respecto a las características de los tumores detectados con el cribado con RMM frente a los detectados mediante mamografía, es destacable la baja tasa de cáncer de intervalo (el 11 frente al 50%), así como un estadio más precoz en el momento del diagnóstico, con un mayor porcentaje de tumores de tamaño igual o inferior a 1 cm (el 43 frente al 22%) y una menor tasa de ganglios positivos (el 21 frente al 40%) 24,40-42 (tabla 2) 22,28. Estos resultados nos permiten predecir que la incorporación de la RMM al cribado de las mujeres portadoras de mutación en BRCA probablemente logre disminuir la tasa de mortalidad en este grupo. A pesar de las diferencias en el diseño y método de estos 4 estudios, la coincidencia de sus resultados refuerza la evidencia de que las diferencias observadas en sensibilidad son reales. Se dispone de evidencia suficiente para concluir que la RMM es más sensible que la mamografía y la ecografía en la detección de cáncer de mama infiltrante en mujeres con predisposición hereditaria, y un dato muy importante es que este efecto es independiente de la edad. Sin embargo, no se ha demostrado todavía que el cribado con RMM se traduzca en una reducción de la mortalidad o en un diagnóstico más temprano, dado que hasta la fecha no se han realizado estudios aleatorizados de cribado con o sin RMM que tengan como objetivo primario valorar el estadio tumoral en el momento del diagnóstico o la mortalidad. Efectos adversos asociados al cribado del cáncer de mama El cribado del cáncer de mama no está exento de riesgos, entre los que destaca principalmente la existencia de falsos positivos, que provocan que se vuelva a llamar a las mujeres y que se inicie un proceso que genera angustia, preocupación, mayor morbilidad (biopsias innecesarias) y costes adicionales, además de exigir tiempo y desplazamientos para las exploraciones y visitas 43. Los resultados falsos negativos pueden producir un retraso en el diagnóstico por la falsa tranquilidad que inducen a la propia paciente y al médico responsable; otro aspecto a considerar es el posible incremento del riesgo de cáncer de mama debido a la exposición a irradiación. Los genes BRCA participan en las vías de Med Clin (Barc). 2007;128(12):

5 reparación del ADN y, recientemente, se ha demostrado que los portadores de mutación en BRCA tienen diferente respuesta al daño del ADN en comparación con los no portadores 44. De todos modos, según los resultados de un estudio reciente que incluye casos y controles de mujeres portadoras de mutación en uno de los 2 genes BRCA, la exposición a radiación asociada a la mamografía no es un factor de riesgo para cáncer de mama en portadoras de mutación en dichos genes 45. Cribado del cáncer de ovario en portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 El cáncer de ovario es asintomático en estadios iniciales. La supervivencia a los 5 años en un estadio precoz (estadio I) es alrededor del 90%, frente a sólo un 15-25% en estadios III-IV. Los tumores de ovario en portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 suelen ser adenocarcinomas serosos invasivos, de alto grado, y p53 positivos. Estas características anatomopatológicas indican que las neoplasias de ovario asociadas a BRCA puedan ser relativamente agresivas y tener un peor pronóstico. Sin embargo, no parece haber diferencias en la supervivencia general, lo cual podría ser reflejo de una mayor quimiosensibilidad a la quimioterapia en tumores de portadores de mutación en BRCA 46. Ecografía transvaginal. Es un método no invasivo bien tolerado y de bajo coste. Su sensibilidad es menor en mujeres premenopáusicas debido a la fluctuación del volumen durante el ciclo menstrual. Algunos autores defienden que la ecografía Doppler aumenta la sensibilidad de esta prueba de cribado, basándose en los cambios en la vascularización del tejido que ocurren durante el proceso de transformación maligna. El valor predictivo positivo de la ecografía transvaginal es sólo del 6% 47. CA 125. Es un marcador sérico que se expresa en neoplasias de ovario de origen epitelial, por lo que raramente está elevado en carcinomas mucinosos. Los valores séricos de CA 125 están elevados (> 35 U/ml) en aproximadamente un 80% de las pacientes con cáncer de ovario. Sin embargo, la frecuencia de elevación del marcador CA 125 está directamente relacionada con el estadio de la enfermedad: un 50% en estadio I, frente al 90% en estadios III y IV. En mujeres premenopáusicas es más difícil interpretar la elevación de CA 125, pues cualquier situación benigna o maligna que provoque una inflamación de la superficie derivada del mesotelio (pleura, peritoneo, pericardio) puede causar elevación de este marcador. En una mujer premenopáusica en la que la ecografía transvaginal sea normal y se detecten valores elevados del marcador, se recomienda repetir ambas exploraciones mensualmente y de forma secuencial durante 3 meses. El valor predictivo positivo del CA 125 es del 13%. La combinación de ecografía transvaginal y marcador CA 125 ofrece una mayor sensibilidad (40%), especificidad (99%), valor predictivo positivo (40%) y valor predictivo negativo (99%) 47. En el único estudio aleatorizado de cribado de cáncer de ovario, que se realizó con mujeres posmenopáusicas de riesgo poblacional, se observó una mayor supervivencia en el grupo de cribado, pero no hubo diferencias en el número de muertes por cáncer de ovario entre el grupo control y el grupo cribado 48. En mujeres portadoras de mutación no se ha demostrado el beneficio de realizar el cribado del cáncer de ovario con ecografía transvaginal y CA 125 cada 6-12 meses. Los principales estudios publicados en mujeres de alto riesgo de CMOH y en portadoras de mutación indican que, a pesar del cribado, el cáncer de ovario se diagnostica en estadios avanzados 22,47, El seguimiento del cáncer de ovario hereditario identifica a pacientes con cáncer de ovario, pero es ineficiente si consideramos el elevado número de visitas de seguimiento que comporta y el estadio avanzado en el momento del diagnóstico del cáncer de ovario (tabla 4). Actualmente hay 2 grandes estudios de cribado de cáncer de ovario familiar, con protocolos rigurosos y bien definidos, y con un seguimiento a largo plazo. El primero, el Cancer Genetics Network Study, realizado en EE UU, con más de participantes en 3 años, analiza el marcador CA 125 cada 3 meses y utiliza un modelo matemático conocido como «ROCA» (Risk of Ovarian Cancer Algorithm), el cual evalúa los cambios en las concentraciones del marcador CA 125 en el tiempo más que su concentración absoluta. El segundo es el UK Familial Cancer Screening Study, en el que actualmente hay más de mujeres incluidas, y en el que se realizan determinación de CA 125 y ecografía transvaginal anualmente, y recogida de muestras de suero cada 4 meses 52. Se están investigando nuevos marcadores más sensibles y específicos para el diagnóstico precoz del cáncer de ovario utilizando la identificación de los patrones de expresión de proteínas séricas mediante espectrometría de masas. Si bien hay resultados preliminares que resultan prometedores, todavía no hay datos lo suficientemente validados como para utilizarlos en el cribado 53,54. En resumen, a las mujeres que consideren el cribado del cáncer de ovario se les debe informar de los siguientes aspectos: a) no hay evidencia de TABLA 4 Estudios de seguimiento para cáncer de ovario (CO) en mujeres de alto riesgo Scheuer et al Vasen et al Meeuwissen et al Olivier et al Oei et al (2002) 22 (2005) 49 (2005) 51 (2006) 47 (2006) 50 N.º de pacientes de alto riesgo N.º de portadores de mutación en BRCA N.º de portadores de mutación en BRCA N.º de portadores de mutación en ambos genes 1 CO 5 (2%) 6 (4%) 1 (0,26%) 4 (2,8%) 1 (0,19%) Estadio en el momento del diagnóstico I: 2 III: 5 MCM: 1 Ic: 1 IIIc: 1 II: 1 IV: 1 IIIb: 1 Desconocido: 1 IV: 2 CPP: 1 N.º de tumores ocultos en SOB 1 CO; 1 CT 1 CO; 2 CT 1 CT 5 CO 1 CO N.º de pacientes que eligen SOB Estadio al diagnosticar CO en SOB I: 2 I: 1 Ia: 1 Ia: 2 IIb: 1 II: 1 Ic: 1 IIIb: 1 IV: 1 Incidencia cáncer (CO y CT) 7/251 (2,8%) 9/138 (6,5%) 2/383 (0,52%) 9/312 (2,9%) 2/512 (0,39%) CPP: carcinoma primario peritoneal; CT: cáncer de trompas de Falopio; MCM: metástasis de cáncer de mama; SOB: salpingooforectomía bilateral. 472 Med Clin (Barc). 2007;128(12):468-76

6 que el cribado pueda reducir la mortalidad por cáncer de ovario; b) la ecografía transvaginal y el CA 125 no detectan todas las neoplasias de ovario, por lo que habrá algunos tumores de ovario y la mayoría de los carcinomas primarios de peritoneo que no podrán detectarse con estas técnicas, y c) ambos tienen una tasa elevada de falsos positivos (superior en premenopáusicas) y esto puede producir ansiedad y cirugías innecesarias. Estrategias para la prevención primaria en mujeres de alto riesgo de cáncer de mama y ovario hereditario Las estrategias para la prevención primaria incluyen cambios en el estilo de vida, quimioprevención y cirugías reductoras de riesgo o profilácticas. La mayoría de los estudios publicados hasta la actualidad han sido retrospectivos y observacionales. Eficacia de las cirugías reductoras de riesgo Mastectomía profiláctica. No se han publicado, ni cabe esperar que se publiquen, estudios aleatorizados de cirugías profilácticas, y los datos que permiten evaluar su eficacia están basados en estudios de cohorte, que tienen sus limitaciones metodológicas 55. En los resultados de estos estudios puede haber sesgos debidos a diferencias en la selección de pacientes (pacientes de riesgo poblacional, moderado o alto) y a los diferentes procedimientos quirúrgicos realizados. En mujeres de alto riesgo para cáncer de mama hereditario, disponemos de los resultados de 4 estudios que evalúan la mastectomía bilateral profiláctica. Dos de ellos son estudios de cohorte retrospectivos, que se basan en las historias clínicas de mujeres de riesgo alto y moderado de la Clínica Mayo 56,57. Posteriormente un grupo holandés publicó un estudio de cohorte que era el primero de carácter prospectivo en mujeres portadoras de mutación en BRCA 58, y en fechas más recientes se ha publicado un estudio multicéntrico (Prose Study Group) de una cohorte retrospectiva y prospectiva 59. Los resultados de todos estos estudios coinciden en una reducción del riesgo de cáncer estimada del %. El procedimiento de elección generalmente es la mastectomía total, en la que se reseca la mayoría del tejido mamario, incluido el complejo aréola-pezón. Hace años era frecuente que se practicara la mastectomía subcutánea, con lo que la cantidad de tejido mamario residual era superior. Sin embargo, con ambas técnicas pueden quedar en la axila y el pliegue inframamario pequeños restos de tejido mamario residual que tienen un elevado potencial de malignización en portadoras de mutación. Es imprescindible informar de manera clara a la paciente de que la mastectomía total no permite erradicar completamente el riesgo de cáncer de mama. La mastectomía conservadora de piel y pezón puede conseguir mejores resultados estéticos, pero hasta que dispongamos de resultados de la eficacia y seguridad de esta técnica con un largo seguimiento este procedimiento sólo es recomendable realizarlo en un contexto de investigación. La aceptación de la mastectomía profiláctica varía entre diferentes culturas y también entre centros. Es importante informar a la paciente de los efectos adversos (físicos y psicológicos) de la cirugía profiláctica. Se ha comunicado hasta un 21% de complicaciones quirúrgicas tras mastectomía profiláctica y reconstrucción inmediata, entre ellas hematoma, infección, contractura o rotura de la prótesis 60. Salpingooforectomía bilateral profiláctica. Hasta la fecha se han publicado 4 estudios que evalúan la eficacia de la salpingooforectomía bilateral profiláctica (SOBP): el primero es un estudio retrospectivo en familias con criterios clínicos de CMOH 61 ; 2 estudios posteriores son de cohorte y retrospectivos en mujeres portadoras de mutación 62,63, y el cuarto es un estudio prospectivo en portadoras de mutación que compara la incidencia de cáncer de mama y de ovario en el grupo que optó por la SOBP frente a el que optó por el seguimiento 64. Estos estudios han demostrado que la SOBP en mujeres premenopáusicas se asocia con una reducción del riesgo de cáncer de mama de aproximadamente un 50%, y una reducción del riesgo de cáncer de ovario del 90% 61,62,64,65. Recientemente se han publicado los resultados de un estudio de cohorte internacional, multicéntrico y prospectivo (666 mujeres portadoras de mutación en BRCA) que evalúa la mortalidad en mujeres que se han realizado una SOBP frente a mujeres que han optado por el cribado ovárico 66. Los resultados de este estudio indican que la SOBP reduce la mortalidad global y la mortalidad por cáncer en portadoras de mutación. El riesgo de detectar un cáncer de ovario oculto o un cáncer tubárico oculto en el momento de la SOBP es de un 4,4% aproximadamente 67, si bien hay estudios que comunican un riesgo de hasta el 17% 68. Considerando la elevada tasa de cáncer de ovario oculto en estas pacientes, es importante que el patólogo conozca que la paciente es portadora de mutación en BRCA, con el fin de que se realice una evaluación histológica minuciosa. Además, durante el acto quirúrgico se debe efectuar una exploración de la pelvis y el abdomen, lavados peritoneales y la exéresis de las trompas de Falopio. Es importante que la exéresis de las trompas sea lo más completa posible, ya que estas pacientes tienen un riesgo elevado de cáncer tubárico 69. Incluso algunos autores recomiendan la realización simultánea de una histerectomía para evitar dejar la porción intramural de las trompas de Falopio o con el fin de simplificar el tratamiento hormonal sustitutivo. Después de la SOBP persiste un riesgo aproximado del 2-3,5% de desarrollar una carcinomatosis primaria del peritoneo 70,71. La hipótesis es que el carcinoma primario de peritoneo se origina en el epitelio celómico embrionario, que tiene el mismo origen embrionario que el ovárico. Nuevamente, es importante informar a la paciente de las desventajas de la cirugía profiláctica. En la mayoría de los casos la intervención puede efectuarse mediante laparoscopia, con poca morbilidad, y las complicaciones quirúrgicas ocurren en aproximadamente un 5% de los casos (infección, perforación de vejiga, adherencias intestinales, perforación uterina) 64. Un aspecto importante son los efectos secundarios asociados a una menopausia prematura (osteroporosis, calidad de vida, perfil lipídico, síntomas de menopausia, entre otros). Madalinska et al 72 no encuentran diferencias en la calidad de vida entre mujeres que eligen el cribado ovárico frente a las que optan por la SOBP. El riesgo de cáncer de ovario en portadoras de mutación en BRCA1 empieza a incrementarse a partir de los 40 años, por lo que parece apropiado considerar la SOBP a partir de los 35 años y cuando la mujer ya haya finalizado su deseo de gestación. Sin embargo, en portadoras de mutación en el gen BRCA2 la edad en que se diagnostica el cáncer de ovario es similar a la de los casos esporádicos (a partir de los 50 años), por lo que en BRCA2 parece prudente posponer unos años la SOBP, hasta una edad más cercana a la de la menopausia natural, cuando es esperable que los efectos secundarios sean menos, aunque habrá que tener en cuenta que si la SOBP se realiza después de los 50 años no se observa beneficio en la reducción del riesgo de cáncer de mama 65. El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) tras SOBP en mujeres jóvenes de alto riesgo para cáncer de mama es un tema controvertido. Los síntomas asociados a menopausia prematura son una de las principales preocupaciones de las Med Clin (Barc). 2007;128(12):

7 mujeres a las que se practica una SOBP a edad joven, y el THS en mujeres jóvenes y durante un período corto podría ser beneficioso para mejorar la calidad de vida de las mujeres jóvenes sintomáticas. Se recomienda ser prudente en su administración, dado que el THS podría anular parte del efecto protector frente al cáncer de mama asociado con la SOBP. Sin embargo, estudios preliminares apuntan a que el THS durante un período corto no eliminaría el efecto reductor de riesgo asociado a la SOBP 73. Algunos autores defienden la realización de histerectomía en el mismo acto quirúrgico de la SOBP con el fin de poder administrar posteriormente un THS con sólo estrógenos, y sin provocar un incremento del riesgo de cáncer de mama 73. Son necesarios más estudios prospectivos que evalúen la eficacia de las cirugías reductoras de riesgo, la edad óptima en la que se consiga un mayor beneficio y la morbilidad física y psicológica que comportan estas intervenciones. Quimioprevención del cáncer de mama Tamoxifeno. Se ha demostrado que en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA diagnosticadas de cáncer de mama el tratamiento adyuvante con tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer en la mama contralateral, pero no hay estudios que demuestren un beneficio preventivo en mujeres que no han tenido neoplasia. Se han publicado 4 estudios aleatorizados de quimioprevención con tamoxifeno frente a placebo en mujeres sanas Ninguno de ellos ha evaluado específicamente la quimioprevención en mujeres portadoras de mutación en BRCA, aunque en uno se ha realizado posteriormente el análisis de los genes BRCA en las mujeres que desarrollaron cáncer de mama. En el subanálisis de estas pacientes portadoras de mutación se comunicó una reducción no significativa del riesgo en BRCA2, pero no en BRCA1 78. En el momento actual no tenemos datos para recomendar el tratamiento quimiopreventivo con tamoxifeno, raloxifeno o inhibidores de la aromatasa para reducir el riesgo en portadoras de mutación en BRCA. Selenio. BRCA1 y BRCA2 están implicados en las vías de reparación del daño del ADN, y los portadores heterocigóticos tienen mayores tasas de aberraciones cromosómicas. Datos preliminares indican que suplementos orales de selenio podrían reducir la tasa de roturas cromosómicas presentes en tejidos normales de portadoras de mutación en BRCA1, por lo que se está investigando el selenio como un posible agente quimiopreventivo 79. Quimioprevención del cáncer de ovario No se han publicado estudios aleatorizados, pero estudios observacionales indican una asociación entre anticonceptivos y reducción del riesgo de cáncer de ovario en población general 80 y en portadoras de mutación 81,82. Sin embargo, hay que ser prudentes en esta indicación, dado que se ha descrito un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 que tomaron anticonceptivos antes de los 30 años, durante 5 años o más, o antes del año De todos modos, los resultados de los diversos estudios sobre anticonceptivos y riesgo de cáncer de mama son controvertidos. Un estudio reciente indica que el uso de anticonceptivos en dosis bajas no incrementa el riesgo de cáncer de mama a edad joven, e incluso podría asociarse con una disminución del riesgo en portadoras de BRCA1 83. Factores reproductivos Se ha postulado que factores reproductivos podrían modificar el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en BRCA, si bien no se ha definido con claridad cuál podría ser su influencia, y la mayoría de las asociaciones están basadas en estudios únicos, por lo que deberán confirmarse en estudios posteriores. Un estudio indica que la lactancia que se prolonga un año o más (acumulada) reduciría el riesgo de cáncer de mama casi un 50% en BRCA1, pero no tiene efecto en BRCA2 84. Estilo de vida Dos estudios indican que la obesidad, especialmente en edades jóvenes, podría ser un factor de riesgo en portadoras de mutación. La actividad física y un peso normal durante la menarquia, y un bajo peso a los 21 años se han asociado con un retraso en la edad en el momento del diagnóstico en portadoras de mutación 5. Otro estudio señala que la pérdida de peso entre los 21 y 30 años podría reducir el riesgo de cáncer de mama 85. Sin embargo, todavía no esta claramente definido el impacto que el estilo de vida pueda tener en portadoras de mutación, y son necesarios más estudios que evalúen estos factores 86. Conclusiones Desde la clonación de BRCA1 en el año 1994, los estudios genéticos en predisposición hereditaria al cáncer de mama y/u ovario se han incorporado en la práctica clínica oncológica, y en España se han ido creando unidades de asesoramiento o consejo genético. Uno de los principales objetivos de estas unidades es la identificación de personas de alto riesgo que requieren medidas específicas para la prevención primaria o secundaria. Las mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA tienen un mayor riesgo no certeza de desarrollar una neoplasia de mama u ovario, por lo que a priori es posible modificar la historia natural mediante estas medidas. La mayoría de las pacientes optan por medidas de seguimiento para la detección precoz, es decir, medidas de prevención secundaria, entre las que se incluyen la autoexploración y exploración clínica mamaria, la mamografía anual, la ecografía transvaginal y el marcador CA 125. Considerando la limitada sensibilidad del cribado con mamografía en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2, asociada principalmente a la densidad mamaria, la rápida progresión tumoral y el crecimiento expansivo, durante los últimos años se ha evidenciado la necesidad de evaluar nuevos métodos de cribado, como la ecografía y la RMM. Los estudios publicados indican que la RMM permite incrementar la sensibilidad del cribado en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2, por lo que esta técnica debería incorporarse al protocolo de seguimiento de estas mujeres. Sin embargo, no se ha demostrado la eficacia del cribado con RMM en términos de morbilidad y mortalidad, circunstancia que debe comunicarse a las pacientes de alto riesgo. Del mismo modo, es importante informar a las pacientes de las limitaciones del cribado del cáncer de ovario mediante ecografía transvaginal y CA 125. Existe evidencia de la importancia del estilo de vida (dieta, obesidad, lactancia, etc.) como factores modificadores del riesgo. Sin embargo, no se conoce todavía la eficacia de estas medidas. Debido a las limitaciones de las medidas de cribado y prevención primaria, otras estrategias menos conservadoras están teniendo un papel más importante. La mastectomía profiláctica es una estrategia que en nuestro medio elige un porcentaje mínimo de las pacientes, principalmente por sus implicaciones quirúrgicas y psicológicas, y porque no hay datos de su eficacia en términos de reducción de la mortalidad. 474 Med Clin (Barc). 2007;128(12):468-76

8 La SOBP, una estrategia cada día más aceptada tanto por las pacientes como por los profesionales, permite, con una muy baja morbilidad quirúrgica, la reducción del riesgo de neoplasia de ovario y también de neoplasia de mama, y probablemente incrementará la supervivencia general y específica de cáncer en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2. Es necesario continuar investigando las estrategias dirigidas a la detección precoz y prevención primaria de las neoplasias asociadas a los genes BRCA, lo que probablemente permitirá en un futuro la reducción de la morbimortalidad por cáncer en mujeres portadoras de mutación en estos genes. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. González JR, Moreno V, Fernández E, Izquierdo A, Borrás J, Gispert R. Probabilidad de desarrollar y morir por cáncer en Cataluña en el período Med Clin (Barc). 2005;124: Izquierdo A, González JR, Moreno V, Galcerán J, Marcos-Gragera R, Cléries R, et al. 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