Biología de las células madre

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1 4 Biología de las células madre Antonio Bernard Departamento de CardiologíaRegenerativa Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) Resumen Dos características son definitorias de una células madre (CM), permitiendo además diferenciarlas de la gran mayoría de las células constitutivas de un organismo adulto: a) poseer una capacidad muy importante de proliferación, pero manteniendo su estadio indiferenciado (automantenimiento), y b) ser capaces de generar progenie, perteneciente a varios linajes celulares del organismo (pluripotencia). El control de su capacidad de proliferación versus diferenciación se produce en localizaciones especializadas, denominadas nichos, y alteraciones de este mecanismo básico pueden estar implicadas en muchas patologías humanas. El potencial terapéutico que encierra el concepto de célula madre en su conjunto es enorme, pero debemos de ser capaces de explotarlo adecuadamente. Introducción Qué es una célula madre? Dónde podemos encontrar las células madre? Para qué sirven las células madre en el individuo adulto? Cuantas tenemos? Qué podemos esperar de la revolución tecnológico-terapéutica que se nos avecina? Buenas preguntas que tienen una respuesta cambiante cada semana que transcurre. El misterio de la vida se concreta, desde una perspectiva meramente biológica, en cómo la complejidad de un organismo se encuentra preprogramada en un minúsculo embrión (zigoto). Cuanto más ampliamos nuestro conocimiento molecular y celular, más lejos nos parece estar del maravilloso modelo de regulación (a corto, medio y largo plazo) que se encierra en esa célula. El zigoto, tras su implantación, y con la ayuda del ambiente propicio aportado por las estructuras maternas, desarrolla todo su potencial biológico, generando una constelación estructurada de tipos celulares cuyo resultado final es un nuevo organismo. Durante los estadios tempranos del desarrollo embrionario se pueden identificar y aislar células con capacidad «totipotencial», término que se emplea para indicar que a partir de ellas se pueden generar todos los tipos celulares del organismo adulto. Estas células totipotenciales embrionarias se denominan células madre (también conocidas como células stem del inglés, o células troncales). En ratón, hace más de 20 años (Martín, 1981; Evans et al., 1981; Bradley et al., 1984) aislaron y caracterizaron líneas celulares (fig. 1) con estas características (embryonic stem cells, ES), obtenidas de la masa interna de embriones en estadios tempranos de desarrollo, denominado blastocisto (Bongso et al., 1994). La caracterización inicial de estas células madre permitió el establecimiento indefinido in vitro de líneas celulares capaces de dar origen a un ratón indistinguible de sus congéneres, siendo además capaces de trasmitir su información en Biología de las células madre 39

2 la línea germinal. Posteriormente se demostró la posibilidad de su manipulación génica convirtiéndose en células clave para la generación de modelos animales capaces de desarrollar enfermedades análogas a las presentes en humanos para el estudio de enfermedades humanas y en una herramienta insustituible para desvelar la función de los genes in vivo. La trascendencia de este cuerpo de trabajo para el desarrollo de la biomedicina moderna ha sido reconocida mediante la concesión del premio Nobel de Fisiología o Medicina (2007) a los doctores Mario R. Capecchi, sir Martin J. Evans y Oliver Smithies. Sin embargo, el concepto de CM se origina mucho antes (Ferrebee et al., 1958), y deriva de los trabajos pioneros que permitieron desarrollar el trasplante de médula ósea y salvar muchas vidas. La médula ósea es el órgano don- Ovocito fertilizado (129Svj) Línea de ratón manipulada genéticamente: Estudios básicos Modelos de enfermedad Transmisión a línea germinal? Blastocistos Hembra seudopreñada receptora CD I blanco Implantación ES (129Svj) Blastocistos (CD I) Masa interna del blastocisto Línea de células ES (129Svj) pardo Microinyección o agregación Manipulación genética/ caracterización Figura 1. Esquema de la obtención de animales manipulados genéticamente mediante la utilización de células stem embrionarias (mes) a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

3 de se producen las células sanguíneas a partir de distintos «progenitores» mediante una organización piramidal (fig. 2) que, tras ejecutar un complejo programa de desarrollo, originan los cientos de millones de células funcionales que necesita el organismo diariamente en su sangre y órganos linfoides secundarios (donde madura la respuesta inmunitaria). El «truco» es que el funcionamiento de por vida de este dinámico sistema (linfohematopoyético) está garantizado si se consigue mantener un pequeño número de células madre (0,01-0,1% de la celularidad de la médula ósea) alojadas en lo más íntimo de los huesos del individuo. Si conseguimos extraer y trasplantar un número suficiente de estas células madre hematopoyéticas, conseguiremos que el organismo receptor pueda reconstituir y mantener su sistema linfohematopoyético totalmente funcional durante el resto de la vida. Estos trabajos pioneros merecieron la concesión del premio Nobel de Fisiología o Medicina (1990) a E. Donnall Thomas. En este sentido amplio, y desde la década de 1960, el estudio del sistema linfohematopoyético y el transplante de medula ósea ha sido la escuela donde se han creado y desarrollado la gran mayoría de los conceptos que hoy día se manejan sobre la biología y fisiología de las células madre. En términos generales, el trasplante de médula ósea, la reparación de cartílago articular y el trasplante de piel artificial a grandes quemados (fig. 3) se pueden considerar los verdaderos antecedentes de la actual revolución en medicina megenerativa. Definición de célula madre Las características más importantes que permiten definir a las CM y diferenciarlas de la gran mayoría de las células constitutivas de un organismo adulto son dos. La primera es que en condiciones de cultivo adecuadas, Figura 2. Esquema de la organización piramidal del sistema linfohematopoyético. Biología de las células madre 41

4 tienen una capacidad ilimitada de dividirse; así una CM es capaz de generar un número inmenso de células, manteniendo sus mismas características por el contrario, todas las demás células de las que todos estamos constituidos, las denominadas células somáticas, poseen un número limitado de divisiones (se calcula que sólo pueden dividirse alrededor de cincuenta veces, al cabo de las cuales mueren). La segunda es que las CM son capaces de generar varios de los linajes celulares de los que está constituido un individuo: células de corazón, de hígado, de riñón, neuronas, músculo, etc. Hasta el momento se han identificado células con características de CM de 4 orígenes distintos: de origen embrionario, células madre germinales, células madre procedentes de carcinomas embrionarios (terato-carcinomas) y células madre procedentes de tejidos somáticos, y aisladas de individuos adultos, las que denominaremos CMA (células madre adultas). En la actualidad, aunque todavía se encuentran en fase de estudio y evaluación, estas fronteras estrictas han desaparecido debido al desarrollo de la tecnología de reprogramación genética. Esto permite obtener células con propiedades muy similares a las embrionarias (ips; induced Pluripotent Stem Cells) a partir de numerosos tipos celulares adultos (p. ej., Park et al; 2008) que incluyen fibroblastos, queratinocitos, MSC, etc. Aunque las posibilidades abiertas son enormes, quedan por resolver varios temas técnicos y garantizar su bioseguridad. Pero aun más interesante es el hecho de que con esta misma técnica de reprogramación genética se han conseguido obtener de forma directa cardiomiocitos a partir de fibroblastos (Ieda et al., 2010) Claramente, el sinfín de posibilidades que se abren está aún por desarrollarse. Medicina regenerativa: de la realidad clínica actual a un futuro prometedor Transplante de médula ósea Reparación cartílago Piel. Quemados Sistema linfohematopoyético Figura 3. Antecedentes de la medicina regenerativa a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

5 Hasta hace una década, las únicas CMA de mamíferos cuya existencia había sido demostrada de forma concluyente eran las células madre hematopoyéticas (CMH, o HSC, del inglés Hematopoietic Stem Cells), responsables de la producción de todos los linajes sanguíneos. Se postulaba la existencia de CMA en otros tejidos altamente proliferativos, como la piel y el hígado, pero el concepto genérico de «célula madre adulta» como tipo celular existente en todos los tejidos es un paradigma bastante reciente. En la actualidad, sabemos que la diversidad de CMA equivale prácticamente a la variedad de tejidos del organismo adulto. De hecho, probablemente es mayor, pues algunos tejidos, cómo la médula ósea, contienen más de un tipo de CMA. En la división celular típica, las dos células hijas generadas son equivalente entre sí y a la célula progenitora de la que derivan (división simétrica). Posteriormente, las células descendientes (progenie) pueden evolucionar por distintas vías, bien siguiendo unos programas determinados de diferenciación o bien pueden mantener su potencial inicial. El mantenimiento de una relación adecuada entre la tasa de proliferación y diferenciación permite en la mayoría de los tejidos establecer un control homeostático de su forma y tamaño, evitando un crecimiento descontrolado que se asocia, p. ej., con los procesos tumorales. Por el contrario, las CM parece que están reguladas por un mecanismo de división conservador (asimétrico), de forma que en su división se genera una célula equivalente a la original y otra que da cuenta del resto del programa de diferenciación. Este mecanismo de «automantenimiento» (en inglés, self-renewal) permite controlar de forma estricta el número de CM que existe en un determinado órgano (fig. 4). Se ha asumido que las CM presentes en el organismo adulto (CMA) deben de poseer, en términos generales, un menor potencial que las presentes durante el desarrollo embrionario y fetal. Sin embargo, aunque en lógica es fácil asumir este principio, demostrarlo es mucho más complicado. Además, al menos en el organismo adulto, no todas las células madre de un órgano participan activamente en el proceso de regeneración y mantenimiento de la funcionalidad. Sólo unas pocas están contribuyendo de forma simultánea a la creación de un tejido, en un momento dado. La mayoría se encuentra en un estado de reposo (conocido como quiescencia), lo que las protege tanto de agresiones externas, físicas o químicas, como del proceso de enve- d d p d p d GI/S G0 División simétrica División asimétrica Figura 4. Esquema comparativo de la división simétrica en comparación con la división asimétrica. Biología de las células madre 43

6 jecimiento celular. Cuando las CMA responsables en un momento dado de la regeneración tisular agotan sus posibilidades, son sustituidas paulatinamente por la progenie de otras nuevas. Las nuevas células así generadas representan diferentes clones y el fenómeno responsable del proceso se denomina «sucesión clonal». En definitiva, una CM se define, funcionalmente, como una célula capaz de «automantenerse» (mediante el mecanismo de división asimétrica) y con potencial de generar (mediante diferenciación de sus células descendientes) varios linajes celulares (pluripotencia) o todo un organismo (totipotencia). Por lo tanto, no todas las CM son equivalentes y aunque la mayoría de las veces se definen por su origen (embrionarias, adultas, etc.) no siempre estos términos equivalen necesariamente a un mayor potencial de desarrollo o, incluso, de potenciales aplicaciones biomédicas. Los mecanismos por medio de los cuales ocurre esta diferenciación, los genes implicados y la posibilidad de incrementar la eficiencia en su aislamiento y/o caracterización constituyen una de las áreas más relevantes en la actualidad de la biología y de la biomedicina. Células madre adultas. Tipos y origen El origen embrionario de todos los tipos de CMA es, en última instancia, el mismo que el de los restantes tipos de células somáticas presentes en el organismo adulto, es decir, las células pluripotentes de la masa interna del blastocisto. Sin embargo, es muy poco lo que se conoce de los precursores específicos de cada tipo de CMA, más allá de la hoja embrionaria a la que pertenecen (ectodermo, mesodermo o endodermo). En el organismo adulto la inmensa mayoría de sus células se encuentran en un estado, que denominamos «postmitótico», en el que raramente se dividen y multiplican. Están ejerciendo las funciones para las que han sido programadas y sólo en casos excepcionales (daños de diversa índole) salen de su letargo y, en la medida que les permita su entorno y su propio potencial, repararán el daño producido. A esta regla general sólo escapan cuatro órganos que se encuentran en una situación de alta actividad fisiológica: a) la médula ósea, por la exigente demanda de células sanguíneas y mediadoras de la respuesta inmune; b) las gónadas, que generan constantemente células germinales; c) el hígado, que tiene una gran capacidad de regeneración, y d) los epitelios, sobre todos el intestinal y el epidérmico, que están en una continua renovación. En los cuatro órganos existen poblaciones con características de CM, específicas de tejido, que dan justificación a dicho potencial. En los últimos años el panorama respecto al cerebro ha cambiado dramáticamente. Se creía que el número de neuronas y la estructura cerebral quedaba determinado en los primeros años de vida, y que posteriormente sólo se producían re-estructuraciones y perdida de conexiones (plasticidad neuronal). Sin embargo, actualmente sabemos que el cerebro es también un órgano muy activo que puede generar nuevas neuronas (se ha estimado que puede llegar a producir 10 5 al día). Estas células tienen que producirse a partir a células madre alojadas en el cerebro. De manera transitoria, en el momento del parto una gran proporción de células hematopoyéticas se encuentran en la sangre contenida en el cordón umbilical y en la placenta. Si se recoge entonces adecuadamente la sangre placentaria se puede obtener una población muy sustancial de células madre hematopoyéticas, con la que se han establecido los denominados Bancos de Sangre de Cordón. Esta fuente es ideal para el trasplante en niños o adultos de bajo peso con enfermedades hematológicas severas. Células madre linfohematopoyéticas (CMH) Como ocurre con muchos otros aspectos de su biología, el origen embrionario de las CMH es el mejor estudiado de todos los tipos de 44 9 a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

7 CMA. Desde principios del siglo XX se cree que las CMH derivan de un precursor más primitivo, común con el linaje endotelial, al que se denomina hemangioblasto, cuya existencia ha sido confirmada por diversos estudios experimentales en distintos estadios de desarrollo (Pelosi et al., 2002). La hematopoyesis se inicia en el embrión de mamífero en el saco vitelino (semana 5 de gestación en humanos; d7-7,5 en ratón). Sin embargo, los precursores hematopoyéticos del saco vitelino sólo son los responsables de la hematopoyesis embrionaria, y no dan origen posteriormente a las CMH presentes en el adulto. De hecho, la capacidad de los progenitores primitivos (CD34+/CD117+) aislados del saco vitelino para contribuir a la hematopoyesis en adultos es limitada. Las CMH responsables de la hematopoyesis definitiva en adultos se originan en la región del mesodermo denominada aorta-gónada-mesonefros (AGM), derivada de la esplacnopleura para-aórtica. Tras el saco vitelino, la hematopoyesis tiene lugar en el bazo, hígado y nódulos linfáticos, hasta el momento en que se desarrolla la médula ósea, que eventualmente asume la tarea de producir células sanguíneas para todo el organismo adulto. Las CMH de la médula ósea se hallan en una concentración aproximada de 1 por cada células mononucleares; también pueden obtenerse de la sangre periférica, ya que son capaces de abandonar la médula ósea y pasar a la circulación sanguínea, en un proceso denominado movilización. Las CMH se caracterizan por su pequeño tamaño, una gran relación núcleo:citoplasma, la ausencia de marcadores de linaje (Lin-), un bajo marcaje con tintes vitales como Hoechst y la presencia de varios marcadores de superficie, entre los que se encuentran (humano): CD34, CD90, CD117 (c-kit) y CD133. Una población celular altamente enriquecida con CMH puede obtenerse mediante selección por citometría de flujo de células que expresan alguno de dichos marcadores (tradicionalmente CD34). Sin embargo, ninguno de ellos por sí solo, ni en combinaciones simples, permite identificar específicamente una CMH. CMA no-linfohematopoyéticas El mayor problema actual al que se enfrenta el biotecnólogo, el ingeniero genético o celular, o el clínico, que pretenden utilizar CM con fines terapéuticos, es que, en la mayoría de los casos (hay notables excepciones), estas CM una vez extraídas de su entorno natural tienen una gran tendencia a «diferenciar» perdiendo, total o parcialmente, su «toti- o pluripotencia». Este problema parece estar relacionado con el bajo nivel de conocimiento de su regulación. En el momento que obtengamos la información adecuada, se podrán mantener ex vivo en mejores condiciones que permitan preservar su potencial, aspirando incluso a expandir su número para llegar a situaciones óptimas para su aplicación clínica. Esto debería de ser posible para todos los tipos de CMA que se conocen (fig. 5). Células madre mesenquimales (CMM) Además de CMH, la médula ósea contiene al menos otro tipo de CMA, denominadas células madre mesenquimales (CMM, o MSC, del inglés Mesenchymal Stem Cells), las cuales son células fibroblastoides precursoras de todos los tipos de tejidos conectivos no hematopoyéticos (hueso, grasa, cartílago, etc.) (Pittenger et al., 1999). Las CMM no se encuentran sólo en la médula ósea, sino también en el estroma de virtualmente todos los órganos, por ejemplo en el tejido adiposo subcutáneo (Zuk et al., 2002) o el cartílago articular (De la Fuente et al., 2004). Las CMM se obtienen generalmente mediante selección por adherencia a plástico de cultivo celular, pues son capaces de adherirse y crecer en condiciones en las que otros tipos celulares habitualmente no proliferan. No poseen ningún marcador específico, pero presentan un perfil homogéneo y reproducible de antígenos de superficie, que habitualmente se define como: CD9+/CD13+/CD29+/CD14 /CD34 / CD44+/CD45 /CD90+/CD105+. Debido a su relativamente sencilla obtención, su elevada capacidad de proliferación ex vivo (a diferencia de las CMH) y a su amplio Biología de las células madre 45

8 potencial de diferenciación, las CMM son uno de los tipos de CMA más empleados en terapia celular. Además, en determinadas condiciones experimentales, las CMM han mostrado la capacidad de diferenciarse en linajes celulares no conectivos, tales como el endotelial y el neuronal. Por último, una propiedad especialmente interesante de las CMM, es que son capaces, tanto in vitro como in vivo, de inhibir la respuesta inmunitaria (Rasmusson et al., 2006). Esta capacidad de inmunorregulación incluye la inhibición de la activación de células T, B, NK y de la maduración de células dendríticas, así como la protección frente a patologías inflamatorias y/o autoinmunes, incluido el rechazo a trasplantes. Células madre epidérmicas (CME) Fuera de la médula ósea, uno de los tejidos donde se suponía desde hacía décadas la existencia de CM, dado su carácter altamente proliferante, era la epidermis. En la actualidad sabemos que existen células madre epidérmicas (CME o EpSC, del inglés Epidermal Stem Cells) al menos en dos localizaciones distintas. En primer lugar, en la membrana basal interfolicular se estima que entre el 1 y el 2% de las células son CME, con fenotipo p63+, las cuales son capaces de generar queratinocitos que, al migrar hacia la superficie, dan lugar a la formación de la epidermis (Pellegrini et al., 2001). En segundo lugar, en el interior de los folículos pilosos, en concreto Tejidos embrionarios o adultos Tejidos extraembrionarios CM embrionarias CM Líquido amniótico CM Membrana amniótica CM fetales CM Sangre de cordón umbilical CM Cordón umbilical Nacimiento CM adultas CM linfohematopoyéticas CM mesequimales CM epiteliales CM neuroepiteliales CM germinales CM intestinales CM neurales CM de músculo esquelético (satélite) CM hepáticas (ovales) CM endoteliales CM cardiacas CM pancreáticas CM renales CM de neumocitos MAPC?? CM tumorales Figura 5. Células madre. Origen, ontogenia y tipos a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

9 en la región denominada bulge, se ha descrito la existencia de una población de células madre más primitivas, con fenotipo CD34+/queratina 15+/integrina α6+, capaces de dar lugar no sólo a la epidermis propiamente dicha, sino también a los folículos y a las glándulas sebáceas. En el hombre, sin embargo, la identificación de las CME interfoliculares resulta más difícil, y se han propuesto varios fenotipos diferentes para las CME del bulge, siendo uno de ellos CD200+/ CD34 /CD24 /CD71 /CD146 (Ohyama et al., 2006). Al igual que ocurre con otros tipos de CMA, existen estudios que indican que las CME muestran plasticidad en determinadas condiciones experimentales (Toma et al., 2001). Células madre neurales (CMN) Al contrario que la médula ósea o la epidermis, ambos tejidos con una elevada tasa de recambio (turnover) celular, el descubrimiento de CM en el SNC constituyó sin duda una de las mayores sorpresas de la biología en los inicios del presente siglo (Doetsch et al., 1999). Las células madre neurales (CMN o NSC, del inglés Neural Stem Cells) presentes en el cerebro adulto de mamíferos tienen su origen en células de la cresta neural, y se localizan principalmente en la región subventricular y en la región subgranular del giro dentado del hipocampo. El principal marcador de estas células es la nestina, y su aislamiento se realiza mediante el cultivo celular en presencia de los factores de crecimiento EGF y bfgf, condiciones en las que crecen en forma de agregados esféricos en suspensión, denominados neuroesferas. Los cultivos de neuroesferas permiten obtener grandes cantidades de CMN, capaces de diferenciarse tanto a neuronas como a glía (astrocitos y oligodendrocitos). Otras CMA Las CM hematopoyéticas, mesenquimales, neurales y epidérmicas son las más estudiadas y mejor conocidas hasta el momento, pero no son los únicos tipos de CM demostrados en los tejidos somáticos del adulto. Otros tipos de CMA que han despertado un especial interés en medicina regenerativa son los siguientes: Células madre endoteliales. Se ha descrito la existencia de precursores endoteliales (que algunos autores consideran células madre) tanto en médula ósea como circulantes (Asahara et al., 1997). Estas células están relacionadas con las CME y han despertado un gran interés por sus posibles usos en el tratamiento de la patología isquémica. Células madre de músculo esquelético. Tradicionalmente se han denominado células satélite, y se definen por la expresión del factor de transcripción Pax3. En ratón se ha demostrado que esta población posee el fenotipo CD34+/CD45 /Sca1 (Montarras et al., 2005). Células madre pancreáticas. La evidencia experimental sugiere la existencia de uno o varios tipos de células madre en el páncreas. Las CM capaces de diferenciarse a células beta parecen ser células presentes en los islotes y en los ductos pancreáticos positivas en neurogenina-3 (Seaberg et al., 2005). Células madre cardiacas. Diversos grupos han comunicado en los últimos años el aislamiento a partir de miocardio de células capaces de diferenciarse a cardiomiocitos, endotelio y músculo liso, aunque aún existe controversia sobre su relevancia, origen y fenotipo. La mayor parte de los trabajos identifican como células madre cardiacas a las CD117+/Sca-1+ (Barile et al., 2007). Por último, diversos trabajos han descrito la existencia de CMA «pluripotentes» (o, al menos, con una extensa multipotencia) en diversos tejidos de mamíferos. Destacan en este campo los trabajos de la doctora Catherine Verfaillie, en los que se describe el aislamiento a partir de la médula ósea y otros tejidos de diversas especies de mamíferos de células capaces de diferenciarse tanto in vitro como in vivo a prácticamente todos los linajes celulares somáticos, a las cuales denominan MAPC (Multipotent Adult Biología de las células madre 47

10 Progenitor Cells), y que son similares a las CMM pero negativas para los marcadores CD44 y HLA-I (Jiang et al; 2002). Dichos trabajos, sin embargo, no han podido ser adecuadamente reproducidos por muchos grupos y, en la actualidad, las MAPC se consideran en general más como el resultado de algún tipo de modificación inducida por las condiciones de cultivo ex vivo que como un tipo celular presente en condiciones fisiológicas in vivo. El concepto de nicho y el control de la autorrenovación Las CM son, junto con las células tumorales, las únicas células de mamíferos capaces de proliferar y mantener su potencial de diferenciación indefinidamente. Esta capacidad de dividirse de forma ilimitada para dar lugar a otras CM equivalentes a ellas es lo que se denomina automantenimiento o autorrenovación (self-renewal). La autorrenovación es un proceso biológico de enorme relevancia, pues encierra las claves tanto de la regeneración y homeostasis tisular como del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer. A pesar de ello, nuestra comprensión de dicho proceso es aún muy limitada. La mayoría de lo que conocemos acerca de los mecanismos de autorrenovación se ha averiguado en el modelo de células madre embrionarias (ESC, del inglés Embryonic Stem Cells). En dicho modelo se han identificado una serie de señales extracelulares (LIF, BMP, FGF, etc.) que contribuyen a mantener la expresión de varios factores de transcripción (Oct4, Nanog, Sox2 y otros), los cuales a su vez actúan como genes maestros que mantienen el estado pluripotente de las células (Rao et al., 2004). No se comprende muy bien el posible papel de los mencionados genes de pluripotencia en la autorrenovación de las CMA, pero todas las evidencias indican que son bastante específicos de ESC y que la autorrenovación en CMA es regulada principalmente por otros factores. Sin embargo, algo que tienen en común los mecanismos de autorrenovación de todas las CM, es que todos ellos dependen de un conjunto específico de señales extracelulares, que es distinto para cada tipo de CM y que incluye: señales solubles, tanto paracrinas como autocrinas, interacciones con la matriz extracelular, e interacciones célula-célula. Según su efecto sobre las células, dichas señales mantenedoras de la autorrenovación pueden clasificarse en: Señales de proliferación: inducen la división celular. Señales de quiescencia: inducen la ralentización del ciclo celular en G0, estado en el cual la célula puede mantenerse durante periodos prolongados sin diferenciarse ni sufrir daños genéticos. Señales inhibidoras de la diferenciación: contribuyen a mantener la expresión de genes que inhiben los procesos de diferenciación celular. Señales de supervivencia: proporcionan una señal sin la cual la CM entraría en senescencia/apoptosis, o bien protegen de la acción de otras señales capaces de inducir dicha apoptosis. El conjunto de todas estas señales que constituyen el microambiente especializado de una determinada CM es lo que se denomina nicho. El concepto de nicho, derivado de nuevo del estudio del sistema hematopoyético (fig. 6) es fundamental para la comprensión de la biología de las CM. En el nicho adecuado, las CM son capaces de autorrenovarse; fuera de él, las CM se diferencian o mueren. Por tanto, las características del nicho fisiológico son dominantes y controlan el equilibrio proliferación/quiescencia/diferenciación, así como determinantes de la «expresión» de potencial que se le permite a esa CM en dicha localización anatómica. Cada tipo de CMA reside por tanto sólo en localizaciones anatómicas muy precisas dentro del organismo, donde se dan las señales que constituyen su correspondiente nicho. Este estricto control de la 48 9 a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

11 autorrenovación es una de las diferencias esenciales entre una CM y una célula tumoral, la cual no parecen presentar dichas restricciones. Los nichos de algunos tipos de CMA han sido localizados de forma precisa, y ya han sido mencionados anteriormente, como por ejemplo los de las CME (capa basal de la epidermis y bulge de los folículos), las CMN (región subventricular y giro dentado) y las CM intestinales (fondo de las criptas). En otros tipos de CMA, sin embargo, la localización del nicho es aún poco precisa. En el caso de las CMH, se ha descrito que se localizan mayoritariamente cerca de la superficie ósea, pero también asociadas con el endotelio sinusoidal (Wilson et al., 2006). Aún no se comprende bien la relación entre ambos tipos de nicho, ni su probable función diferencial en la biología de las CMH. Las principales rutas de señalización reguladoras de la autorrenovación conocidas en CMA son Wnt, Notch y Hedgehog (Blank et al., 2008). Una característica común de todas estas señales es que pueden regular la autorrenovación en distintos sentidos (induciéndola o inhibiéndola) dependiendo del contexto, y probablemente como resultado de equilibrios cuantitativos. Así, por ejemplo, la activación de Notch es esencial para la autorrenovación de las CMH, pero en CMN puede promover tanto la autorrenovación en algunos casos como la diferenciación a glía en otros. La señalización por Wnt a través de la ruta canónica (ß-catenina) promueve la autorrenovación en CMH, CMM, CMN, CME y en las CM intestinales. Sin embargo, en las CMH la deleción de ß-catenina no afecta a la capacidad de autorrenovación, por lo que, o bien la señaliza- Autorrenovación frente a diferenciación («el nicho») Mφ Self-renewal TGF-ß peedck Commitment differentiation IL-I TNF etc. + IL-I TNF IL CSF s SCF IL-3 IL-6 IL-II etc. IL-6 sgf mb-gf CAM ECM-b GF LIF TGF-ß etc. Stromal cell MSC Figura 6. Definición y estructura funcional del «nicho» hematopoyético. Biología de las células madre 49

12 ción por Wnt no es necesaria, o bien señaliza por medio de la vía no canónica en estas células. De forma contraria, la acumulación de Wnt-3a en el suero plasmático del ratón se ha asociado recientemente al fenómeno de envejecimiento fisiológico, al menos de las células satélite musculares (Brack et al., 2008) Por su parte, Sonic Hedgehog también promueve el mantenimiento de las CMH, CMN y CME. Al menos en las CMH, dicha actividad tiene lugar a través de un mecanismo dependiente de BMP-4. La ruta de señalización de TGF-ß/ BMP (mediada por Smads) se ha estudiado extensamente en CMH, y se sabe que TGF-ß es uno de los más potentes inhibidores de la autorrenovación de CMH. Debido al alto nivel de redundancia de las proteínas Smad, su papel en el automantenimiento de las CMA aún no se comprende de forma completa. Los programas genéticos específicos responsables del control de la autorrenovación de CMA son considerablemente menos conocidos que las señales extracelulares que los regulan. Hasta el momento, los genes de autorrenovación mejor estudiados en CMA pertenecen a la familia de las proteínas Polycomb. Las proteínas del grupo Polycomb (PcG) se asocian en grandes complejos que reprimen la trascripción de otros genes mediante modificaciones de la estructura de la cromatina. Entre los genes PcG se han identificado varios que participan en la regulación de la autorrenovación de CMA. Entre ellos, el mejor conocido es Bmi1 (Park et al., 2003), cuya expresión es necesaria para el mantenimiento de las CME y CMN. Bmi1 promueve la proliferación de las CMA principalmente reprimiendo la ruta de senescencia celular inducida por p16 Ink4a y p19 Arf. Plasticidad de las CMA En los últimos 7-8 años ha existido una amplia polémica, que todavía persiste en algunos extremos, sobre el novedoso concepto de la «plasticidad» celular, principalmente establecido sobre experimentación realizada con CMH (fig. 7). Por SNC Sistema nervioso PEC (médula ósea) Tumor in situ Hígado Célula oval Célula satélite SCE Músculo Folículo piloso Criptas intestinales Queratinocitos-epidermis Figura 7. Plasticidad de células madre hematopoyéticas (CMH) a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

13 plasticidad celular entendemos el fenómeno por el cual una CMA, extraída de su nicho natural, manipulada o no ex vivo, y trasplantada en otro entorno fisiológico, es capaz de dar lugar a otros linajes celulares no previstos según su programa de desarrollo estándar. En este proceso se han implicado diferentes mecanismos, no totalmente clarificados, y que incluyen dediferenciación, transdiferenciación y reprogramación. Hoy en día algunos de los postulados iniciales no se han confirmado, pero otros sí (Rovó y Gratwohl, 2008). En la actualidad se está investigando la terapia celular con CMH como posible procedimiento terapéutico para el tratamiento de muy diversas patologías no relacionadas con el sistema linfohematopoyético. Las principales aplicaciones en este sentido son la reparación/regeneración hepática y el tratamiento de la isquemia. La capacidad de las CMH para generar nuevas células hepáticas se ha demostrado en varios modelos animales de insuficiencia hepática (Lagasse et al., 2000), y su posible aplicación en clínica ofrece una importante promesa terapéutica en este tipo de patologías. Sin embargo, la formación de nuevos hepatocitos no se debe a la diferenciación de las CMH, sino a un proceso de fusión de dichas células (u otros tipos derivadas de ellas, como los macrófagos) con los hepatocitos preexistentes (Wang et al., 2003). Este descubrimiento, no obstante, no invalida la posibilidad de tratar eficazmente enfermedades metabólicas o infecciosas hepáticas mediante el trasplante de CMH, y se están investigando activamente las propiedades biológicas de las células resultantes de la fusión. La isquemia cardiaca es otra de las patologías que se está abordando mediante el trasplante de CMH. Los trabajos iniciales en roedores (Orlic et al., 2001) promovieron el desarrollo de numerosos estudios preclínicos y clínicos de terapia celular motivados por la hipótesis de que las CMH poseen una plasticidad suficientemente elevada cómo para transdiferenciarse a células del linaje cardiomiocítico. Sin embargo, estudios posteriores parecen descartar que dicha transdiferenciación tenga lugar en una proporción significativa en las condiciones experimentales habituales (Murry et al; 2004) aunque la transdiferenciación in vivo se ha sustanciado en diferentes estudios realizados sobre varones que recibieron un trasplante de corazón cuyo donante era una mujer, sin la aparente mediación de mecanismos de fusión (Angelini et al., 2007). Por tanto, sigue la polémica. Por otra parte, la posible capacidad proangiogénica está siendo investigada en el tratamiento de la isquemia periférica (Pearce et al., 2008). De forma análoga, el potencial de las CMH para la transdiferenciación in vivo en células del sistema nervioso central también se ha sustanciado en diferentes estudios realizados sobre mujeres que recibieron un trasplante de médula ósea cuyo donante era un varón (Cogle et al., 2007). En definitiva, la plasticidad celular de diferentes CMA es una nueva opción terapéutica que necesitará mucho más tiempo para ser evaluada con solidez, lo cual no la descarta cómo plausible aunque complicada en términos de eficacia en algunas indicaciones. Células madre embrionarias humanas Recientemente (Thomson et al., 1998; Reubinoff et al., 2000) se han conseguido las primeras líneas de células madre embrionarias humanas (hes), aunque por el momento las condiciones de cultivo y expansión in vitro no están definidas al nivel de sus homólogas de ratón. No obstante, dada la amplia experiencia que se ha adquirido con las células ES de ratón (mes), el mero hecho de su existencia ha abierto un gran debate social y científico-ético sobre lo que puede y/o debe ser investigado al amparo de la financiación pública, y sobre reformas en las leyes correspondientes que regulen la actividad general y económica en torno a este nuevo potencial terapéutico. Biología de las células madre 51

14 Como hemos comentado anteriormente, la gran ventaja teórica de partir de hes es que éstas células deben de poseer el potencial (por definición) de generar cualquier tipo celular humano. Esta premisa, sin embargo, es difícil de confirmar experimentalmente. De hecho, no existe una prueba formal de que las células hes que se manejan sean totalmente equivalentes a las mes; en este sentido, ambas células tienen diferentes requerimientos de crecimiento y parecen ser bastante más inestables genéticamente (Baker et al., 2007). Sin duda es necesario acumular mucha más experiencia sobre el comportamiento de éstas células en cultivo, antes de plantearse su empleo en procedimientos clínicos. En todo caso, la utilización de hes obliga a controlar, de forma reproducible, su capacidad de diferenciación a células o progenitores del linaje celular de interés. Así, se han realizado avances muy significativos (p. ej., Narazaki et al., 2008), aunque también se ha evidenciado que la identificación y caracterización de las células derivadas ha de ser exhaustiva, ya que los marcadores simples que sirven en células primarias somáticas, pueden no ser equivalentes sobre estas células obtenidas artificialmente (Martin et al., 2008). Finalmente, la utilización generalizada de técnicas basadas en hes obligaría a disponer bien de un panel amplio de líneas celulares que pudiesen cubrir los haplotipos más comunes en una determinada población humana, o bien a desarrollar una tecnología eficaz para conseguir el clonado terapéutico. Ninguna de las dos situaciones son posibles en la actualidad, aunque pueden convertirse en una realidad (Cibelli et al., 2007). En todo caso, el traslado de esta tecnología a ensayos clínicos requerirá muy probablemente el disponer las líneas equivalentes en algún modelo animal grande, cómo recientemente se ha conseguido en el perro (Schneider et al., 2008). La tercera vía Se han identificado recientemente, tanto en ratón como en el hombre, varias combinaciones de genes cuya expresión exógena en una célula diferenciada puede, por sí sola, promover su reprogramación y desdiferenciación a célula pluripotente (Takahashi et al., 2007). Este resultado ha sido ya validado por numerosos grupos y abre definitivamente una nueva vía (la tercera vía) para obtener células pluripotenciales humanas. Evidentemente, este nuevo tipo celular, ips, debe poseer muchas de las propiedades/cualidades de las hes, pero con la ventaja de poder obtener «fácilmente» una línea autóloga de un ser humano concreto. Los resultados relacionados con la inducción selectiva de diferentes linajes todavía es muy reducida, pero prometedora (p. ej., Park et al., 2008), y habrá que acumular más experiencia sobre estas células para evaluar su interés final como dianas de procedimientos de ingeniería tisular. En todo caso, la mayoría de las reflexiones realizadas en el apartado anterior (hes) se aplicarían también a ésta nueva opción terapéutica. Una realidad incipiente. Una nueva visión de algunas patologías humanas Hay que seguir alimentando el entusiasmo y el soporte social que las nuevas posibilidades terapéuticas basadas en la utilización de CM han resucitado, pero manteniendo paralelamente un gran rigor y una extremada cautela. Es necesario transmitir a la población la información de forma equilibrada, y explicando que cualquier avance significativo en el laboratorio tardará más de 10 años en convertirse en una realidad clínica establecida. Las expectativas que generó en su día la posibilidad de introducir en el organismo vivo nuevas versiones «correctas» de los genes que contenían mutaciones asociadas a enfermedades genéticas humanas (terapia génica) fueron extraordinarias. La realidad sin embargo se mostró mucho más exigente que la voluntad, y 52 9 a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

15 han sido necesarios más de 25 años para que los primeros beneficios clínicos (y no exentos de problemas) hayan sido una realidad. Las consecuencias las hemos sufrido todos, incluyendo investigadores, clínicos y pacientes. Sinceramente, esperamos que no ocurra lo mismo con las infinitas posibilidades que la combinación de terapia celular/génica pueden abrir al arsenal terapéutico de la humanidad. Debemos reconocer que aunque los avances en el conocimiento de la biología de las CM han sido enormes en la última década, todavía estamos lejos de controlar completamente los sistemas. Sin ir más lejos, en los últimos años han surgido del genoma humano «nuevos jugadores» que eran completamente desconocidos en mamíferos hace unos años; nos estamos refiriendo a los RNA de corto tamaño y no codificantes (microrna; mirna) que parecen jugar un papel importante en el control fino de las transcripción/traducción (Garzon y Croce, 2008). Su papel en cáncer humano es indudable, pero su potencial papel sobre la biología de CMA es todavía muy mal conocido. Por tanto, debemos de ser humildes, y avanzar al ritmo que el conocimiento básico nos permita, sabiendo aprovechar, al máximo, las opciones realistas que existan en cada momento. Por último, no todo son bondades en el nuevo universo de la célula madre, y su estudio nos ha abierto los ojos a nuevos conceptos que hace unos años eran pura especulación. Se ha demostrado que ciertas poblaciones celulares, originarias de la médula ósea, pero que pueden pasar a la circulación en determinadas circunstancias, tienen un papel importante en el desarrollo de lesiones arterioscleróticas, así como en el establecimiento de la vasculatura tumoral en varios modelos. Los mecanismos moleculares que activan esta movilización patológica de células madre no se conocen en detalle, pero esta realidad fisiológica se está intentando explotar para generar nuevas posibilidades terapéuticas; precursores angioblásticos, aislados de sangre periférica o de médula ósea, se intentan utilizar como «vehículos celulares» para conseguir producir biomoléculas de interés terapéutico en zonas localizadas del cuerpo (tumores secundarios, pre-lesiones malignas o arterioescleróticas, etc.). Estas estrategias de terapias combinadas (celular-génica) están dando sus primeros frutos en un nivel básico. Más aún, una vieja teoría se va convirtiendo en una realidad clínica día a día. Los tumores sólidos son aglomeraciones de células muy heterogéneas genética y funcionalmente. En varios modelos de tumores sólidos humanos se ha podido constatar que dentro de los tumores existe una población muy minoritaria de células que es la responsable de garantizar la propiedades del tumor y su agresividad (su trasplante en modelos animales es capaz de reestablecer el tumor). Esto ha reabierto la discusión sobre la existencia de las «células madre tumorales» (CMT o CSC, del inglés Cancer Stem Cells), inicialmente propuesto desde la hematoncología, y las implicaciones que esto tiene sobre la efectividad de las terapias (Glinsky, 2008). La realidad es que las células tumorales y ciertas poblaciones de células madre poseen ciertas propiedades muy asimilables y pueden estar relacionadas (fig. 8); los próximos años nos depararán con seguridad nuevas sorpresas y, probablemente, una nueva visión de muchas de las patologías humanas. Nuevas posibilidades terapéuticas Positivos Células madre adultas Cáncer (stem cells) Homeostasis de los tejidos y los órganos Fisiología normal Negativos Nuevas implicaciones fisiopatológicas Figura 8. Equilibrios funcionales en células madre adultas. Biología de las células madre 53

16 Aislamiento celular/caracterización Cultivo ex vivo Reimplantación autóloga Implantación alogénica Diferenciación controlada ex vivo? Biomateriales? Modificación genética? Expansión ex vivo Figura 9. Estructura de un ensayo de terapia celular típico. Un futuro prometedor El potencial terapéutico de las células madre es enorme. Basta pensar en la cantidad de personas que todavía mueren a la espera de un trasplante de órgano vital, a sabiendas que de conseguir un donante adecuado, esto les ofrecería unos cuantos años con calidad de vida. En otros casos, algunos órganos del paciente sufren daños debidos a procesos traumáticos, patológicos o causados por hábitos insanos, que solamente pueden ser aliviados mediante complejos procedimientos clínico-quirúrgicos. La tecnología asociada a la manipulación de células madre empieza a ofrecer un futuro en todos estos campos. Poniendo por delante que estamos hablando casi siempre de resultados obtenidos en modelos animales de experimentación (rata, ratón y, en el mejor de los casos, cerdo) y que su traslado al ser humano es abismal, el futuro es muy prometedor. Prácticamente a diario se hacen públicos en las revistas científicas más prestigiosas resultados espectaculares. Como ejemplo citemos solamente los primeros resultados de seguridad/ factibilidad (fase I) de empleo de células de medula ósea (movilizadas a sangre periférica) en el tratamiento del fallo hepático crónico (Levicar et al., 2008). Sin embargo, cualquier revolución técnica, y no digamos médica, requiere su tiempo de acumulación de experiencia, reflexión y evaluación en una muestra significativa de la población. En todas las diferentes etapas implicadas en el desarrollo de cualquier aplicación clínica de CM (fig. 9) se esperan avances significativos y, muy probablemente, el formato de la producción celular asociada a los ensayos clínicos en los próximos años se parecerá poco a los actuales. Démosle tiempo al tiempo y dejemos que este valor absoluto ponga a cada uno en su lugar. Referencias Angelini A, Castellani C, Tona F, et al. Continuous engraftment and differentiation of male recipient Y-chromosomepositive cardiomyocytes in donor female human heart transplants. J Heart Lung Transplant. 2007;26: Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science. 1997;275: Baker DE, Harrison NJ, Maltby E, et al. Adaptation to culture of human embryonic stem cells and oncogenesis in vivo. Nat Biotechnol. 2007;25: Barile L, Messina E, Giacomello A, et al. Endogenous cardiac stem cells. Prog Cardiovasc Dis. 2007;50: Blank U, Karlsson G, Karlsson S. Signaling pathways governing stem-cell fate. Blood. 2008;111: Bongso A, Fong CY, Ng SC, Ratnam S. Isolation and culture of inner mass cells from human blastocysts. Hum Reprod. 1994;9: a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

17 Brack AS, Conboy MJ, Roy S, et al. Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis. Science. 2007;317: Bradley A, Evans M, Kaufman MH, Robertson E. Formation of germ-line chimaeras from embryo-derived teratocarcinoma cell lines. Nature. 1984;309: Cibelli J. Is therapeutic cloning dead? Science. 2007;318: Cogle CR, Yachnis AT, Laywell ED, et al. Bone marrow transdifferentiation in brain after transplantation: a retrospective study. Lancet. 2004;363: De la Fuente R, Abad JL, Garcia-Castro J, et al. Dedifferentiated adult articular chondrocytes: a population of human multipotent primitive cells. Exp Cell Res. 2004;297: Doetsch F, Caille I, Lim DA., et al. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. Cell. 1999;97: Evans MJ, Kaufman MH. Establishment in culture of pluripotential stem cells from mouse embryos. Nature. 1981;292: Ferrebee JW, Lochte HL Jr, Jaretzki A III, Sahler OD, Thomas ED. 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