Tendencias futuras en el tratamiento de tumores cerebrales

Transcripción

1 European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: European Journal of Cancer Tendencias futuras en el tratamiento de tumores cerebrales A. A. Brandes a, D. Lacombe b, C. Vecht c a EORTC-Brain Tumor Group, Quality Assurance Subcommittee, Padova, Italia b EORTC Data Center Medical Advisor, Brussels, Bélgica c EORTC-Brain Tumor, Chairman, The Hague, Holanda Aceptado: 30 agosto 2001 Introducción En Padova, de marzo, tuvo lugar una reunión internacional sobre nuevos avances en tumores cerebrales centrados en desafíos y perspectivas en el tratamiento de los gliomas. Los gliomas malignos, pese a su baja incidencia (aproximadamente 5-8/ habitantes/año), están entre las modalidades de tumores más letales y difíciles de tratar, afectando con frecuencia a jóvenes y conllevando una pesada carga social, psicológica y económica. El abordaje apropiado de los tumores cerebrales requiere la combinación de cirugía, radioterapia (RT) y quimioterapia. Cuando sea posible, los pacientes deben ser remitidos a centros especializados, donde distintos especialistas con formación en el campo de la neuro-oncología dedican sus esfuerzos a estas neoplasias. Hoy en día, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) surgida el último año [1], el diagnóstico histológico de un tumor cerebral debe ser completado con un análisis inmunohistoquímico y, preferentemente, con la valoración de alteraciones cromosómicas y otras genéticas que pueden permitir identificar diferentes subtipos de tumores gliales y predecir resultado clínico y respuesta al tratamiento. Pérdida de PTEN y amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (FCE) definen de novo el glioblastoma, mientras que alteración de la p53, del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) y p16 se asocian con glioblastomas secundarios derivados de astrocitoma de bajo grado. El lugar pronóstico de estas alteraciones genéticas, sin embargo, no es aún claro. En los oligodendrogliomas, por el contrario, la pérdida alélica de los cromosomas 1p y 19q es actualmente un elemento predictivo de respuestas prolongadas a la quimioterapia y de la supervivencia [2]. Las discrepancias en el reconocimiento de formas mixtas y en el grado de los gliomas malignos no son raras entre los neuropatólogos, por lo que es obligatorio en los ensayos multicéntricos la revisión por parte de paneles de expertos. Futuras direcciones en los gliomas de alto grado La cirugía a practicar debe ser preferentemente tan extensa como sea posible, aunque ello depende de la localización de la enfermedad y del estado neurológico del paciente. Por medio de técnicas delicadas, incluyendo técnicas de microcirugía, morbilidad y mortalidad preoperatorias son bajas al presente, pero no totalmente ausentes. Existe la esperanza de que en el futuro, mediante imágenes intraoperatorias (ecografía o resonancia magnética), sistemas de navegación quirúrgica asistidos mediante ordenadores y mapeo funcional de las áreas motoras corticales, el neurocirujano reconocerá mejor la extensión del tejido infiltrante y podrá practicar resecciones más extensas con menor riesgo neurológico. Ningún ensayo clínico ha demostrado aún una ventaja consistente de la quimioterapia neo-adyuvante aplicada antes de RT [3], aunque sea esta la situación clínica más adecuada para evaluar la actividad de nuevos fármacos. Una escalación de dosis de RT por encima del "tratamiento estándar" (60 Gy en fracciones, durante un total de 6 semanas), no parece deseable, debido a la falta de un aumento de respuesta y al riesgo de neurotoxicidad diferida. Un tratamiento más corto (hasta Gy) debe considerarse en un paciente con una pobre esperanza de vida, como pacientes de edad avanzada con glioblastoma multiforme, porque la incierta ventaja en la supervivencia obtenida con una dosis plena está contra balanceada por un largo período de tratamiento [4]. Brandes AA, Lacombe D, Vecht C. Future trends in the treatment of brain tumours. European Journal of Cancer 2001; 37: (usen esta cita al referirse al artículo).

2 84 A. A. Brandes, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Régimenes de hiperfraccionamiento o esquemas de RT acelerada han sido estudiado en ensayos randomizados, sin beneficio significativo. De un modo parecido, la braquiterapia no ha mostrado aumento en la supervivencia global (SG) y en cambio causa una mayor incidencia de necrosis radiante sintomática [5]. Hoy en día, las principales perspectivas de investigación en el campo de la radioterapia de los tumores cerebrales son: desarrollo de efectivos radio-facilitadores: por ejemplo, un modificador alostérico de la hemoglobina, RSR13, aumenta la liberación de oxígeno en los tejidos periféricos; se administra 30 minutos antes de la radioterapia concomitantemente con inhalación de oxígeno [6]. uso de radiocirugía, en investigación en el ensayo 22972/MRCBR10 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), en el que pacientes con gliomas de alto grado son randomizados después de la cirugía entre recibir o no un refuerzo estereotáctico de 20 Gy/4 fracciones tras RT estándar. administración concomitante de fármacos quimioterápicos sinérgicos con RT (como temozolamida TMZ, véase más abajo). terapia de captura de neutrones mediante Boro, consistente en la administración de un conductor de B 10, como la boro-fenilalanina, que cruza la barrera hematoencefálica y se acumula en las células del tumor. Irradiación de neutrones de baja energía reacciona con B 10, y genera dos partículas cargadas (iones de litio y partículasalfa) que dañan DNA y proteínas de la célula tumoral. Están en marcha ensayos fases I y II, pero sus elevados costes y las elaboradas medidas de seguridad, limitan su acceso. Desde finales de 1980 se ha aplicado extensamente quimioterapia en pacientes con gliomas malignos, tanto en tratamiento adyuvante como en las recidivas. Estudios randomizados en de novo gliomas malignos han mostrado supervivencias medianas de 9-11 meses, mejorando en 1-2 meses por la aplicación de quimioterapia sistémica. En gliomas recidivantes, los porcentajes de respuestas objetivas (excepto en el oligodendroglioma) no superan el 30% y el tiempo para la progresión (TPP) es relativamente corto. Meta-análisis ha demostrado del 8% al 15% de prolongación de la supervivencia mediana. Además, la quimioterapia puede aliviar síntomas y mejorar la calidad de vida del paciente, que se constituye como objetivo final para el tratamiento médico [7]. Errores metodológicos en anteriores ensayos clínicos, tales como bajo poder estadístico, criterios heterogéneos de inclusión (mezcla de histologías y performance status distintos), y diferentes objetivos finales para medir la eficacia (reducción/estabilización de la enfermedad, TPP o SG), fueron probablemente un obstáculo para el progreso del tratamiento médico de los tumores cerebrales. Un ensayo randomizado reciente del Medical Resarch Council (MRC) Brain Tumor Working Party no mostró impacto en la supervivencia de la pauta PCV (procarbazina, CCNU, vincristina) como adyuvante en astrocitomas grados III y IV. Sin embargo, en este estudio porcentajes de SG (13 y 9 meses respectivamente) fueron más pobres que en otros estudios a larga escala [9]. Desviaciones en la selección o tratamientos insuficientes pueden haber contribuido a esto, como el 20% de pacientes recibiendo solo 45 Gy de radioterapia. TMZ, un derivado imidazólico que alquila DNA, es el fármaco nuevo más prometedor en los recientes años, con un perfil óptimo de tolerancia clínica, incluso en pacientes ancianos. Los porcentajes de respuesta oscilan entre 5,4% [10] a 23,8% [11] en pacientes con glioblastoma, con una supervivencia libre de progresión a los 6 meses (SLP-6) de 26% [10] y 31,8% [11]. Más aún, una estabilización o mejoría en la calidad de vida se puede observar en la mayoría de pacientes. El beneficio clínico de sinergia con radioterapia, por Stupp y colaboradores [12] en un estudio piloto obtuvo una importante SG al año del 67%. Un estudio fase III actual, abierto, amplio y randomizado de la EORTC evaluará el impacto en la supervivencia de TMZ concomitante con irradiación externa estándar seguida de 6 ciclos adjuvantes, cada 4 semanas. Estas observaciones sobre la presunta eficacia de TMZ ha estimulado el entusiasmo de los investigadores que actualmente exploran nuevas combinaciones farmacéuticas, tales como TMZ y cisplatino, TMZ y doxorrubicina liposómica, TMZ y BCNU y TMZ y CPT-11. Ensayos activos fases I y II están también evaluando la asociación de TMZ con alfainterferon, tamoxifeno y el agente antiangiogénico talidomida. Combinaciones con ácido 13-cisretinoico y marimastat (un inhibidor oral de las metaloproteinasas) están en camino hacia ensayos fase III, puesto que la supervivencia es el mejor objetivo final de eficacia para estos diferenciadores y antiinvasivos aunque no citotóxicos fármacos. Dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre autólogas no ha demostrado ventajas en los pacientes con gliomas de alto grado, quizás con la excepción del meduloblastoma [13]. Hoy en día, la mayoría de esfuerzos se dirigen hacia el desarrollo de nuevos fármacos o estrategias alternativas para intentar vencer la resistencia a fármacos. O 6 -alquil-guanina-dna-alquil-transferasa es uno de los principales blancos, porque modelos experimentales y experiencias clínicas han mostrado una asociación positiva tanto con respuesta a la quimioterapia como con la supervivencia. El principal mecanismo de control de la expresión de este enzima de reparación del DNA suicida parece ser este promotor de la metilación. Aunque sus hallazgos fueron criticados, Esteller y colaboradores pudieron establecer una estrecha relación entre el promotor de la metilación AGT y respuesta a BCNU y SG en astrocitomas de alto grado. No se sabe si el promotor de la metilación AGT tiene un lugar pronóstico intrínseco, o si su aplicación sólo

3 A. A. Brandes, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: es relevante en pacientes tratados con alquilantes. Más aún, ni modificaciones postranscripcionales de AGT, ni metilación concomitante de otros supuestos genes reguladores han sido investigadas. Por tanto, más estudios confirmatorios son necesarios antes de que se puedan intentar estudios a gran escala de aplicaciones de metilación AGT. En cualquier caso, la pérdida de 1p y 19q y metilación del gene promotor AGT son los primeros marcadores moleculares que correlacionan fuertemente con respuesta a quimioterapia y supervivencia. Esperamos que, con la disponibilidad de nuevos test, en el futuro próximo pueda predecirse la quimiosensibilidad de los gliomas, y el tratamiento médico pueda darse a la medida de las necesidades de pacientes individuales. Intentos actuales que apuntan a la inhibición de AGT y a aumentar la citotoxicidad de BCN y TMZ son: preexposición a otros agentes que alquilan guanina en la posición O 6, y saturan AGT en las células tumorales. Un estudio fase II fue dirigido por Brandes y colaboradores [15] en 58 pacientes con glioblastoma en primera recidiva (después de cirugía y radioterapia) tratados con procarbarzina (100 mg/m 2, días 1-5), vincristina (1,4 mg/m 2, máximo 2 mg el día 3) y BCNU (80 mg/m 2 días 3-5), cada 8 semanas. Se obtuvo un porcentaje de respuestas (completas y parciales RC+RP) de 29%, SLP-6 fue 42,3% (intervalo de confianza (IC): 31,2-57,3%) y SG mediana estimada de 13,8 meses. O 6 -bencilguanina (OBG) es un inhibidor directo de AGT, y carece de efectos secundarios. Estudios fase I demostraron que una dosis de 100 mg/m 2 es capaz de disminuir AGT [16], y ensayos fase II valorando su asociación con BCNU están en marcha. Administración prolongada y/o fraccionada de TMZ es capaz de disminuir AGT en >90% [18], por lo que se han desarrollado nuevas pautas: 200 mg/m 2 en bolus y después 90 mg/m 2 cada 12 horas por nueve dosis [19], 21 días en tratamiento y 7 de descanso (dosis máxima tolerada (DMT): 100 mg/m 2 /día) [20], 7 días en tratamiento y 7 de descanso (DNT 150 mg/m 2 /día) [21], diario por 42 días (DMT 75 mg/m 2 /día) [22]. Estos estudios pilotos probaron que esquemas alternativos son posibles, pero que la toxicidad hematológica es dosis-limitante con un incidencia significativa de linfopenia prolongada y su potencial es bajo estudio. El oligodendroglioma anaplásico es el subtipo de glioma más sensible a quimioterapia (porcentajes de respuesta iguales o superiores a 70%, con un 20% de RC), y actualmente dos amplios estudios randomizados evalúan el lugar de 6 ciclos de PCV ( neoadyuvante ) antes de radioterapia (Radiation Therapy Oncology Group) (RTOG 9402) o después ( adyuvante ) RT (EORTC 26951). Pese a las elevadas respuestas al tratamiento médico, no se ha observado beneficio mediante dosis altas de quimioterapia, y la incidencia de toxicidad severa se sustancia en un 20% de muertes tóxicas [23]. Usando TMZ como monoquimioterapia de segunda línea, van den Bent y colaboradores publicaron un 26% de respuestas [24], mientras que otros grupos [25] obtuvieron 40,8% de respuestas con una SLE-6 del 53% y toxicidad hematológica limitada. Mucho se espera de estudios empleando TMZ solo o en combinación con otros agentes como primera línea terapéutica en oligodendroglioma anaplásico recidivante. Futuros avances en gliomas de bajo grado El tratamiento de los gliomas de bajo grado es aún sujeto de controversia. Si se compara con los subtipos de alto grado, la realidad es que pocos ensayos se han publicado hasta la fecha, principalmente porque la incidencia de estos gliomas es relativamente baja y requieren un prolongado seguimiento. La correcta planificación de cirugía, radioterapia y quimioterapia depende principalmente de la edad del paciente, su performance status, localización de la enfermedad y presencia o ausencia de síntomas clínicos de enfermedad progresiva. De acuerdo con el ensayo randomizado EORTC 22844, la radioterapia precoz retrasa la progresión, pero no mejora la supervivencia de estos pacientes, y dosis bajas (hasta 45 Gy) parecen ser tan efectivas como la dosis estándar de 60 Gy [26]. Los gliomas de bajo grado responden a quimioterapia [27,28]. Para estos pacientes, sin embargo, la mejoría clínica es corrientemente el mayor objetivo final, en lugar de la disminución de la extensión del tumor, que, en efecto, es frecuentemente difícil de conseguir. Si se pospone la radioterapia, las funciones neuro-psicológicas permanecen sin cambio [29], mientras que la quimioterapia prolongada basada en alquilantes puede exponer los pacientes al riesgo de segundos tumores e infertilidad. TMZ fue recientemente evaluada en gliomas de bajo grado [27,28] y mostró no más de 12% de respuestas objetivas. Sin embargo, el alto porcentaje de enfermedad estable (ámbito de 28 a 65%) y la frecuencia de mejoría de síntomas clínicos convierte TMZ como alternativa en el tratamiento de los pacientes con glioma de bajo grado. Linfoma primario del sistema nervioso central Se discutieron recientes ensayos de quimioterapia de primera línea con dosis altas de metotrexate (MTX) (>3 gramos/m 2 ) con o sin otros quimioterápicos en pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC). La efectividad de MTX intratecal sigue siendo incierta, igual que la necesidad de añadir ARA-C u otros quimioterápicos a MTX, estando éste confirmado como el más activo. En pacientes que obtienen RC después de quimioterapia, puede posponerse la consolidación con irradiación craneal total o sustituida por posteriores dosis mensuales de MTX. Este esquema parecer especialmente ventajoso en pacientes ancianos, más susceptibles a los dañinos efectos de los campos de irradiación cerebral amplios [30]. De hecho, en

4 86 A. A. Brandes, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: un reciente estudio llevado a cabo en el Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (MSKCC) [31], pacientes no irradiados de > 60 años tuvieron la misma supervivencia que pacientes ancianos irradiados, la mayoría de los cuales murieron de leucoencefalopatía radio-inducida sin signo alguno de recidiva. Los medicamentos más prometedores para tratamientos de segunda línea de LPSNC son TMZ, topotecan y rituximab (anticuerpos anti-cd20); el lugar de quimioterapia a dosis altas con rescate de células madre autólogas aparece prometedor a la luz del estudio de Sussain y colaboradores [32] que comunicaron 72% de RC en 22 enfermos, con una supervivencia libre de enfermedad a los 3 años del 53%, pese al precio de una fatal toxicidad en 5 pacientes (23%). Direcciones y desarrollos futuros Esfuerzos a nivel mundial se centran en hallar nuevos y efectivos medicamentos para los gliomas malignos, pero probablemente la mayoría de fármacos que se evaluarán en el futuro no serán citotóxicos. De hecho, avances en el conocimiento de los datos moleculares que están debajo del desarrollo e invasión tumoral llevan a los investigadores a desarrollar moléculas centradas en los caminos patológicos específicos Alterados en las células del glioma, por ejemplo, la activación de las kinasas de membrana o de citoplasma [como el receptor EGF, proteína kinasa C y kinasas dependientes de ciclinas (CDKs), y la producción de factores de crecimiento (PDFG y factor de crecimiento insulina-like (IGF)], factor angiogénico [factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)] o metaloproteinasas (colagenasas y elastasas). Una conveniente evaluación de nuevos compuestos requiere fases I y II, de rápido desarrollo, llevados a cabo en estrecha colaboración entre compañías farmacéuticas y hospitales, con adherencia a las reglas de la Buena Práctica Clínica, de acuerdo con las tendencias actuales en neuro-oncología. SLE-6 es sentida como un objetivo final de confianza para valorar la eficacia de nuevos fármacos, especialmente cuando nos enfrentemos a agentes de los que no se espera que induzcan disminución del tumor. Dentro de la estructura de la EORTC, hay un Programa específico de Investigación Clínica, dedicado a nuevos fármacos (New Drug Development Program), que está actualmente promoviendo estudios piloto de nuevos fármacos para pacientes con tumor cerebral, en cooperación con el Early Clinical Study Group and the Brain Tumor Group. Un programa de varios niveles que asegure la calidad de la recogida y elaboración de datos farmacocinéticos y clínicos garantiza un funcionamiento óptimo de esta altamente especializada red dedicada al screening de nuevos agentes potenciales contra el cáncer. La terapia génica es una estrategia moderna e innovadora del tratamiento del glioblastoma multiforme; se han llevado a cabo pequeños ensayos clínicos mostrando algunas respuestas sin importantes efectos secundarios. La asociación de un gen suicida, como el Herpes Simplex TK, con citoquinas inmunomoduladoras, como interleukina (IL)-2 o IL-4, conocida como terapia inmunogénica, representa una estrategia alternativa. Una corta penetración del vector génico en los nódulos del tumor es responsable de una baja eficacia en la transfección in vivo, y constituye probablemente uno de los mayores obstáculos a un efecto antitumoral fuerte y prolongado de la terapia génica. Los liposomas permitirán probablemente la potenciación de la penetración de material genético en las células del glioma in vivo, y la tomografía por emisión de positrones (PET) puede ser extremadamente útil para monitorizar el proceso de transferencia in vivo. Virus oncolíticos tales como ONYX-O15, que lisa células desprovistas de proteína p53 funcional, o un nuevo conseguido adenovirus que sólo replica en células en las que p105 Rb está alterado, representa una aproximación alternativa para blancos selectivos en las células tumorales. Conclusión En las tres últimas décadas, una extensa investigación dedicada a la comprensión y progreso en el tratamiento de los gliomas malignos, han rendido pocos, pero importantes avances. Uno es la profundización en origen y biología de los tumores cerebrales. Es evidente el destacado aumento en el número de nuevos agentes dirigidos sea a ciclo celular, a la trasnducción de señales, receptores de membrana o inhibición de la invasión de las células cerebrales tumorales. Todo ello junto con nuevas vías de asociación estos agentes y mejorando las modalidades de aplicación local, puede, pensamos, mejorar sustancialmente, los resultados del tratamiento de los tumores cerebrales en los próximos 5-10 años. Referencias 1. Kleiheus P, Cavenee WK, eds. Tumors of Nervous System. WHO. IACR Press, France, Cairncross JG, Ueki K, Zlatescu MC. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst 1998, 90, Grossman SA, O'Neill A, Grunnet M, et al. Phase III study comparing three cycles of infusional BCNU/cisplatin followed by radiation with radiation and concurrent BCNU for patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma multiforme (ECOG 2394-SWOG 9508). Proc Am Soc Clin Oncol 2000, 19, 158a. 4. Brada M. Current approaches to radiation therapy for malignant gliomas. Front Radial Ther Oncol 1999, 33, Laperriere NJ, Leung PM, McKenzie S, et al. Randomized study of brachytherapy in the initial management of patients with malignant astrocytoma. Int J Radial Oncol Biol Phys 1998, 41, Kleinberg L, Grossman SA, Piantadosi S, et al. Phase I trial to determine the safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of

5 A. A. Brandes, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: RSR13, a novel radioenhancer in newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 1999, 17, Osoba D, Brada M, Prados MD, Yung WK. Effect of disease barden on health-related quality of life in patients with malignant gliomas. Neuro-Oncol 2000, 4, Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: A Medical Research Council Trial. J Clin Oncol 2001, 19, DeAngelis LM, Burger PC, Green SB, Cairncross JG. Malignant glioma: who benefits from adjuvant chemotherapy? Ann Neurol 1998, 44, Yung WK, Albright RE, Olson J, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000, 83, Brandes AA, Ermani M, Basso U, et al. Temozolomide as a secondline systemic regimen in recurrent high-grade glioma: a phase II study. Ann Oncol 2001, 12, Stupp R, Ostermann S, Dietrich PY, et al. Daily temozolomide (TMZ) and concomitant radiation followed by adjuvant TMZ for newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). Neuro-Oncology 2000, 2, Brandes AA, Palmisano V, Pasetto LM, Basso U, Monfardini S. High-dose chemotherapy with bone marrow rescue for highgrade gliomas in adults. Cancer Invest 2001, 19, Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, et al. Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. New Engl J Med 2000, 343, Brandes AA, Ermani M, Basso U, et al. Procarbazine prior to and concomitant with BCNU in patients with glioblastoma at first relapse: a phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2001, 20, 61a. 16. Friedman AH, Cokgor I, Colvin OM, et al. Phase I trial of carmustine plus O 6 -benzylguanine for patients with recurrent or progressive malignant glioma. J Clin Oncol 2000, 18, Quinn JA, Tourt-Uhlig S, Rich JN, et al. Phase II trial of BCNU plus O 6 -benzylguanine for patients with recurrent or progressive malignant glioma. Proc Am Soc Clin Oncol 2001, 20, 64a. 18. Tolcher AW, Felton S, Gerson SL, et al. Persistent and marked inactivation of O 6 -alkylguanine-dna alkyltransferase (AGAT), a mechanism of resistance to alkylators, with protracted low-dose oral schedules of temozolomide. Proc Am Soc Clin Oncol 2000, 19, 175a. 19. Balmaceda C, De Rosa CM, Peterson K, et al. Feasibility of a bid regimen of temodar in the treatment of recurrent malignant gliomas (RMG). Neuro-Oncology 2000, 2, Denis LJ, Tolcher A, Figueroa JA, et al. Protracted daily administration of Temozolomide is feasible: a Phase I and pharmacokineticpharmacodynamic study. Proc Am Soc Clin Oncol 2000, 19, 202a. 21. Figueroa JA, Tolcher A, Denis LJ, et al. Protracted cyclic administration of temozolomide is feasible; a phase I, pharmacokinetic and pharmacodynamic Study. Proc Am Soc Clin Oncol 2000, 19, 222a. 22. Brock CS, Newlands ES, Wedge SR, et al. Phase I trial of temozolomide using an extended continuous oral schedule. Cancer Res 1998, 58, Cairncross JG, Swinnen L, Bayer R, et al. Myeloablative chemotherapy for recurrent aggressive oligodendroglioma. Oligodendroglioma Study Group. Neuro-Oncology 2000, 2, Van Den Bent MJ, Keime-Guibert F, Brandes AA, et al. Temozolomide chemotherapy in recurrent oligodendroglioma. Neurology 2001, 57, Chinot OL, Honore S, Dufour H, et al. Safety and efficacy of temozolomide in patients with recurrent anaplastic oligodendrogliomas after standard radiotherapy and chemotherapy. J Clin Oncol 2001, 19, Karim AB, Maat B, Hatlevoll R, et al. A randomized trial on doseresponse in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study Int J Radial Oncol Biol Phys 1996, 36, Friedman AH, Cokgor I, Kerby T, et al. Phase II treatment of anaplastic oligodendroglioma and low grade glioma with temozolomide. Proc Am Soc Clin Oncol 1999, 18, 150a. 28. Viviers L, Brada M, Hines F, et al. A phase II trial of primary chemotherapy with temozolomide in patients with low-grade cerebral gliomas. Proc Am Soc Clin Oncol 2000, 19, 167a. 29. Reijneveld JC, Sitskoorn MM, Klein M, Nuyen J, Taphoorn MJ. Cognitive status and quality of life in patients with suspected versus proven low-grade gliomas. Neurology 2001, 5, Brandes AA, Rigon A, Monfardini S. Radiotherapy of the brain in elderly patients. Contra. Eur J Cancer 2000, 4, Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM, et al. Treatment for Primary CNS lymphoma: the next stop. J Clin Oncol 2000, 18, Soussain C, Suzan F, Hoang-Xuan K, et al. Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin Oncol 2001, 19,