TRATAMIENTO GLIOBLASTOMA RECURRENTE. Mª Angeles Vaz Salgado Servicio Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal

Transcripción

1 TRATAMIENTO GLIOBLASTOMA RECURRENTE Mª Angeles Vaz Salgado Servicio Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal

2 Estado actual Cirugía Radioterapia Quimioterapia

3 Estado actual Tratamiento estándar (esquema Stupp): Mediana de supervivencia 14,6 vs 12,1 meses. Tasa de supervivencia a 2 años de 26,5 vs 10%

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5 Opciones terapéuticas TRATAMIENTO LOCAL CIRUGÍA REIRRADIAR WAFER DE CARMUSTINA TRATAMIENTO SISTEMICO FÁRMACOS

6 CIRUGÍA WAFER CARMUSTINA RADIOTERAPIA

7 CIRUGÍA Datos de estudios retrospectivos Resultados: mediana de supervivencia entre 3 y 9 meses. BENEFICIO EN PACIENTES SELECCIONADOS CÓMO SELECCIONAR LOS PACIENTES QUE MÁS SE VAN A BENEFICIAR?

8 34 PACIENTES To determine a patient's score, 1 point is assigned for the presence of each of the followingkps factors: Preoperative 80 Tumor volume 50 cm3 MSM score 2 (áreas elocuentes) Park et al 2010.

9 Estudio inicial Validación en otra serie PRINCIPAL FACTOR PARA BENEFICIO DE LA REINTERVENCIÓN ES EL KPS >60 TAMBIEN: - EDAD JÓVEN - MAYOR INTERVALO DESDE CIRUGÍA INICIAL - PATRON DE RECURRENCIA (LOCAL/DIFUSO)

10 WAFER DE CARMUSTINA GLIADEL Estudio Fase III. 222 pacientes OS mediana 31 sem(7,7m) GLIADEL Wafer vs. 23 sem.(5.7m) Placebo Brem H. 2005

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12 Cochrane Database Syst Rev Mar 16;(3):CD doi: / CD pub2. Chemotherapy wafers for high grade glioma. Hart MG1, Grant R, Garside R, Rogers G, Somerville M, Stein K. AUTHORS' CONCLUSIONS: Carmustine impregnated wafers (Gliadel ) result in improved survival without an increased incidence of adverse events over placebo wafers when used for primary disease therapy. There is no evidence of benefit for any other outcome measures. In recurrent disease Gliadel does not appear to confer any additional benefit.

13 RADIOTERAPIA No suele ser posible reirradiar con las dosis convencionales. Radiocirugía esterotáxica No hay estudios randomizados Estudios retrospectivos: Mediana de SLP de 4,6 meses, la mayoría con gamma knife. Radionecrosis en un 24% de casos. Kong et al. Cancer 2008

14 KPS>60% 40mm PFS 6m tras cirugía Dhermain et al. 2004

15 TUMOR TREATING FIELDS (TTF)

16 TTFields are alternating electric fields ( kHz) TTField therapy is delivered using insulated ceramic transducer arrays TTFields do not attenuate over distance and reach deep tissues

17 Recurrenc e N= institutions in 7 countries Stratification Treatment center Surgery prior to trial entry Other inclusion criteria Radiologically confirmed disease progression Karnofsky performance status 70% Randomized 1:1 Surgery/biopsy RT/TMZ + maintenance TMZ NovoTTF-100A System n=120 Physician s choice chemotherapy n=117 1 Endpoint: Overall Survival 2 Endpoints: PFS, 6month PFS, 1-year survival, radiologic response, QoL

18 Fraction overall survival Fraction survival NovoTTF-100A System Chemotherapy Median OS, months Overall survival (months) Chemother apy (n=117) Log-rank P value 0.27 HR (95% CI) 0.86 ( ) 1-year survival 20% NovoTTF-100A System Chemotherapy Median PFS, months Progression-free survival (weeks) NovoTTF100A System (n=120) 20% NovoTTF100A System (n=120) Chemotherap y (n=117) Log-rank P value 0.16 HR (95% CI) 0.81 ( ) PFS 6month (95% CI) P value 21.4% ( ) % ( )

19 T1-weighted MRI Scans of Recurrent GBM Patients September 2004 One month after starting NovoTTF Therapy Baseline Objective radiological response rate, % (95% CI) P value 6 months June 2005 No enhancing lesion present 12 months NovoTTF-100A System (n=120) Chemotherapy (n=117) 14 ( ) 9.6 ( ) 0.19

20 Biopsy/ debulking Radiation (60 Gy) + TMZ 1 Endpoint: PFS Key 2 Endpoints: OS (powered), TTP, Safety, QoL Randomized 2:1 Newly diagnose d GBM N=700 NovoTTF-100A System 24 months + TMZ 6 courses NovoTTF-100A System + 2L chemotherapy At progression TMZ 6 courses 2L chemotherapy Currently accruing Locations: US, EU, Canada, Korea

21 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

22 Indicación de tratamiento sistémico CRECIMIENTO MULTICÉNTRICO MULTIFOCALIDAD LESIÓN NO RESECABLE POR ELOCUENCIA RECIDIVA ANTES DE 6 MESES POST-CIRUGÍA?

23 PRONÓSTICO EN LA RECURRENCIA SLP 6 meses 15% Mediana SLP: 9 semanas (aprox 2 meses) Mediana SG: 25 semanas (aprox 6 meses) Wong et al. JCO 1999

24 Estudios analizados Estudios que seleccionaron pacientes tratados en primera línea con esquema QX+RT+Temodal Estudios fase II Objetivo primario es la SLP a 6 meses.

25 Tratamientos con resultados con resultados más establecidos VEGF pathway Bevacizumab Otros Vacunas EGF pathway Inhibidores de histona deacetilasa PDGFR Fotemustina BCNU Temozolomid a dosis extendidas Inhibidores de integrinas

26 Opciones terapéuticas Bevacizumab Otros Temozolomid a dosis extendidas Fotemustina BCNU

27 Bevacizumab Visión Simplista Visión Actual

28 La familia del VEGF y sus receptores VEGF-A VEGF-B PlGF VEGF-A Receptor 2VEGF Receptor 1-VEGF P P P P VEGF-C VEGF-D Receptor 3-VEGF P P P P P P P P Migración, permeabilidad, síntesis DNA, supervivencia vascular Angiogenesis Adaptado de Ferrara N. Nat Med 2003;9: Linfangiogénesis

29 Efectos VEGF Promueve el crecimiento de las células endoteliales vasculares Induce vasodilatación Promueve la inflamación mediante poros vasculares Induce la quimiotaxis de células endoteliales Promueve la degradación de la matriz extracelular.

30 rmalización de la vasculatura tumor Disminución de la permeabilidad vascular Disminución de hemorragias y ed Mejora la penetración de fármaco Mejora efecto de la radiación Disminuye la presión sanguínea y el empleo de corticoides

31 Bevacizumab: papel en gliomas Estudios retrospectivos Estudios prospectivos Vredenburg AVF3708 NCI 06-C-0064E

32 Cohorte 1 (n=23) Régimen Pacientes con anticonvulsivantes Bevacizumab (10 mg/kg) + irinotecán (340 mg/m2) cada 14 días Pacientes sin anticonvulsivantes Bevacizumab (10 mg/kg) + irinotecán (125 mg/m2) cada 14 días Cohorte 2 (n=12) Pacientes con anticonvulsivantes Pacientes sin anticonvulsivantes Vredenburgh, et al. J Clin Oncol 2007 Régimen Bevacizumab (15 mg/kg) cada 21 días + irinotecán (350 mg/m2) los días 1, 8, 22 y 29 de un ciclo de 42 días Bevacizumab (15 mg/kg) cada 21 días + irinotecán (125 mg/m2) los días 1, 8, 22 y 29 de un ciclo de 42 días

33 Ensayo Fase II Vredenburgh: resumen de eficacia Bevacizumab + irinotecán (n=35) SLP6, % (IC 95%) 46 (32 66) Mediana SG, semanas (IC 95%) 42 (35 60) Mediana SLP, semanas (IC 95%) 24 (18 36) SG a los 6 meses, % (IC 95%) 77 (64 92) Tasa Respuesta Global, % (IC 95%) 57 (39 74) Evaluación de la respuesta por criterios Macdonald2 SLP6 = SLP a los 6 meses SG6 = SG a los 6 meses NO HUBO DIFERENCIAS ESTADÍSTICAS ENTRE LA COHORTE 1 Y LA COHORTE 2 1. Vredenburgh, et al. J Clin Oncol 2007; 2. Macdonald, et al. J Clin Oncol 1990

34 Ensayo Fase II Vredenburgh: SLP Probabilidad de SLP 1,0 SLP6: 46% (IC 95%: 32 66%) Mediana SLP: 24 semanas (IC 95%: semanas) 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 Vredenburgh, et al. J Clin Oncol Tiempo (semanas)

35 Ensayo Fase II Vredenburgh: SG Probabilidad de supervivencia 1,0 SG a los 6 meses: 77% (IC 95%: 64 92%) SG 1 año: 37% (IC no notificado) Mediana SG: 42 semanas (IC 95%: semanas) 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 Vredenburgh, et al. J Clin Oncol Tiempo (semanas)

36 Ensayo Fase II Vredenburgh: Respuesta Respuesta parcial en 20 de 35 pacientes (57%) Exploraciones de MRI ponderadas en T1 axiales y coronales tras el contraste en un paciente con GBM al inicio (A y C) y tras cuatro ciclos de bevacizumab e irinotecán (B y D) Vredenburgh, et al. JCO 2007

37 Estudio fase II, no comparativo Pacientes GBM recurrente tras fallo a tratamiento con temozolomida GBM en progresión o recurrente Bevacizumab (n=85) PE Bevacizumab + irinotecán (n=82) PE 1:1 *Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas **CPT-11 + anticonvulsivantes 340 mg/m2 No anticonvulsivantes 125 mg/m2, días 1, 8, 22 PE = progresión enfermedad y 29 Friedman H S et al. JCO 2009 Bevacizumab + irinotecán

38 BRAIN: Eficacia Bv n=85 Bv + CPT-11 n=82 SLP 6 meses (97.5 % IC) 42.6 % ( ) 50.3 % ( ) Mediana SG (Meses) (95% IC) 9.3 ( ) 8.9 ( ) Mediana SLP (meses) (95% IC) 4.2 ( ) 5.6 ( ) Mediana duración respuesta (meses) (95% IC) 5.6 ( ) 4.3 (4.14-) TRO % (97.5 % IC) RC RP 28.2 % ( ) % ( ) Friedman H S et al. JCO 2009 Cloughesy,et al. ASCO Abstract 2008

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40 BRAIN: Uso de corticosteroides y Funciones neurocognitivas - Hasta un 75% de los pacientes no precisaron la introducción de corticoides - La mayoría de los pacientes con respuesta al tratamiento mejoraron las funciones cognitivas. J. Vredenburgh et al. ECCO 15 ESMO ; Abstract #8707

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42 Bevacizumab (n=48) SLP6, % (IC 95%) 29 (18 48) Mediana SG, semanas (IC 95%) 31 (21 54) Mediana SLP, semanas (IC 95%) 16 (12 26) SG a los 6 meses, % (IC 95%) 57 (44 75) Tasa Respuesta Global, % (IC 95%) 35

43 Aprobación de bevacizumab por la FDA en glioblastoma recurrente en mayo 2009

44 Consideraciones bevacizumab altera la permeabilidad vascular: efecto esteroidogénico. Altera la señal de contraste en la RM Posible influencia en el patrón de progresión de la enfermedad. No hay datos de que prolongue SG procedentes de un estudio comparativo fase III.

45 Consideraciones Mecanismos de escape del tratamiento antiangiogénico en GBM: 1. Vascularización y barrera hematoencefálica 2. Invasión y migración

46 Problemas por resolver 1. Criterios de evaluación de respuesta y progresión. Disminución de contraste no significa necesariamente efecto antitumoral. 2. Son necesarios estudios randomizados con SG como objetivo principal.

47 Fotemustina

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49 Nitrosourea de tercera generación y alta liposolubilidad, lo que permite una elevada concentración de fármaco en SNC Fotemustina ha demostrado ser activo frente al tumor cerebral primario: 17 publicaciones de ensayos fase I y II en todas las situaciones de tumor cerebral Neoadyuvancia Adyuvancia Recurrencia

50 Fotemustina en recurrencia Estudios Recientes Tratamiento con Fotemustina: Inducción: 100 mg/m2 iv. días 1, 8, 15 5 semanas de reposo terapéutico Mantenimiento: 100 mg/m2 cada 3 semanas Toxicidad hematológica grado 3-4 en un 15% Fotemustina (n=27) SLP6, % 48 Mediana SG, meses 9,1 Mediana SLP, meses 5,7 SG a los 6 meses 77,78 Tasa Respuesta Parcial, % 29,6 Enfermedad Estable 18,5 Fotemustina (n=50) SLP6, % / SLP 1año 51,5/ 35,5 Mediana SG, meses 8,1 Mediana SLP, meses 6,1 Mediana SG desde dx 24,5 Tasa de control enferm % 62 Enfermedad estable 44 Scoccianti S et al.anti cancer DrugsFabrini 2008MG et al. J Neurooncol. Nov 2008

51 Tratamiento con Fotemustina: Inducción: 75 mg/m2 iv. días 1, 8, 15 5 semanas de reposo terapéutico No Mantenimiento: 100 mg/m2 3 semanas encontraron diferencias encada cuanto a la eficacia al reducir las dosis de inducción Fotemustina (n=43) SLP6, % 21 La toxicidad hematológica encontrada fue Mediana SG, meses 6 del 15% Mediana SLP, meses 1,7 grado en la inducción y 10% en el SG a los 63-4 meses 51 Tasa Respuesta Parcial, % 7,1 mantenimiento Enfermedad Estable 34,9 SD+PR 42,5 Brandes A et al. J Clin Oncol 26:2008 (may 20 suppl:ab

52 Tratamiento con Fotemustina con un nuevo esquema bisemanal: Inducción: 80 mg/m2 iv. días 1, 15, 30, 45 y 60 4 semanas de reposo terapéutico Mantenimiento: 80 mg/m2 cada 3 semanas 40 pacientes incluidos Toxicidad hematológica grado 3 en un5% durante Fotemustina Histología: 40 GBM (100%) la inducción (n=40) SLP6, % 39 Mediana SG, meses 11,1 Mediana SLP, meses 6,7 Tasa Control Enfermedad, % 65 RC+PR 25 Enfermedad estable 40 Addeo R. et al. J. Neurooncol. Jul 2010

53 Sesgo de selección Inclusión de pacientes en pseudoprogresión No relación entre la clase RPA y la SL a 6 meses Se analizó MGMT no relación con PFS a 6 meses Diferente patrón de resistencia Cambio en posible estado de MGMT Los estudios confirman la ausencia de resistencia cruzada entre temozolomida y fotemustina

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55 BCNU Reithmeier et al BMC 2010 SLP6 13% Mediana de supervivencia global 22 semanas Mediana SLP 11 semanas SG6 43% Tasa control de la enfermedad 21/35 pac Toxicidad elevada (3 pac salen del estudio por esta causa) Brandes et al Neurology 2004 (No temodal previo) SLP6 17,5 Mediana SLP 13,3

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57 Temozolomida dosis extendidas Temozolomida dosis 50 mg al día continuo Temozolomida 75 mg/m2/día durante 21 de cada 28 días Temozolomida 75 mg/m3 día, 7 semanas sí, 4 semanas no Entre otras

58 Mecanismo de acción de MGMT

59 Temozolomida (n=120) SLP6, % 23,9 SG a 1 año 28% Tasa Respuesta Global, % <15% Perry et al. JCO 2010 Temozolomida (n=47) SLP6, % 16.7 Mediana SG meses 5,1 Mediana SLP meses 2 SG a los 6 meses, % (IC 95%) 46 Tasa Respuesta Global Enfermedad Estable 6,4 32 Berrocal et al, J Neurooncol 2010

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61 Otras quimioterapias CCNU (lomustina) Taxol Cisplatino Etoposido Otros

62 RETOS FUTUROS BARRERA HEMATOENCEFALICA NUEVOS FÁRMACOS

63 BARRERA HEMATOENCEFALICA

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66 - Ser lipofílico - Ser pequeño tamaño (<500 Kd) - Carga neutra

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68 OTROS FÁRMACOS

69 Enzastaurina (inh PKC): fase III 266 pac igual a lomustina (SLP 6m 11vs 19%) Cediranib: fase III 325 pac. Igual a lomustina/lomustina+cedira nib Cabozantinib XL184: pte resultados fase II Enzastauri na Cedirani b XL 184 Bevacizum ab

70 EGFR está disregulado en Glioma de alto grado Varios estudios fase II en recurrencia Gefitinib/Erlotinib: estudio EORTC Selección de pacientes

71 matinib: 16% SLP a 6 meses Imatini b

72 cilangetide (n=31) TEMSIROLIMUS (n=65) SLP6, % 7,8 Mediana SG semanas 4,4 Tasa Respuesta Radiológica 36% SLP6, % 16,1 Mediana SG 6,5

73 Vorinostat: fase II, 66 pac Analisis interino 17% SLP6m

74 Rindopepimut

75 VÍAS FÁRMACOS DIANA OTRAS ESTRATEGIAS Cancer Cell, 11 (2):

76 qué queda por hacer?

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78 Gracias por vuestra atención

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83 2055: Póster Phase II trial of bevacizumab plus erlotinib for patients with recurrent malignant gliomas: Final results. S. Sathornsumetee, A. Desjardins, J. J. Vredenburgh, R. E. McLendon, J. Marcello, J. E. Herndon, J. Norfleet, S. Gururangan, H. S. Friedman, D. A. Reardon; Duke University Medical Center, Durham, NC

84 2055: Póster Eficacia: 56 pacientes SLP 6 meses = 29% GBM y 44% gliomas anaplásicos SG = meses GBM y 19 meses gliomas anaplásicos TR = 12 (50%) GBM y 10 (31%) gliomas anaplásicos Toxicidad: Grado 1-2: Rash, mucositis, diarrea y fatiga Grado 3-4: (rara y casos únicos) perforación gastrointestinal, trombosis arterial, embolismo pulmonar o perforación del septo nasal Rash grado 3 (39% de los pacientes) fue asociado a un beneficio en la supervivencia de pacientes con GBMs Niveles altos de HIF-2 α y VEGFR-2 se asociaron con pobre supervivencia en pacientes con GBM

85 Ensayo Fase II NCI: otras conclusiones 1. Los efectos secundarios más frecuentes fueron episodios tromboembólicos (5 pacientes) e hipertensión arterial 3. Hubo un beneficio clínico en descenso de corticoides en un 59% de los pac (media) 5. Un 52% de los pacientes mejoraron los síntomas neurológicos 6. Tras PGR a bevacizumab, no hubo respuesta con irinotecan+bevacizumab 7. Factores pronósticos: - Edad mayor de 53 años, mayor PFS - No se encontró relación con el número de ciclos previos recibidos - La respuesta radiológica fue predictiva de evolución clínica (PFS) Sig Levin - LA RM a los 96 horas de tratamiento fue predictivo de evolución (Levin)

86 Datos analizados El estado de metilación de MGMT no se relaciona con la SLP o SG en segunda línea de tratamiento (Addeo et al, Brandes et al) La clase RPA tampoco tuvo una correlación con la evolución en segunda línea de tratamiento

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92 Otros antiangiogénicos Cediranib SLP6, % Mediana SG días Tasa Respuesta Global, % Aflibercept Tasa Respuesta Global, % Cilangetide (n=31) 25,8 227 (7,5m) 56,7 (n=48) 30 (n=31) SLP6, % 16,1 Mediana SG 6,5

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94 Enzastaurina vs lomustina. march 2010 Wick et al JCO (n=266) SLP6, % 11,1 vs19 Mediana SG meses 6,6 vs 7,1 Tasa Respuesta Global, % Enfermedad estable 2,9 vs 4,3 38 vs 36 (n=57) % SLP6, Gefitinib Mediana SG semanas 13 39,4 Rich et al JCO 2004 (n=65) SLP6, % Temsirolimus Mediana SG semanas Tasa Respuesta Radiológica 7,8 4,4 36%

95 Fotemustina y Bevacizumab Inducción: Día 1: BV 10 mg/kg iv + FTMS 75 mg/m2 iv. Día 8: FTMS 75 mg/m2 iv Día 15: BV 10 mg/kg 3 semanas de reposo terapéutico Mantenimiento: BV 10 mg/kg iv + FTMS 75 mg/m2 Fotemustina Astrocitoma iv cada 3 semanas (n=56) anaplasico GBM Mediana SLP, meses 4 5,7 3,3 SLP6, % Mediana SG, meses 6 7,7 5,6 Tasa control tumor, (R+EE)% RC+PR ,5 Soffietti R et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2012)/ ECCO_ESMO Congress.sep2009.Berlin